Onkologiya-

К. Пунт

Холандия

източник RosOncoWeb.Ru

Палиативни химиотерапия за лечение на напреднал kolorektalnogoraka (RRC) е назначена за последните няколко десетилетия. Nesmotryana тя все още остава закриват истинският успех на химиотерапия, защото не е имало големи проспективни рандомизирани проучвания, сравняващи химиотерапия с наблюдение. Един скорошен мета-analizna основа на 866 пациентски данни, участващи в 7 проучвания показват увеличение на средната обща преживяемост (OS) в продължение на 3,7 месеца. iabsolyutny растеж 6- и 12-месечна преживяемост от 16% (1).

Основният критерий за сравняване на резултатите от рандомизирано issledovaniyprodolzhaet остане OB. Въпреки това, поради появата на нови effektivnyhpreparatov втора и дори трета линия на лечение трудно rasschityvatna че ново лекарство на първия ред ще подобри RH. Vdannom случай да бъде по-показателна или определяне vremenido прогресия (ТТР) (което е пряко отражение neposredstvennogootveta тумор) или оценяван проспективно последващо Lechenia.v връзка между obektivnymeffektom (ОЕ) и OB (2) е показано, мета-анализ. Както началния час на пациентите разпространени himioterapiiu само едно проучване byloprodemonstrirovano възползва от своите незабавно дестинация priotsutstvii симптоми (3), че не е било потвърдено по-късно dannymivypolnennogo мета-анализ (4). В тези проучвания otsenivalisrezultaty лечение на пациенти на оценка bolezni.Znachenie химиотерапия в отсъствието на симптомите на заболяването и izolirovannompovyshenii нива на туморни маркери (СЕА), които са edinstvennymkriteriem оценка на заболяването остава неясно. Nemnogodannyh също е известно за оптималната продължителност на himioterapii.V скорошно изследване, пациентите са рандомизирани в групи libonepreryvnoy химиотерапия до прогресия или 12-nedelnoelechenie с възобновяване на същото третиране на прогресията (5) .Vyzhivaemost в двете групи е идентичен с uhudsheniemkachestva живот при продължително лечение. Тези резултати trebuyutpodtverzhdeniya. Основният извод от по-горе: palliativnayahimioterapiya е лечение с доказана effektivnostyu.Dalee осигурява преглед на данните, свързани с наличните комбинации preparatovi.

5-флуороурацил. Химиотерапията на базата на 5-флуороурацил (5-FU) dolgoevremya е стандарт за лечение на RRC. Когато други preparatybyli известни, широко разработени различни техники vozmozhnostiuluchsheniya прилагане на 5-FU. Работата се извършва в три osnovnyhnapravleniyah: биохимична модулация ефект на 5-FU, dlitelnyevnutrivennye инфузия на 5-FU и интра-артериално вливане на 5-FU в черния дроб primetastazah.

Biochemical модулиране на 5-FU

Leucovorin (LV) с модулиране ефект, формиращи komplekss FdUMP (метаболит 5-FU) и ензима тимидилат синтетаза (TS), което води до инхибиране на синтеза на тимидин. Мета-анализ randomizirovannyhissledovany 9, 1381 са включени на пациента показва значителна ефективност povyshenieobschey (ЕО) 5-FU / LV 5-FU-горе (23% и 11%) без uluchsheniyamediany ОМ (6). Това предимство е най-забележителните в изследвания, използващи подобни дози от 5-FU и в двете групи. Известно е, че добавянето на LP намалява максималната поносима доза (MTD) на 5-FU.V няколко проучвания, сравняващи на 5-FU / LV 5-FU, където vobeih линии 5-FU се прилага на MTD, МА е идентичен (6). В randomizirovannomdvoynom сляпо проучване (218 пациенти) "5-FU + носител"срещу "5FU + LV" с увеличаващи се дози от 5-FU за постигане odinakovoytoksichnosti в двете групи не показва razlichiyni на честотата на УО, не OB (7). Въпреки тези наблюдения ispolzovanie5-FU / LV бързо се превръща в ежедневна практика. Прилагането bolyusnyyrezhim приложение на 5-FU, важно е да се ограничи времето на своите въвеждане на 4 минути, без необходимост. по-продължителна инфузия може да намали ефективността на (8) различни методи на приложение на 5-FU (перорално и интравенозно, L-изомер LV) активно изследва, но не е показано yavnogopreimuschestva всяка една от тях (9-11). Смята се, че използваните pribolyusnom прилага 5-FU НН ниски дози, докато kakpri Непрекъсната инфузия 5-FU показва разпределението на високи дози LOS.

