Синтезът и секрецията на хормони на щитовидната жлеза метаболизъм

Тироиден фоликуларен клетки синтезират големи прекурсорен протеин хормони (тиреоглобулин), възстановени от кръвта и се натрупват йодид и експресират рецептори върху тяхната повърхност, които се свързват тироид-стимулиращ хормон (тиротропин, TSH), който стимулира функцията на растеж и биосинтетични thyrocytes.

Видео: Метаболитен Диета

Синтезът и секрецията на хормони на щитовидната жлеза

Синтез на трет₄ и Т₃ щитовидната преминава шест основни стъпки:

1. активен транспорт I^- чрез базална мембрана на клетката (припадък);
2. йодид окисляване и йодиране на тирозинови остатъци в молекулата тиреоглобулин (органификацията);
3. свързване на два йодирани тирозинови остатъци до образуване йодотиронини T₃ и Т₄ (Кондензация);
4. протеолиза добив тиреоглобулин свободни iodotyrosines и йодотиронини в кръвта;
5. дейодиране на йодотиронини в thyrocytes повторно свободен йодид;
6. вътреклетъчен 5`-дейодиране на T₄ за да се образува T₃.

За синтеза на хормони на щитовидната жлеза изисква присъствието NYS функционално активни молекули, тироглобулин и щитовидната пероксидаза (ТРО).

тиреоглобулин
Тиреоглобулин е голям гликопротеин, съставен от две субединици, всяка от които се състои от 5496 аминокиселинни остатъци. В тиреоглобулин молекула съдържа около 140 на тирозинови остатъци, но само четири от тях са разположени така, че те могат да бъдат превърнати хормони. В йод съдържанието на тироглобулин варира от 0.1 до 1% тегловни. В тиреоглобулин, съдържаща 0.5% йод, има три молекули Т₄ и една молекула на Т₃.
Тиреоглобулин ген, разположен на дългото рамо на хромозома 8, се състои от приблизително 8500 нуклеотиди и кодира прекурсорен протеин мономер, който включва сигнален пептид от 19 аминокиселини. Експресията на гена на тироглобулин се регулира TTG. След thyreoglobulin иРНК превод в ендоплазматичния ретикулум (RER), оформен протеин влиза апарата на Голджи, където се подлага на гликозилиране и неговите димери ekzotsitoznye пакетирани във флакони. След това, тези везикули предпазител с апикалната мембрана на клетките, и тиреоглобулин се освобождава в лумена на фоликула. На границата на апикалната мембрана на колоид възниква и йодиране на тирозинови остатъци в молекулата тиреоглобулин.

щитовидната пероксидаза
ТРО мембранно свързан гликопротеин (MW 102 Ша), съдържаща хем група, катализира окислението на йодид или йод с ковалентно свързване на тирозилови остатъци на тиреоглобулин. TTG ТРО ген повишава експресията. Синтезиран ТРО простира ДЯЛ резервоар включени в ekzotsitoznye мехурчета (в апарата на Голджи) и се прехвърля в апикалната клетъчна мембрана. Тук, на границата с колоидно, TPO катализира йодиране на тирозинилови остатъци от тиреоглобулин и кондензация.

транспорт йодид
Транспорт йодид (Т) чрез thyrocytes базалната мембрана проведени NYS. Мембранно свързан NYS захранен с енергия йонни градиенти (произведен Na⁺, K⁺ -ATPase), осигурява концентрацията на свободен йодид щитовидната мъж 30-40 пъти по-голяма от неговата концентрация в плазмата. При физиологични условия NYS активиран TSH и патологична (базедова болест) - антитела, стимулиране на TSH рецептора. NYS се синтезира в рак на слюнчените, стомаха и на гърдата. Следователно, те също притежават способността да йодид се концентрира. Въпреки това, неговото натрупване в отсъствието на тези жлези предотвратява organifikatsii- TSH стимулира дейността на NYS не е в тях. Големи количества йодид NYS инхибират активността и експресията на своя ген (авторегулация механизъм йод метаболизъм). Перхлорат NYS намалява активността и следователно могат да бъдат използвани в хипертиреоидизъм. NYS пренася в thyrocytes не само йодид, но Пертехнетат (TCO₄^-). изотоп технеций Радиоактивният под формата на Ц.^99mО₄^- използва за сканиране на щитовидната жлеза и оценката на усвояването на своята дейност.
На най-горната мембрана на протеин thyrocytes локализира втората конвейерна йодид - pendrin който носи йодид колоид, където синтеза на хормони на щитовидната жлеза. Мутации на гена pendrina счупи функция на протеина, причиняват синдром гуша с вродена глухота (синдром Pendred).

