Лекувани с химиотерапия

цитотоксичния ефект на химиотерапията за да причини смъртта на туморните клетки. В момента се използват лекарства за химиотерапия имат следните пунктове за влизане:

химични трансформации на нуклеинови киселини;
синтез на ДНК и РНК;
механизмите на клетъчно делене (например, "конусни ролки ролкови отрови").

Откриването и изследването на цитотоксични лекарства е успоредна с задълбочаването на нашите познания за химическите механизмите на тяхното действие. Това действие не е селективно за туморни клетки, които не се разделят избягва смущения и нормалните клетки.

Класификация на цитотоксични лекарства на базата на следните характеристики:

химични свойства или механизъм на действие;
източник на лекарство (например, естествени продукти);
зависимостта на действие (или липсата на такава) на фазата на клетъчния цикъл.

Един подход към такава дестинация полихимиотерапия.

Всяка от химиотерапевтичните средства, определени от пациента, трябва да има достатъчна активност срещу тумори от този тип.
При определяне няколко химиотерапевтични средства, те трябва доколкото е възможно да имат различен механизъм на действие.
За предпочитане предписват лекарства, които се различават в токсични ефекти.
Трябва да се предписват лекарства действащи на различни фази на клетъчния цикъл.
Тя не трябва да предписват лекарства, за които се развива резистентност според същия механизъм.

Целта на химиотерапия е да се повиши делът на мъртви туморни клетки и следователно ефективността на лечението. Увеличаването на дозата на цитотоксични лекарства се придружава с увеличаване на тяхната антитуморна активност, поне в определен диапазон на дозата. Ето защо, за назначаване на няколко химиотерапевтични средства е от съществено значение, че те може би се различават по токсични ефекти, че не е необходимо да се намали дозата.

Клетките, които тумора, обикновено се разделя асинхронно, така теоретично химиотерапевтични средства, действащи на различни фази на клетъчния цикъл, могат да бъдат причина за смъртта на повече туморни клетки.

В някои видове злокачествени тумори на химиотерапия развива polyresistance, причината може да бъде израз на повърхността на клетки отстраняване лекарства носител протеин от клетката.

алкилиращи лекарства

Най-ранните антинеопластични алкилиращи лекарства инхибират пролиферацията на клетки, тъй като те се свързват към ДНК алкилиращ група. Смята се, че в резултат на омрежване между ДНК бази се разстрои преход от G1 фаза на S-фаза, последвано от възстановяване на ДНК или клетъчна смърт (апоптоза).

клинично приложение

Алкилиращи химиотерапия се използва широко в лимфоми, те също са ефективни в много твърди тумори.

съпротивление

В основата на развитието на резистентност към алкилиращи лекарства за химиотерапия е няколко механизми, които имат различни класове лекарства, те могат да се различават (например, устойчивост на нитрозоурейни производни, очевидно поради експресията на ензим 06-apkiltransferazy). В допълнение към подобряване на способността на резистентни клетки за възстановяване на ДНК, те също засилено детоксикация на алкилиращи лекарства.

Следващите процеси играят роля в тези договорености:

увеличение в клетъчни запаси редуциран глутатион;
Активирането на протеиновия синтез на metallothioneins;
повишена активност на глутатион трансфераза инча

Примери за алкилиращи агенти

мелфалан - фенилаланин горчица производно (азотна горчица). Обосновка на назначаване на лекарството - бързо улавяне на аминокиселини (следователно, мелфалан) делящи се клетки, които осигуряват в известна степен на селективност на неговия ефект върху тумора.

хлорамбуцил - производно на ароматен азот горчица. Добре се абсорбира в назначаването и ефективно, както в солидни тумори и хематологични злокачествени заболявания при.

циклофосфамид широко използвани в химиотерапията. Основните токсични ефекти - миелосупресия, алопеция, гадене, повръщане. При липса на токсичен ефект върху други органи се използват във високи дози.

ифосфамид - изомер циклофосфамид. В резултат на бързото биотрансформация в черния дроб се освобождава алдехид хлорооцетна кредитирани токсични ефекти на лекарството. Ифосфамид в почти всички пациенти и алопеция причинява хеморагичен цистит, които могат да бъдат предотвратени чрез определяне на лекарството едновременно с примес. Смята се, че Mesna химически връзки с акролеин, метаболит на ифосфамид, отговорен за токсичните ефекти.

Както циклофосфамид и ифосфамид - лекарства, които се активират в черния дроб чрез система цитохром Р450 да образуват производни на азотни иприти.