Метотрексат (МТХ) инхибира пуриновата синтеза, което води до vnutrikletochnomunakopleniyu фосфорибозил пирофосфат (PRPP), което от своя страна води до повишено образуване на метаболит 5-FU FUTP, vstraivayuschegosyav РНК. Модулиращото действие на МТХ на 5-FU в osnovaniipredpolozheniya справи за подобряване на ефективността на LOS, приложена vkombinatsiyu МТХ / 5-FU за намаляване на МТХ токсичност. Мета-analiz8 рандомизирани проучвания, включващи 1,178 пациенти pokazaldostovernoe предимство на комбинация 5-FU / MTX над monoterapiey5-FU като OE (19% и 10%) и средната RH (10.7 месеца. И 9,1mes). (12). Друго проучване не успява да покаже libopreimuschestv 5-FU / MTX над 5-FU (13). Според мета-анализ nidoza МТХ и 5-FU или интервала между тях инжекции не води kizmeneniyu в честотния OE, въпреки друго проучване намерено chto24-часов интервал води до увеличаване на УО и средната RH sravneniis 1-часови интервали (14) ,

Триметрексат (TMTH) - некласически антифолат, ingibiruyuschiydigidrofolat редуктаза (DFR) и води до натрупване на 5-FU aktivnogometabolita FdUMP (15). За разлика от MTX има TMTH chetkimsinergizmom срещу 5-FU, тъй TMTH конкурира с доставка LVza в клетката и обмяната на веществата: TMTH не се нуждае от aktivnomtransporte влезе в клетката пасивно и без да е необходимо passivnoypoliglutamatsii. Въпреки fazyissledovany на окуражаващи резултати II, две рандомизирани проучвания не са успели комбинация pokazatpreimuschestva TMTX / 5-FU / LV над 5-FU / LV при пациенти с RRC (16-18).

Други лекарства също са били изследвани за целите на модулиране на ефекта на 5-FU, но не потвърждават своята дейност в рандомизирано issledovaniyah.Odnim пример е интерферон? (IFN-a), който, съгласно първите доклади, в комбинация с 5-FU / LV демонстрира do63% (!) На УО. Прекарано късно мета-анализ на 12 проучвания uchastiemv общо 1766 пациенти показва дори по-малко chastotuOE за IFN -? - съдържащи условия и висока токсичност на тази комбинация (19) е .Yavlyaetsya IFN? модулатор на 5-FU, е все още неизвестен.

Дългосрочна интравенозна инфузия

Има малко данни, показващи разлики в mehanizmedeystviya 5-FU, както и на механизмите на резистентност към него, в зависимост от болус или непрекъсната интравенозна vvedeniya.Bolee важно е способността да се постигне значително bolsheydozovoy интензитет (CI) на 5-FU. Той е разработил много rezhimovinfuzy от интензивно високи дози 24-часов режим на prolongirovannogonepreryvnogo приложение за седмици. Най-CI-5 FUdostigaetsya седмично при 24-часов режим, ispolzovannomvpervye Ardalan`om и сътр. (20) и впоследствие рак adaptirovannomAssotsiatsiey медицинска онкология общество Германия (AIO). В този режим на MTD на 5FU без LP е 3000-3500mg / m2 / 24-48ch (21), и с високи дози LOS - 2600 мг / м2. Въпреки високи дози, токсичност при непрекъснато вливане на 5-FU-малко от болус, с изключение на специфични усложнения - синдром "четка спирка"(Синдром ръка-крак). Френски комбинация, известен като rezhimde Gramont, е комбинация от болус и infuzionnogosposoba администрации (22). Има няколко модификации от този анализ rezhima.Meta 6 рандомизирани проучвания, сравняващи bolyusnyyi инфузията режими на прилагане на 5-FU и включително 1219 пациенти показват значително увеличение на честотата на ЕО (14 и 22%) и средната neznachitelnyyrost RH от 11.3 до 12.1 месеца , продължително прилагане на 5-FU (23) Следва да се отбележи, че нито в режим AIO или режим де Gramont`a не vklyuchalisv този анализ, обаче, най-новите резултати от изследвания takzhene не показва разлика в преживяемостта (24, 25).

Chronomodulation 5-FU

Клетъчния метаболизъм и пролиферация механизми са известни да имат биологичен 24-часов ритъм. Така наречените hronomodulyatsiyazaklyuchaetsya прилагане съставите в съгласие с тези ритми, които могат да подобрят поносимостта и ефикасността himioterapii.Dlya реализация на този проблем изисква централната venoznyhkateterov и програмируеми преносими инфузионни помпи. В bolshinstveissledovany използва комбинация на оксалиплатин с 5-FU / LV (режим FOLFOX-taknazyvaemy). В рандомизирани проучвания, с sravnivayuschihhronoterapiyu "конвенционален" Непрекъснатото вливане, nebilo показано подобрено оцеляване наблюдава въпреки luchshayaperenosimost и OE висока честота (26, 27).

Най-често използваните комбинации от 5-FU / LV:

1. Режим Mayo Clinic: LV болус от 20 мг / м2 + 5FU болус от 425 mg / m2, 1-5 дни интервал от 4 седмици (28).