йодиране на тиреоглобулин
На границата с колоид tireotsitov йодид бързо се окислява пероксид vodoroda- тази реакция се катализира от ТРО. Резултатът е активната форма на йодид, който се присъединява към тирозилови остатъци на тиреоглобулин. Необходимо за взаимодействието на водороден прекис оформен, по всяка вероятност, чрез действието на NADPH оксидаза в присъствието на калциеви йони. Този процес също се стимулира чрез TSH. ТРО е в състояние да катализира йодиране на тирозилови остатъци в други протеини (например, албумин и тиреоглобулин фрагменти), но се образуват активните хормони в тези протеини.

Кондензацията yodtirozilnyh тиреоглобулин остатъци
ТРО катализира и асоцииране yodtirozilnyh тиреоглобулин остатъци. Предполага се, че по време на този процес има вътрешномолекулна окисление на две йодиран тирозин остатъци близост един до друг, което е осигурено третична и четвъртична структура на тиреоглобулин. След iodotyrosines hinolovy образува междинен естер, разцепване на което води до появата на йодотиронини. Кондензацията на два остатъка дийодтирозин (дитрет) в молекулата е оформен тиреоглобулин T₄, и ДИ чрез кондензация с остатък на monoiodotyrosine (MIT) - T₃.
Тиокарбамидни производни - пропилтиоурацил (ПТУ) и метимазол carbimazole - са конкурентни инхибитори на ТРО. Поради неговата способност да блокира синтеза на хормони на щитовидната жлеза, тези средства се използват за лечение на хипертиреоидизъм.

Протеолиза на тироглобулин и тироиден хормон секреция
Мехурчета генерирани на апикалната мембрана на thyrocytes, взети от пиноцитоза тироглобулин и проникват в клетките. Те се сливат в лизозомите, съдържащи протеолиза-литична ензими. Протеолиза тиреоглобулин води до освобождаването на Т4 и Т3, както и неактивни йодирани тирозини, пептидите и единични аминокиселини. Биологично активни Т4 и Т3 се разпределят в krov- ДИ и MIT-Deyo diruyutsya и йодид задържа в жлеза. TSH стимулира и излишък йодид и литиев инхибират секрецията на хормони на щитовидната жлеза. При нормални thyrocytes от кръвта се отделя и малко количество тиреоглобулин. При редица заболявания на щитовидната жлеза (тиреоидит, тиреоидни възли и базедова болест), неговата концентрация в серума е значително увеличен.

Дейодиране в thyrocytes
MIT и ДИ, образувана по време на синтеза на хормони на щитовидната жлеза и протеолиза тиреоглобулин изложени vnutritireoidnoy дейодиназа (NADPH-зависима флавопротеин). Този ензим е наличен в митохондриите и микрозоми и катализира дейодиране само MIT и ДИ, но не T₄ или Т₃. Основната част от изтичащия йодид повторно използвани в синтеза на хормони на щитовидната жлеза, но малко количество все още просмуква от thyrocytes в кръвта.
щитовидната жлеза също присъства 5`-дейодиназа, който превръща T₄ в Т₃. Когато се активира йодид недостатъчност и хипертиреоидизъм този ензим, което води до повишени количества на секретиран T₃ и по този начин да се подобри метаболитните ефекти на хормони на щитовидната жлеза.