бусулфан Той заема специално място в лечението на хронична миелоидна левкемия. Той се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт. Дозата, ограничаваща токсичността са миелосупресия и вено-оклузивно заболяване на черния дроб (venookklyuzionnaya чернодробно заболяване) на. Лекарството може също да причини хиперпигментация и по-рядко, интерстициална белодробна фиброза.

Dihloretilnitrozomochevina (BCNU - bischlorethylnitrosourea) Той представлява липолитичен малка молекула. Лекарството се използва за лечение на тумори на централната нервна система и високо подготвителна химиотерапия.

темозоломид - новоразработени състав проявяващ антитуморна активност в глиоми и меланома.

антитуморни антибиотици

антрациклини

Антрациклини (доксорубицин, даунорубицин, епирубицин и идарубицин) - група от лекарства, които са сходни по химическа структура, механизъм на действие и механизми на резистентност към тях, но се различават в клиничната активност и токсични ефекти.

фармакологични свойства

Антриациклините на многостранни действия, механизми на които са все още неясни.

Това създава директно действие върху клетъчната повърхност, както и пътя на сигнална трансдукция (по-специално, активирана протеин киназа С). не е проучена Ролята на тези механизми в доставката на цитотоксичен ефект.
Способността на антрациклини превръща в силно активни съединения за образуване на свободни радикали има голямо клинично значение. Характерно за тези лекарства кардиотоксични ефекти, очевидно се дължи на образуването на свободни радикали в сърцето, където защитната система по-малко активни.
Основната цел на антрациклини - топоизомераза II. По време на клетъчното делене ензима чрез свързване към ДНК, разгражда това, премахване на усукване стреса, и отново омрежва. Антрациклини се свързват с комплекс, образуван от ДНК и топоизомераза II, ДНК и нарушават процеса на омрежване, в резултат на Отвор за източване умира.

Устойчивост на антрациклини

Някои тумори, дължащи се на биологичните им функции първоначално rezitsstentny да антрациклини, други резистентност към тях се появяват в хода на лечението.

MDR1 гена, кодиращ P-170 гликопротеин (Pgp) - природен мембранен протеинов носител. Той играе защитна роля чрез отстраняване на токсични вещества от клетката. Въпреки, че неговата експресия в някои тумори се амплифицира преди лечението или в случай на рецидив, се опитва да повлияе на този процес са били неуспешни.

вторичен протеинов носител за експресия на MDR ген (MRP), съгласно експерименти, играе роля в развитието на резистентност към антрациклини.

Фармакокинетика и метаболизъм

След интравенозно приложение на антрациклин съдържание започва бързо да намалява, тъй като те са разпределени в тъканите чрез свързване към ДНК. Допълнителна Биотрансформация и елиминиране на тези лекарства е придружена от бавен спад в техните плазмени концентрации в рамките на няколко дни. Пациенти с нарушения в чернодробната функция трябва да предписват антрациклини в по-малки дози, дадени увеличен риск от токсични ефекти

клинично приложение

Антрациклини са сред най-активните цитотоксични лекарства.

Доксорубицин и епирубицин обикновено се използват при рак на гърдата, саркоми, и хематологични злокачествени заболявания. Лекарства се прилагат интравенозно.
Daunorubicin и идарубицин да играе важна роля в лечението на остра левкемия. Тези лекарства се приемат през устата.

токсичност

На дозата неограничаващ токсичните ефекти на антрациклини, включват следното:

миелосупресия и мукозит, които се появяват 5-10 дни след началото на лечението;
алопеция;
риска от хеморагични усложнения, понякога доста сериозно (не съществува ефективно лечение).

Кардиотоксичният ефекти, свързани с натрупване, типични за антрациклини и, очевидно, причинени от натрупване на свободни радикали в миокарда. Тя обикновено се проявява със сърдечна недостатъчност, тежестта на която се влошава с увеличаване на дозата. Доксорубицин в доза от 450 мг / кг риск от развитие на сърдечна недостатъчност не трябва да надвишава 5%, но при по-високи дози, значително по-високи. В повечето случаи прехвърлянето на доксорубицин в доза не повече от определен праг, позволява да завършите курса на лечение. Сърдечно заболяване или експозицията си към лечението да увеличи риска от кардиотоксичност на антрациклини.