2. De Gramont режим: LP 200 мг / м2 като 2-часова инфузия + 5FU 400 мг / м2 болус, последвано от 22-часова инфузия 5-FU 600 mg / m2. Подобен въвеждане се провежда на втория ден. Interval2 седмици (22);

3. AIO режим: LP 200 или 500 мг / м2 като 1-часова инфузия + 5FU 2600 мг / м2 като 24-часова инфузия. Администриране povtoryayutsyaezhenedelno 6 пъти, последвано от 2-седмичен интервал (20).

4. Roswell Park режим: LP 200 или 500 мг / м2 на 2-chasovoyinfuzii + 5-FU болус от 600 мг / m2 в продължение на един час след прилагането на LP, седмични 6 пъти, последвани от интервал 2 или 3 седмици (29) ,

5. режим Lokich: 5-FU 300 мг / м2 / ден като непрекъсната инфузия в продължение на 10 седмици или повече (30).

6. MFL режим: МТХ 250 мг / м2 като 2-часова инфузия posleduyuschimvvedeniem 5FU 500 мг / м2 болус при 3 и 23 часа (от началото vvedeniyaMTH) с допълнителна подкрепа LP 15 мг х 3 пъти на ден (24 36chasy от началото НТ) (31).

Като цяло, режимите с непрекъсната инфузия 5-ри luchsheyperenosimostyu привличат и увеличават честотата на OE сравнение с bolyusnymikombinatsiyami. От друга страна, за първи nalichieinfuzomatov необходимо, централен венозен kateterov- миналата sozdayutopredelennuyu застрашаващи усложнения. За седмично болус vvedeniya5FU високата честота характеристика диария, докато rezhimovtipa Mayo - честота растеж стоматит и миелосупресия (32). Vyboronkologom режим зависи от опита си и на neobhodimyhuslovy за него.

Локорегионално перфузионни метастази в черния дроб

Черният дроб е най-главното, а често и единственият porazhaemymmetastazami тялото на РПЦ. Той е много popytokuluchshit терапия на метастази в черния дроб, поради bolsheykontsentratsii генерирания по време на регионалната перфузия. В kachestvedostupa използва чернодробна артерия или порта Виена. Glavnyminedostatkami тези методи са технически сложни и otsutstviedostatochnogo системен ефект, което доведе до vnepechenochnyhmetastazov на реализация. Резултатите от много рандомизирани проучвания, сравняващи регионално и системна терапия, е трудно да се прецени, защото на zaneoptimalnyh режими, използвани в системна терапия. проучвания Мета-analizetih показват значително по-голяма честота obektivnyhotvetov без подобряване на степента на оцеляване (33). В проучване с nedavnoprovedennom ilisistemnoy интраартериално химиотерапия, в която специално skhozhiekontsentratsii 5FU постигната в двете групи, не са доказани при показатели dostovernyhrazlichy ОМ (34). Така lokoregionarnayaterapiya не може да се препоръча за рутинна употреба.

Системна терапия на други лекарства. Много лекарства са на разположение за лечение на stalisegodnya РПЦ, преглед на механизмите на тяхното deystviyapredstavlen преди това (35). По-долу сме обсъждане на резултатите от клинични изпитвания posvyaschennyhim.

флуоропиримидинови аналози

Ралтитрексед (Tomudex) е директен инхибитор на TS и obladaetsravnimoy активност и някои голямо удобство zaklyuchayuschimsyav възможно приложение на едно на всеки 3 седмици. В една група от три randomizirovannyhissledovany ралтитрексед RH е по-лошо от gruppe5FU / LV, поради честото преждевременно прекратяване на лечението пилотен линия (37). Във Великобритания във връзка с vysokoyletalnostyu от ралтитрекс, свързани с нарушаване на правилата за egoispolzovaniya е спряно преждевременно голям randomizirovannoeissledovanie на адювантна терапия.

Капецитабин (Xeloda) е орална derivatftorpirimidina, която вече е в тумора от три fermentativnyhizmeneny превръща в 5-FU, поради значително bolsheykontsentratsiey тимидин фосфорилаза в тумора (38). по този начин постоянен priemkapetsitabina симулира дълго инфузия 5FU.V сравнение с болус 5-FU / LV при получаване kapetsitabinanablyudaetsya малко диария, стоматит, неутропения и alopetsii.Chasche наблюдава само и синдром Хипербилирубинемия "четка спирка".В две рандомизирани проучвания сравняващи Mayo kapetsitabins режим OB не се променя, въпреки че честотата на УО е значително по-висока в един ofthem (39, 40).