Нарушенията на синтеза и секрецията на хормони на щитовидната жлеза

Йод дефицит в диета и наследствени дефекти
Причината за недостатъчна продукция на хормони на щитовидната жлеза може да бъде като недостиг на йод в диетата, и дефекти в гените, кодиращи протеини, които са включени в биосинтезата на T₄ и Т₃ (Disgormonogenez). При ниско съдържание на йод, и общото производство намаляване на тироидни хормони увеличи съотношението на MIT / ДИ тироглобулин и увеличава пропорционално секретиран жлеза Т₃. Хипоталамо-хипофизната система реагира на недостиг на хормони на щитовидната жлеза повишена секреция на TSH. Това увеличава размера на щитовидната жлеза (гуша), който може да компенсира недостиг на хормони. Въпреки това, ако такова обезщетение е недостатъчна, тя се развива хипотиреоидизъм. При кърмачета и малки деца, недостиг на хормони на щитовидната жлеза може да доведе до необратимо увреждане на нервната и други системи (кретенизъм). Специфични наследствени дефекти T синтез₄ и Т₃ -подробно в раздела за нетоксичен гуша.

Ефект на излишък от йод на хормони на щитовидната жлеза биосинтеза
Въпреки йодид необходимо за хормони на щитовидната жлеза, че излишък инхибира три основни фази на техните продукти, улавяне йодид, йодиране на тироглобулин (ефект Wolff-Chaikoff) и секреция. Въпреки това, нормална щитовидната след 10-14 дни "избяга" от инхибиторните ефекти на излишък йодид. Авторегулация ефекти йодид предпазва функцията на щитовидната от ефектите на краткосрочни колебания в приема на йод.

} {Модул direkt4

Ефект на излишък йодид има важни клинични последици, които могат да са в основата йод индуцирана тироидни дисфункции на, и също така позволява използването на йодид за лечение на редица заболявания на неговата функция. Автоимунен тиреоидит или някои форми на наследствен disgormonogeneza щитовидната губи способността да "избяга" от по инхибиращия ефект на йодид и излишък на последната може да предизвика хипотиреоидизъм. От друга страна, някои пациенти с мултинодуларна гуша, базедова болест латентна и понякога дори в отсъствието на първоначалните смущения в функцията на щитовидната жлеза, натоварване йодид може да предизвика хипертиреоидизъм (йод-Basedow явление).

Транспорт на хормони на щитовидната жлеза

Двете хормони, циркулиращи в кръвта свързан с плазмените протеини образуват. Неконсолидиран, или безплатно, има само 0,04% T₄ и 0.4% T₃, и тези количества могат да проникнат в клетката мишена. три основни транспортни протеини за тези хормони са тироксин свързващ глобулин (TBG), транстиретин (по-рано известен като тироксин свързващ преалбумин - LSPA) и албумин. свързването с плазмените протеини осигурява доставката на слабо водоразтворими йодотиронини на тъкани, еднаквото им разпределение в целеви тъкани, както и техните високи нива в кръвта със стабилна 7-дневно т_1/2 плазма.