В липозомен доксорубицин кардиотоксичност е най-слабо изразен.
Епирубицин, даунорубицин и идарубицин има по-ниска кардиотоксично имот

митоксантрон

Митоксантрон свързват към ДНК и инхибира топоизомераза II активност, но в по-малка степен допринася за образуването на свободни радикали. Той също така е субстрат на Р-gp. Основната клинична стойност на тази формулировка е, че той осигурява алтернативно получаване на доксорубицин, като кардиотоксичен и блистер имаше значително по-слабо изразено, и е по-малко вероятно да предизвика алопеция. Въпреки това, митоксантрон е по-малко ефективен от доксорубицин. Той е активен по отношение на други твърди тумори, включително неходжкинов лимфом, както се използва в нелимфоцитна левкемия.

актиномицинът D

актиномицинът D^р Той се свързва с ДНК, образуване на стабилен комплекс, и дава РНК и белтъчния синтез ДНК-зависима. Той също е протеин Pgp прехвърляне субстрат и е особено ефективен за тумори при деца.

митомицин

Mitomycin ефективен при твърди тумори, но също се използва като радиосенсибилизатор с химиотерапия. Съпътстваща химиотерапия с митомицин се предписва за рак на гърдата недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) и рак на храносмилателния тракт. Както радиочувстрвителносредство неговото използване при лечението на рак на ануса.

Най-тежки токсични ефекти на митомицин включват миелосупресия (особено тромбоцитопения), не се развива веднага и свързаната с натрупването на лекарството. В тази връзка, интервалите между инжекции се увеличава до 6 седмици, за разлика от лечение с други антинеопластични антибиотици, обикновено се прилага на 3-седмични интервали. Други странични ефекти като хемолитично-уремичен синдром, белодробна фиброза и сърдечни усложнения са редки.

антиметаболити

Препаратите, принадлежащи към групата на анти-метаболити, нарушават обмен на нуклеинови киселини. Той tsiklospetsificheskie средства, действащи на клетки в S-фаза. Тази група включва някои от добре известни цитотоксични лекарства, чието използване не се ограничава до лечение на тумори.

Dntifolaty

За да се разбере механизмите на действие на анти-метаболити трябва да знаете, фолат биохимия. ензима тимидилат синтаза, като действа като връзка, която регулира синтезата на скорост тимидилат Диаметърът на деоксиуридин монофосфат да dezoksitimidintrifosfat чрез прехвърляне на метиловата група на СН₂-FH₄. Снабдяване понижено фолат се поддържа от редуктаза ензим дихидрофолат (DHFR).

метотрексат

Метотрексат е широко използван в много злокачествени тумори, често се предписва на пациенти с рак на гърдата, остеогенна саркома и стомашно-чревен рак и хориокарцинома органи.

фармакологични свойства

Метотрексат се абсорбира добре при определяне перорална доза от 25 мг / кг, но обикновено се прилага интравенозно, без поддържаща терапия и лечение на пациенти с дифузни заболявания на съединителната тъкан. Една малка част от лекарството, в резултат на биотрансформация в черния дроб става активен метаболит gidroksimetotreksat 7, и приблизително 10% се екскретира в жлъчката. Когато нарушения на черния дроб трябва да метотрексат обикновено не се възникне корекция на дозата. Натрупването на метотрексат през третото място (плеврален излив, асцит) забавя елиминирането на лекарството и може да има сериозни токсични ефекти. Метотрексат също инхибират отделянето пробеницид, пеницилини и цефалоспорини, както и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС).

Най-често токсични ефекти включват мукозит, миелосупресия и нефротоксичност.

инхибитори на тимидилат синтаза

Развитие на нови лекарства, които инхибират директно тимидилат синтаза (за разлика от индиректни инхибитори, такива като 5-FU и метотрексат) и тимидилат синтаза блокиране част, фолат свързване.

Raltitreksida (Tomudex) предизвиква продължително инхибиране на тимидилат синтаза, спиращ в клетките, в резултат poliglutaminirovaniya молекулата си. елиминиране Неговата след интравенозно приложение се провежда в три етапа. Началната фаза се характеризира с кратко и бързо намаляване на плазмената концентрация, докато крайната фаза трае много дълго време. Половината приложената доза се екскретира от бъбреците в непроменена форма. Raltitreksida използва при рак на гърдата и рак на ректума. Най-честите му токсичност - миелосупресия диария, и повишени чернодробни трансаминази.

флуоропиримидините

Тези състави са пролекарства са активирани в клетка и инхибират синтезата на пиримидин.

флуороурацил

Флуороурацил - широко използван лекарство, особено ефективен при рак на гърдата и на храносмилателния тракт, както и на главата и шията тумори.