UFT е комбинация от тегафур и урацил (ftorafura) в съотношение 4: 1 (41). тегафур е "про-лекарство"Което ин виво се превръща в 5-FU. В комбинация с концентрация на тегафур uratsiluvelichivaet 5FU вътре в клетката. Токсичността на UFT / LVsuschestvenno не се различава от 5FU / LV. Рандомизирани проучвания, сравняващи на UFT / LV с 5-FU / LV показват по-добра поносимост peroralnoykombinatsii и няма разлика в OB (42).

Перорално 5FU + eniluratsil. Приета като монотерапия 5-ри има непредвидими фармакокинетика. Eniluratsil, blokiruyaferment дихидропиримидин дехидрогеназа stabilnoykontsentratsii постига в кръвта (43). Въпреки това, според две randomizirovannyhissledovany, комбинация орално ефикасност е dazhenizhe от 5FU / LV (44, 45).

Neftorpirimidinovye цитостатици

Иринотекан - инхибитор на топоизомераза I, което показа aktivnostpri различни тумори. Основната токсичност е holinergicheskiysindrom, забавено диария, гадене / повръщане, миелосупресия, alopetsiya.Pri RRC това лекарство може първо да докаже малко, но значително подобрение ОМ при пациенти напредват режим предната линия химиотерапия използване болус 5-FU / LV. В oboihrandomizirovannyh проучвания (46, 47), отчетени малко, но значително увеличение на ОВ. След това беше иринотекан "въведен"в първа линия на терапия. Ние вече знаем резултатите от две randomizirovannyhissledovany по този въпрос (48, 49). Двете от тях също otmechenoneznachitelnoe но значително увеличение на OM Group иринотекан soderzhaschihrezhimov. От този момент, в много страни, комбинацията irinotekanas непрекъснато вливане 5FU / LV се превърна в стандарт за първа линия himioterapiiRKR. Но до този момент не е ясно дали sovmestnoeprimenenie иринотекан и 5-ри направих / LV по-добро проследяване (50), takkak в две неотдавнашни проучвания (48,49) за бъдещи периоди не izuchalosznachenie иринотекан в втора линия след progressirovaniyav група 5FU / LV. Единственото проучване на etomuvoprosu се провежда в изследване се фокусира UK, където в Група 4 в сравнение с иринотекан и оксалиплатин съвместно / posledovatelnos 5FU / LV. Напоследък се съобщава висока честота на letalnostipri използване на комбинация от иринотекан с болус 5-FU / LV (51), което отново подчертава необходимостта от провеждане на такива himioterapiitolko под наблюдението на опитен онколог.

Оксалиплатин е платиново производно различни от tsisplatinaotsutstviem нефротоксичност, но от карбоплатин - znachitelnomenshey миелотоксичност. Основният страничен ефект yavlyaetsyaobratimaya сензорна невропатия. Оксалиплатин е активна, когато RRC Айв като монотерапия, но това взаимодействие с 5-FU / LV, naiboleechasto използва в комбинация с тях. Това randomizirovannyhissledovany оксалиплатин като първа линия terapiipokazali значително увеличение на честотата на МА, но без izmeneniyaOV (52, 53). Въпреки че дейността на оксалиплатин при РПЦ не vyzyvaetsomneny нужда сравнение с иринотекан му да daleegovorit го въвежда в първата линия на химиотерапия.

биотерапия

Имунотерапия през последните десетилетия prodolzhaetaktivno за да привлече вниманието. Въпреки колоректален rakne счита силно имуногенен тумор, има dostatochnyeosnovaniya за прилагането му (54). Както е случаят с обща immunoterapieyv, повече надежда за успех може да има bolnyhs минимални прояви на болестта (54). Това се потвърждава от polozhitelnymirezultatami адювант имунотерапия в bolnyhII и етапи III, туморните клетки, които след излагане smeshivaliss BCG (55). За да потвърдите, тези резултати са започнали fazaissledovaniya III с етап III рак на дебелото черво. Pervonachalnyeobnadezhivayuschie съобщения за използване на анти-адювант 17-1Amonoklonalnyh антитяло (едреколомаб) (56) в голям randomizirovannomissledovanii не потвърди (57).

Съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) ekspressiruetsyamnogimi туморни типове, включително колоректален рак iyavlyaetsya лоша прогноза маркер. Лечението с комбинация на анти-VEGF antitelamiv с 5-FU / LV, в момента се изследва в randomizirovannyhissledovaniyah въз основа на положителните резултати predyduschihnebolshih работи.

В последната конференция, ASCO бяха представени интересни възможности rezultatyo отстраняване рефрактерни на иринотекан при пациенти RKRposredstvom С225 моноклонално антитяло (Цетуксимаб) да retseptoruepidermalnogo растежен фактор (58). Това предполага, че антитела към blokiruyuschemdeystvii механизми за ремонт в туморната клетка chtodelaet привлекателна идеята за комбиниране на съответния имунологични и himioterapii.III фаза на изследването вече са започнали.