Тироксин свързващ глобулин
ТБГ се синтезира в черния дроб и е гликопротеин семейство serpins (серин протеазни инхибитори). Тя се състои от единична полипептидна верига (54 Ша), към който са прикрепени четири въглехидратни вериги, обикновено съдържащ около 10 остатъци на сиалова киселина. Всяка молекула на TSH съдържа едно свързващо място за T₄ или Т₃. Концентрацията на TSH в серума е 15-30 мг / мл (280-560 наномола / L). Този протеин има висок афинитет за T₄ и Т₃ и свързва около 70% присъстват в кръвта на хормони на щитовидната жлеза.
Свързването на тиреоидни хормони с TSH нарушени от вродени дефекти на неговия синтез, при определени физиологични и патологични състояния, както и под влиянието на редица лекарства. TSG повреда с честота от 1: 5000 и за определени етнически и расови групи, характерни за специфични изпълнения на тази патология. Да наследиш като Х-свързан рецесивен белег, така че липсата на TSH много по-често при мъже. Въпреки ниските нива на общия T₄ и Т₃, съдържанието на свободни хормони на щитовидната жлеза остава нормално, и това определя еутиреоидни носители на дефекта. Вроден дефицит на ТБГ често се свързва с вроден дефицит на кортикостероид-свързващ глобулин. В редки случаи, вродена TBG излишък на общото ниво на кръвен тиреоиден хормон увеличава, но концентрацията на свободен T₄ и Т₃ Отново остава нормална, а държавните медии дефект - еутиреоидно. Бременност, естроген-секретиращи тумори и естрогенна терапия са придружени от увеличаване на съдържанието на сиалова киселина на молекула на TSH, че забавя неговото метаболитен клирънс и причинява повишен серум. В левкоцити протеазно разцепване на протеина най системни заболявания ниво TSH snizhaetsya- и намалява афинитета за хормон на щитовидната жлеза. И двамата се намали общата концентрация на хормона на щитовидната жлеза при тежко заболяване. Някои вещества (андрогени, глюкокортикоиди, даназол, L-аспарагиназа) намаляване на концентрацията на TSH в плазмата, докато други (естроген, 5-флуороурацил) го увеличи. Някои от тях [салицилати, високи дози фенитоин fenilbu-tazon и фуроземид (интравенозно приложение)] взаимодейства с ТБГ изместват T₄ и Т₃ от връзка с този протеин. При такива обстоятелства, хипоталамо-хипофизната система поддържа концентрацията на свободни хормони в нормални граници чрез намаляване на общия серумен. Повишаване нивото на свободните мастни киселини под влиянието на хепарин (стимулиране на липопротеин липаза) също води до изместване на тироидни хормони от свързване с ТБГ. Ин виво може да намали общото ниво на тироидните хормони в кръвта, но ин витро (например, при избора на кръв през канюлата запълнена с хепарин), съдържанието на свободен T₄ и Т₃ се увеличава.

Транстиретинът (тироксин свързващ преалбумин)
Транстиретин, кълбовидни полипептид с молекулна маса 55 Ша, се състои от четири идентични субединици, всяка от които се състои от 127 аминокиселинни остатъци. Той се свързва 10% от кръв присъства в Т₄. Неговият афинитет към T₄ един порядък по-висока от Т₃. Комплекси на тиреоидни хормони с транстиретин бързо се разпадат, транстиретин, и следователно източник на лесно достъпни T₄. Понякога има наследствен подобряване на афинитета на протеина към T₄. В такива случаи, че общото ниво на T₄ повдигнат, но концентрацията на свободен T₄ Остава нормално. Еутиреоидни hyperthyroxinemia също наблюдавани в извънматочна производството на транстиретин при пациенти с тумори на панкреаса и черния дроб.

албумин
Албумин свързва T₄ и Т₃ с по-нисък афинитет, отколкото TSH или транстиретин, но поради високата концентрация в плазмата е свързан с толкова, колкото 15% от тироидни хормони, намиращи се в кръвта. Бърза дисоциация на комплекса Т₄ и Т₃ албумин че основен източник на протеин за без хормон тъкан прави. Хипоалбуминемия, характеристика нефроза или цироза, свързани с ниски нива на общ T₄ и Т₃, но съдържанието е без хормони остават нормални.

Когато disalbuminemicheskoy hyperthyroxinemia фамилна (автозомно доминантно дефект) 25% албумин имат повишен афинитет за T₄. Това води до увеличаване на общия ниво на тестостерон₄ серумната концентрация, като се поддържа нормално euthyrosis и свободен хормон. Афинитетът на албумин към Т₃ В повечето от тези случаи не се променя. Варианти не се свързват с албумин, тироксин аналози се използват в много системи, имунологичната определяне на свободен T₄ (St.₄) - така че изследването на притежателите на свързани дефекти могат да бъдат получени лъжливо завишени показатели ниво свободна хормон.