Процесът на биотрансформация се превръща в 5-ftoruridinmonofosfat което в присъствието на СН2-FH4 образува стабилен комплекс, който инхибира тимидилат синтаза, също инхибира RNA синтез и обработка preribosomnoy РНК.

фармакологични свойства

Флуороурацил се прилага интравенозно или като непрекъсната инфузия. Той има кратък период на полуразпад, тя бързо се очиства от черния дроб, бъбреците и белите дробове. Активните метаболити [например, 5-ftordezoksiuridinmonofosfat (FdUMF) и ftoruridintrifosfat (FUTF)] се различават във фармакокинетиката им.

Токсичните ефекти включват миелосупресия, и продължително лечение - стоматит и диария. Непрекъснатото вливане позволява да се компенсира за бързото намаляване на концентрацията на лекарството в началото на въвеждането и минимизиране на подтискане на функцията на костния мозък, но изглежда токсичен ефект върху кожата, особено изразено на пръстите на ръцете и краката. Има кардио- и невротоксичен ефект.

Пролекарства на 5-FU

UFT (тегафур + урацил)

Този препарат, се прилага орално, е смес на тегафур и урацил в моларно съотношение 1: 4. УХТ е патентован, тя се използва в много страни, но в САЩ все още не е одобрен за употреба. Лекарството е ефективно главно при рак на дебелото черво и други стомашно-чревния тракт.

капецитабин

Капецитабин - прекурсор проявява своята активност при назначаването на интериора. Той се активира преди всичко в туморни тъкани и черния дроб и може да замени непрекъсната инфузия. Показани неговата ефективност в много тумори, е одобрен за лечение на рак на гърдата и рак на дебелото черво.

2-флуоро-2'-деоксиуридин (флоксуридин)

Когато се прилагат интравенозно, флоксуридин превръща в флуороурацил, както и директно в FdUMF че теоретично трябва да се увеличи ефективността на лекарството. В клиниката се използва предимно под формата на инфузия в чернодробната артерия, тъй като е по-малко токсичен от същия вход от 5-флуороурацил при пациенти с рак на дебелото черво monochemotherapy.

Модулатори на 5-FU

5-флуороурацил се комбинира с редица други лекарства, за да се подобри неговата ефективност и терапевтичен индекс.

Комбинацията с фолиева киселина е в основата на рак на дебелото черво химиотерапия. Фолиевата киселина се прилага под формата на инфузии преди приложение или едновременно с него. Като източник на СН₂-FH₄, фолиева киселина подобрява взаимодействието между 5-FU и тимидилат синтаза. Въпреки факта, че назначаването на фолиева киселина увеличава токсичността, е, въпреки това, повишава ефективността на 5-FU при лечението на много напреднала форма на рак на дебелото черво.

Antipuriny

Пуринови аналози са широко използвани в левкемии като имуносупресори (азатиоприн) и антивирусни агенти (ацикловир, ганцикловир).

6-меркаптопурин (6-МР) и 6-тиогуанин (6-TG) инхибират синтезата на пурин де ново и продукти от тяхната нуклеотидна включени в ДНК молекулата. Под действието на хипоксантин (GGFRT) образуват монофосфати, пурин синтез инхибиране ранните етапи и след превръщането им в три-фосфати, които са включени в молекулата на ДНК, причинявайки тя се разпада. Аналози на пурини и метотрексат действат синергично в резултат на образуването на 5-фосфо-ribozilpirofosfata улесняване фосфорилиране GGFRT. Устойчивост на тези лекарства се развива, когато GGFRT недостатъчност и понижен афинитет към субстрата.

И двете лекарства имат кратък полуживот, и претърпяват биотрансформация първичен, с 6-МР значително различни от 6-TG с това, че субстратът е ксантин оксидаза и назначаването с aplopurinolom изисква адаптиране на дозата. Тези лекарства са широко разпространени в тъканите, но не проникват в гръбначно-мозъчната течност.

Токсичен ефект на 6-MP и 6-TG се появява главно миелосупресия, но 6-депутат има и хепатотоксичност. Възможно е също така гадене, повръщане, мукозит (най-често за лечение на 6-МР). Основната указание за употреба - хематологични злокачествени заболявания: 6-МР се използва за поддържащо лечение на остра лимфобластна левкемия, 6-TG - за поддържаща терапия, както и за индуциране на ремисия при остра миелоидна левкемия

аналози на цитозин

цитозин arabinozidr

Цитозин арабинозид (Ara-С) прониква в клетките чрез активен транспорт. Неговия метаболит Ara-CTP включен в ДНК, инхибиране на ДНК-полимераза и може би синтеза на фосфолипиди разлика гемцитабин добавяне на допълнителни нормална nukletida след включване Ara-CTP в молекулата на ДНК, не настъпва, което прави възможно възстановяване на ДНК.