заключение

Въпреки въвеждането на разнообразие от възможности за 5FU / LV, все още е netpolnoy яснота за най-добрите от тях. Във връзка с настъпването на peroralnyhftorpirimidinov може да се очаква, че лекарства като kapetsitabinaso евентуално замени схеми с 5-FU / LV. Иринотекан понастоящем vremyayavlyaetsya стандарт втора линия след прогресия на 5-FU / LV.Oksaliplatin с 5-FU / LV е активна комбинация odnakoon не е като старателно изучава като втора линия като irinotekan.I въпреки че тези две лекарства се прилагат активно в първа линия на терапия, все още няма убедителни доказателства, които предполагат prevoskhodstveih комбинирано използване на сериала (както vtoroyi трети ред). Наскоро беше съобщено за използване в комбинация pervoylinii оксалиплатин / 5-FU / LV, позволявайки 5% bolnyhs първоначално неоперабилен чернодробни метастази ihrezektsiyu изпълняват и постигане на дългосрочното оцеляване в трета от пациентите (59) Въпреки това, тези данни изискват внимателно проучване в mnogotsentrovyhissledovaniyah.

Много опции биотерапия покажи окуражаващи резултати, както и възможните перспективи са свързани с adyuvantnoyterapiey. За да потвърдите тези данни, е необходимо obyazatelnoeprovedenie рандомизирани проучвания.

два важни аспекта за правилна interpretatsiirezultatov следва да се разпределят тези проучвания. На първо място, трябва да obraschatvnimanie на пациента критерии за подбор, тъй като някои issledovaniyavklyuchayutsya пациенти с добър прогностичен harakteristikami.Vo Второ, появата на нови активни лекарства issledovaniyadolzhny разгледат влиянието на текущата терапия на втория и третия ред terapii.Takim, в рандомизирани проучвания относно pervoylinii химиотерапия, е необходимо като част от дизайна, прилагане prospektivnuyuotsenku (в идеалния случай - вторичен рандомизацията), последван terapii.Osobenno необходимо, когато незначителен Yelnia разлики в оцеляването (както в случая на иринотекан).

Литература:

1. Колоректален рак Collaborative Group. Палиативни chemotherapyfor напреднали рак на дебелото черво: системна обзор и мета-analysis.BMJ 2000-321: 531-5.

2. Буйзе М, Thirion P, Carlson RW, Burzykowski Т, MolenberghsG, Piedbois P. връзка между тумор отговор на първа линия оцеляване chemotherapyand в напреднал колоректален рак: мета-анализ. Lancet2000-356: 373-8.

3. Nordic Стомашно-чревен тумор адювантна терапия Group.Expectancy или първична химиотерапия при пациенти с напреднал рак asymptomaticcolorectal: рандомизирано проучване. J Clin Oncol 1992-10: 904-11.

4. й бланката SP, Moore М, М Jones, Tu D, Simes RJ, Yuen J, et al.A мета-анализ на две рандомизирани проучвания на началото chemotherapyin асимптоматични метастатичен колоректален рак. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 132а (резюме).

5. Моан Т, James R, Кер D, J Ledermann, McArdle С, SeymourM, и др. Непрекъснато срещу непостоянно химиотерапия за рак advancedcolorectal: предварителните резултати от randomizedtrial на MRC Cr06b. Proc Am Soc Clin Oncol 2001-20: 125 (резюме).

6. Разширено рак на дебелото черво мета-анализ на проекта. Modulationof флуороурацил от левковорин при пациенти с напреднал colorectalcancer: доказателства по отношение на степента на отговор. J Clin Oncol 1992-10: 896-903.

7. Laufman LR, Bukowski RM, Collier MA, Sullivan BA, McKinnisRA, Clendennin NJ, и др. Рандомизирано, двойно сляпо, плацебо offluorouracil плюс в сравнение с флуороурацил плюс орален leucovorinin пациенти с метастазирал рак на дебелото черво. J Clin Oncol 1993-11: 1888-93.

8. Glimelius В, Jakobsen А, Graf W, Berglund А, Gadeberg С, HansenP, и др. Болус инжекция (2-4 минути) в сравнение с краткосрочно (10-20 минути) инфузия на 5-флуороурацил при пациенти с напреднал colorectalcancer: проспективно рандомизирано проучване. Eur J Cancer 1998-34: 674-8.

9. Jager Е, Heike М, Bernhard Н, Klein О, Bernhard G, Lautz D, и др. Weekly левковорин висока доза в сравнение с ниска доза leucovorincombined с флуороурацил в напреднал колоректален рак: resultsof рандомизирано мултицентрово проучване. J Clin Oncol 1996-14: 2274-9

10. Labianca R, Cascinu S, Frontini L, Barni S, Fiorentini G, Comella G, и др. Високо в сравнение с ниска доза лево-левковорин като modulatorof 5-флуороурацил в напреднал колоректален рак: проучване GISCAD phaseIII. Ан Oncol 1997-8 г.: 169-74.