Метаболизмът на хормони на щитовидната жлеза

нормална щитовидната жлеза отделя ден приблизително 100 пМ T₄ и около 5 нмола T₃- дневните секрецията на биологично неактивен обратна T₃ (PT₃) Е по-малко от 5 нМ. Основният размер на T₃, присъства в плазмата, образуван от 5`-monodeyodirova-нето на външния пръстен T<sub>4</sub> в периферните тъкани, главно в черния дроб, бъбреците и скелетните мускули. тъй като T<sub>3</sub> Той има по-висок афинитет за ядрените рецептори на хормони на щитовидната жлеза в T<sub>4</sub>, 5`-monodeyodirova зададена на последните води до образуването на хормон на по-голямата метаболитна активност. От друга страна, 5 на вътрешния пръстен дейодиране на T₄ води до образуването 3,3`, 5`-трийодотиронин или Pt₃, лишени от метаболитна активност.
Три дейодиназа които катализират тези реакции се различават в тяхната локализация тъкан, субстратна специфичност и активност при физиологични и патологични състояния. Най-голям брой 5`-дейодиназа тип 1 се намират в черния дроб и бъбреците, и малко по-ниска - в щитовидната жлеза, скелетната и сърдечния мускул и други тъкани. Ензимът съдържа selenotsisteinovuyu група, която може би е неговия активен център. Това 5`-дейодиназа тип 1 форми на голямото количество T₃ плазма. Активността на този ензим се увеличава с хипертиреоидизъм и хипотиреоидизъм намалява. PTU тиокарбамид производно (но не метимазол) и антиаритмични амиодарон и йодирани рентгенови контрастни средства (например, натриева сол iopodovoy киселина) инхибират 5`-дейодиназа тип 1. Трансформацията T<sub>4</sub> в Т<sub>3</sub> намалява и дефицит на селен в диетата.
Ензим 5`-дейодиназа тип 2 се експресира предимно в мозъка и хипофизата и осигурява постоянна вътреклетъчно T₃ в централната нервна система. Ензимът е силно чувствителен към нивото на T₄ в плазмата и намаляване на това ниво е придружено от бързо увеличаване на концентрацията 5`-дейодиназа тип 2 в мозъка и хипофизната жлеза, и която поддържа ефект концентрация T<sub>3</sub> в неврони. Обратно, когато нивото на T<sub>4</sub> плазма съдържание тип 5`-дейодиназа 2 намалява и мозъчни клетки са до известна степен защитен от въздействието на T₃. По този начин,-хипофизно да отговори на колебанията в нивото на Т₄ промяната в плазмената активност 5`-дейодиназа тип 2. Активността на този ензим в мозъка и хипофизната жлеза също засяга рТ<sub>3</sub>. Алфа-адренергични съединения стимулират 5`-дейодиназа тип 2 в кафявата мастна тъкан, но физиологичното значение на този ефект не е ясно. Плацентарната хорион мембрани и глиални клетки на централната нервна система е наличен 5-дейодиназа тип 3, който се трансформира T₄ RT₃, и Т₃ - в 3,3`-дийодотиронин (T₂). тип Ниво дейодиназа 3 се увеличава с хипертиреоидизъм и хипотиреоидизъм намалени, който предпазва плода и мозъка от излишък T₄.
Като цяло, дейодиназа изпълнява тройна физиологична функция. Първо, те дават възможност за местно тъкан и модулиране на вътреклетъчния действие на хормони на щитовидната жлеза. На второ място, те допринасят за адаптация на организма към променящите се условия, като например хронични или йоден дефицит заболявания. На трето място, те регулират действието на хормоните на щитовидната жлеза в ранен стадий на развитие на много гръбначни - от земноводни и за хората.
Дейодиране подлага на около 80% от Т₄35% се превръща T₃ и 45% - за Таджикистан₃. Останалата част се инактивира, свързване с глюкоронова киселина в черния дроб и се екскретира с жлъчката, както и (в по-малка степен) чрез свързване с сярната киселина в черния дроб или бъбреците. Други метаболитна реакция деаминиране включват аланин странична верига (в резултат tirouksusnoy киселинни производни, образувани с ниска биологична активност) декарбоксилиране или разделяне на естерната връзка за образуване на неактивни съединения.

В резултат на всички тези метаболитни трансформации загубили дневно приблизително 10% от общия (около 1000 нмола) T₄, е, съдържаща щитовидната жлеза, и т_1/2 плазма е 7 дни. T₃ свързан с плазмените протеини с нисък афинитет и следователно въртене настъпва по-бързо (т_1/2 плазма - 1 ден). Общо рТ₃ тялото не е много различна от тази на T₃, но тя се обновява по-бързо (т_1/2 в плазмата на 0.2 дни).