11. Goldberg RM, Hatfield AK, Kahn М, Sargent DJ, Knost JA, O`ConnellMJ, и др. Проспективно рандомизирано North Central Cancer TreatmentGroup процес на интензивен курс флуороурацил комбинира с thel-изомер на интравенозно левковорин, орално левковорин, или intravenousleucovorin за лечение на напреднал рак на дебелото черво. JClin Oncol 1997-15: 3320-9.

12. напреднал рак на дебелото черво Проектът мета-анализ. Мета-analysisof рандомизирани проучвания тестване биохимичната модулирането на fluorouracilby метотрексат в метастатичен колоректален рак. J Clin Oncol1994-12: 960-9.

13. Glimelius Б. Biochemical модулиране на 5-флуороурацил: arandomized сравнение на последователно метотрексат, 5-fluorouraciland левковорин срещу последователно 5-флуороурацил и leucovorinin пациенти с напреднал симптоматично колоректален рак. Ан Oncol1993: 4: 235-40.

14. Marsh JC, Бертино JR, Katz KH, Дейвис CA, Durivage HJ, RomeLS, и др. Влиянието на лекарство интервал за ефекта на methotrexateand флуороурацил за лечение на напреднал колоректален cancer.J Clin Oncol 1991-9: 371-80.

15. Бертино JR. Biomodulation на 5-флуороурацил с antifolates.Semin Oncol 1997-5 (suppl.18): 52-6.

16. Punt CJA, Keizer HJ, Дума J, Skovsgaard T, J Schuller, MullerEW, и др. Триметрексат като биохимична модулатор на 5-fluorourail / leucovorinin напреднал рак на дебелото черво: крайни резултати от проучване на Европейската phaseIII. Ан Oncol 2002- в пресата.

17. Blanke CD, Шулц J, Cox J и др. Двойно-сляпо, плацебо-controlledrandomized фаза III изпитване на 5-флуороурацил и левковорин, plusor минус триметрексат, при нелекувани пациенти с advancedcolorectal рак. Ан Oncol 2002- в пресата.

18. Punt CJA, Blanke С, и др. Интегрираната анализ на overallsurvival на две рандомизирани проучвания, сравняващи 5-флуороурацил / leucovorinwith или без триметрексат при пациенти с напреднал colorectalcancer. Ан Oncol 2002- в пресата

19. Thirion P, Piedbois P, Буйзе М, O`Dwyer PJ, Cunningham D, Man А, и др. Алфа-интерферон не води до увеличаване на efficacyof 5-флуороурацил при напреднал рак на дебелото черво. Br J Cancer 2001-84: 611-20

20. Ardalan В, Chua L, Тиен Е, Reddy R, Sridhar К, BenedettoP, и др. Фаза II проучване на седмична 24-часова инфузия с високо dosefluorouracil с левковорин при колоректален карцином. J Clin Oncol1991-9: 625-30.

21. Аранда Е, Diaz-Rubio Е, Сервантес А, Anton-Torres А, CarratoA, Massuti Т, и др. Рандомизирано проучване, сравняващо месечен ниско doseleucovorin и флуороурацил болус със седмично висока доза 48-hourcontinuous-инфузия флуороурацил за колоректален рак: испански кооперативна група за стомашно-чревния туморна терапия (TTD) проучване. Ан Oncol 1998-9: 727-31.

22. De Gramont А, Krulik М, Cady J, Lagadec В, Maisani JE, LoiseauJP, и др. Висока доза фолинова киселина и 5-флуороурацил болус andcontinuous инфузия в напреднал колоректален рак. Eur J Cancer1988-24: 1499-1503.

23. Мета Анализ групата на рак. Ефикасността на intravenouscontinuous инфузия на флуороурацил сравнение с болус administrationin напреднал колоректален рак. J Clin Oncol 1998-16: 301-8.

24. De Gramont А, Bosset JF, Милано С, Rougier P, Bouche О, EtiennePL, и др. Рандомизирано проучване, сравняващо месечно ниски дози leucovorinand флуороурацил болус с двумесечно висока доза леВкоВориноВа andfluorouracil болус плюс непрекъсната инфузия за напреднали colorectalcancer: изследване на френски Интергруп. J Clin Oncol 1997-15: 808-15.

25. Schmoll HJ, Kohne СН, Lorenz М, Schoffski P, Voigtmann R, Bokemeyer С, и др. Weekly 24 часа инфузия на висока доза 5-флуороурацил (5-FU), с или без фолинова киселина (FA) спрямо болус 5-FU / FA (NCCTG / Mayo) в напреднал колоректален рак: рандомизирано проучване фаза III ofthe EORTC GITCCG и AIO. Proc Am Soc Clin Oncol 2000-19: 241 (резюме).

26. Леви F, Zidani R, Misset JL. Рандомизирано, многоцентрово trialof хронотерапия с оксалиплатин, флуороурацил и фолинова acidin метастазирал колоректален карцином. Международна организация forCancer хронотерапия. Lancet 1997-350: 681-6.

27. Леви FA, Zidani R, Vannetzel JM, Perpoint В, Foxcan С, FaggiuoloR, и др. Chronomodulated срещу фиксирана инфузията скоростта deliveryof амбулаторна химиотерапия с оксалиплатина, флуороурацил, andfolinic киселина (левковорин) при пациенти с рак на дебелото черво метастази: рандомизирано проучване мулти-институция. J Natl Cancer Inst 1994-86: 1608-17.

28. Poon MA, O`Connell MJ, Moertel CG, Wieand HS, Cullinan SA, Everson LK и др. Биохимични модулация на флуороурацил: evidenceof значително подобрение на преживяемостта и качеството на живот хоспитализирани с напреднал колоректален карцином. J Clin Oncol 1989-7: 1407-17.

29. Петрели N, Herrera L, Rustum Y, Бърк P, Creaven P, StulcJ, и др. А проспективно рандомизирано проучване на 5-флуороурацил versus5-флуороурацил и левковорин висока доза в сравнение с 5-fluorouraciland метотрексат при нелекувани пациенти с advancedcolorectal карцином. J Clin Oncol 1987 г. Придобита 5: 1559-65.

30. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, Philips JA, Fryer JG. Aprospective рандомизирано сравнение на непрекъсната инфузия fluorouracilwith конвенционален график болус при метастазирал колоректален карцином: проучване на средата на Атлантическия океан Онкология програма. J Clin Oncol 1989-7: 425-32.

31. Nordic Стомашно-Тумор адювантна терапия Group. Sequentialmethotrexate / 5-флуороурацил / левковорин (MFL) превъзхожда 5-fluorouracilalone в напреднал колоректален карцином симптоматично: а randomizedtrial. J Clin Oncol 1989-7: 1437-46.

32. Buroker TR, O`Connell MJ, Wieand HS, Krook JE, Герстнер JB, Mailliard JA, и др. Рандомизирани сравнение на две схеми offluorouracil и левковорин за лечение на напреднал colorectalcancer. J Clin Oncol 1994-12: 14-20.

33. мета-анализ Group в рак. Преоценка на чернодробна arterialinfusion в лечението на не-резектабилни чернодробни метастази fromcolorectal рак. J Natl Cancer Inst 1996-88: 252-8.

34. McArdle С, Кер D, J Ledermann, Мирза D, Шерлок D, TaylorI, и др. Интравенозното срещу интрахепаталните артериална 5-ри / leucovorininfusion за колоректален карцином и чернодробни метастази: предварителен resultsof на MRC CR05 / EORTC 40972 рандомизирано проучване. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 126 (резюме).

35. Пунт CJA. Новите лекарства за лечение на колоректален cancer.Cancer 1998-83: 679-82.

36. Cunningham D, J Залцберг Смит I, Gore М, Pazdur R, BurrisIII Н, и др. `Tomudex` (ZD1694): нов тимидилат synthesesinhibitor с клинично антитуморна активност в диапазона от solidtumors а. Ан Oncol 1996-7: 179-82.

37. Cunningham D. Възрастни резултати от три големи controlledstudies с ралтитрексед ( `Tomudex`). Br J Cancer 1998-77 (suppl.2): 15-21.

38. Budman DR, Meropol NJ, Reigner В, Creaven PJ, Lichtman SM, Berghorn Е, и др. Предварителни изследвания на ново орално fluoropyrimidinecarbamate: капецитабин. J Clin Oncol 1998-16: 1795-1802.

39. Hoff РМ, Ансари R, Batist G, J Cox, Kocha W, Kuperminc М и др. Сравнение на орално капецитабин спрямо венозно fluorouracilplus левковорин като първа линия на лечение при 605 пациенти с рак metastaticcolorectal: Резултати от рандомизирано проучване фаза III. JClin Oncol 2001-19: 2282-92.

40. Van Cutsem Е, Twelves C, Cassidy J., Allman D, E Bajetta, Boyer М и др. Перорално капецитабин в сравнение с интравенозно 5-fluorouracilplus левковорин (режим Mayo Clinic) при пациенти с рак metastaticcolorectal резултати на голям проучване фаза III. J ClinOncol 2001- в пресата.

41. Sulkes А, Benner SE, Канета RM. Урацил-ftorafur, на oralfluoropyrimidine активен при колоректален рак. J Clin Oncol1999-17: 3362-5.

42. Pazdur R, Douillard JY, Skillings JR, Eisenberg PD, DavidsonN, Harper P и др. Многоцентрово фаза III проучване на 5-fluorouracilor UFT в комбинация с левковорин при пациенти с рак metastaticcolorectal. Proc Am Soc Clin Oncol 1999-18: 263 (резюме)

43. Schilsy RL, Hohneker J, Ratain MJ, Janisch L, Smetzer L, Lucas VS, и др. Фаза I клинично и фармакологичното проучване на eniluracilplus флуороурацил при пациенти с напреднал рак. J Clin Oncol1998-16: 1450-7.

44. Van Cutsem E, J Sorensen, Cassidy J., Daniel F, Harper P, Bailey N, и др. Международната фаза III проучване на устната eniluracilplus 5-флуороурацил срещу интравенозно 5-флуороурацил плюс leucovorinin лечение на напреднал рак на дебелото черво. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 131 (резюме).

45. Левин J, Schilsky R, Burris Н, Wong A, B Колуел, ThirwellM, и др. Северна Америка фаза III проучване на устната енилурацил plusoral 5-флуороурацил срещу интравенозно 5-флуороурацил плюс leucovorinin лечение на напреднал рак на дебелото черво. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 132 (резюме).

46. ​​Rougier P, Van Cutsem Е, Bajetta Е, Niederle N, PossingerK, Labianca R, и др. Рандомизирано проучване на иринотекан спрямо fluorouracilby непрекъсната инфузия след флуороурацил недостатъчност при patientswith метастатичен колоректален рак. Lancet 1998-352: 1407-12.

47. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, Punt CJA, Hickish TF, Heikkila R, и др. Рандомизирано проучване плюс поддържащи грижи versussupportive сам грижи след флуороурацил провал за patientswith метастазирал колоректален карцином. Lancet 1998-352: 1413-8.

48. Douillard JY, Cunningham D, Roth АД, Navarro М, James RD, Karasek P и др. Иринотекан комбиниран само с флуороурацил comparedwith флуороурацил като първа линия на лечение за рак metastaticcolorectal: многоцентрово рандомизирано проучване. Lancet 2000-355: 1041-7.

49. Saltz LB, Cox JV, Blanke С, Rosen LS, Fehrenbacher L, MooreMJ, и др. Иринотекан плюс флуороурацил и левковорин за metastaticcolorectal рак. N Engl J Med 2000-343: 905-14.

50. Punt CJA. `Дръжте Mayo`: твърди факти или Криминале? AnnOncol 2000-11: 919-20.

51. Sargent DJ, Нидзвецки D, O`Connell MJ, Schilsky RL. Recommendationfor внимателно с иринотекан, флуороурацил и левковорин forcolorectal рак. N Engl J Med 2001-345: 144-5.

52. Джакети S, Perpoint В, Zidani R, Le Bail N, FaggiuoloR, Focan С, и др. Фаза III многоцентрово рандомизирано проучване на oxaliplatinadded да chronomodulated флуороурацил-левковорин като първа linetreatment на метастатичен колоректален рак. J Clin Oncol 2000-18: 136-47.

53. де Gramont А, Figer А, Seymour М, М Homerin, Hmissi А, CassidyJ, и др. Левкоморин и флуороурацил със или без oxaliplatinas първа линия на лечение в напреднал рак на дебелото черво. J ClinOncol 2000-18: 2938-47.

54. Де Kleijn EMHA, Пунт CJA. Биологично терапия на colorectalcancer. Eur J Cancer 2002- в пресата.

55. Vermorken JB, Claessen АМЕ, ван Tinteren Н, Gall HE, EzingaR, Meijer S, и др. Активно специфична имунотерапия за етап III IIand човешки рак на дебелото черво: рандомизирано проучване. Lancet 1999-353: 345-50.

56. Riethmuller G, Holz E, G Schlimok, Schmiegel W, Raab R, HoffkenK, и др. Моноклонално антитяло терапия за резекция Dukes` С colorectalcancer: седемгодишна резултат на мултицентрово рандомизирано trial.J Clin Oncol 1998-16: 1788-94.

57. Punt С, Nagy А, Douillard JY, Figer А, Skovsgaard Т, MonsonJ, и др. Едреколомаб (17-1А антитяло) самостоятелно или в combinationwith 5-флуороурацил и левковорин в адювантно лечение ofstage III рак на дебелото черво: резултати от многонационално фаза III study.2001-представени

58. Saltz L, М Rubin, Hochster Н, Tchekmeydian NS, Waksal Н, Newedle М и др. Cetuximab (IMC-C225) плюс иринотекан (СРТ-11) е активен в СРТ-11-рефракторен рак на дебелото черво, че expressesepidermal рецептор на растежен фактор (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol2001-20: 3 (резюме).

59. Адам R, Avisar Е, Ariche А, Джакети S, Azoulay D, CastaingD, и др. Петгодишната преживяемост след чернодробна резекция afterneoadjuvant терапия за иноперабилен рак на дебелото черво. Ан SurgOncol 2001-8: 347-53.