Ara-С показва антитуморна активност в неходжкинов лимфом и остра миелоидна левкемия, но не е ефективна в твърди тумори. Деаминираната лекарство се отделя чрез бъбреците и поради бързото му клирънс голямата си активност, наблюдавана когато Ara-С се прилага под формата на капкова инфузия. Токсични ефекти включват повръщане, алопеция и миелосупресия.

Той може също да предизвика характеристика Аха-C-синдром проявява с треска, миалгии, обрив, артралгия и кератоконюнктивит. В редки случаи се наблюдават признаци на увреждане на белите дробове и панкреаса.

2,2-Diftordezoksitsitidin (гемцитабин)

Гемцитабин - флуориран аналог цитозин, по-добре прониква през клетъчната мембрана и притежават по-голям афинитет за дезоксицитидин от Ara-С. Лекарството се задържа в клетката вече отчасти поради присъщата му способност samopotentsirovaniya. Тя се състои в това, че ди- и трифосфати улесняват фосфорилиране на изходното съединение, и потискат си катаболизъм.

Поставяне diftortsitidintrifosfata, активен метаболит, гемцитабин, ДНК се придружава от допълнително включване във веригата на нормалната нуклеотид, който не допуска последващо възстановяване на ДНК ( "маскиран прекратяване"). Намалена активност на гемцитабин при надвишаване на концентрацията на насищане diftortsitiditrifosfata обясни този режим на наркотици.

Токсичен ефект на гемцитабин е показано грипоподобни симптоми, повишаване на чернодробните аминотрансферази, периферен оток, миелосупресия и евентуално нефротоксичност.

Има доказателства за синергизъм между гемцитабин и цисплатин, неговата степен зависи от режима на лечение.

аденозинови аналози

В клиниката са приложени три аналози на аденозин са ефективни при неходжкинов лимфом, нискостепенен, макроглобулинемия (болест на Валденстром) и хронична лимфоцитна левкемия. Всички тези препарати са подобни по своя ефект и блокиране на аденозин деаминаза, които недостатъчност причинява силна имунна недостатъчност. Токсичните ефекти включват миелосупресия, по-специално за инхибиране на образуването на лимфоцити (и намалява броят на CD3 и CD4 лимфоцити активност е намалена NK-лимфоцити).

флударабин

Флударабин устойчиви на аденозин деаминаза, и е особено ефективен за хронична лимфоцитна левкемия. Навлиза в клетката чрез активен транспорт, е изложено там фосфорилиране след включен в ДНК (може би в РНК) също инхибира топоизомераза II. Fludarabine може да доведе до хемолитична анемия.

2'-Dezoksikoformitsin (пентостатин)

Пентостатин има силен афинитет към аденозин деаминаза и образуване на стабилен комплекс с това, запазва своята стабилност в продължение на 24 часа инхибира неговата активност. Основната индикация за пентостатин "- Volo-satokletochny левкемия. Той влиза в клетката чрез активен транспорт, след фосфорилиране интегрирана в ДНК и също образува dezoksiadenozintrifosfat. Наказва както синтез и възстановяване на ДНК.

2-хлородеоксиаденозин

Препаратът е устойчив на аденозин деаминаза, се фосфорилира чрез вграждане в ДНК. Нанесете с клетъчна левкемия.

Gidroksimochevina1

Hydroxyurea назначен интериор. Той инхибира рибонуклеотид редуктазата, като по този начин намаляване на съдържанието на деоксинуклеотиди. Прониква през кръвно-мозъчната бариера (ВВВ), се използва в миелоидна левкемия. Токсичните ефекти включват миелосупресия, стомашно-чревни разстройства, кожата хиперпигментация понякога.

Цисплатин и нейните производни

Цисплатин - един от най-активните анти-туморни агенти, използвани в клиниката, е ефективно при много тумори. Поради относително висока токсичност направени многобройни опити за разработване на аналози с по-слабо изразен токсичен ефект и по-ефективно.

карбоплатин

е получил само карбоплатин се получават голям брой аналози на цисплатин, но клинично приложение.

Въпросът за еквивалентност на цисплатин и карбоплатин е спорен и до днес, обаче, това показва, че в някои случаи, особено в тумори на зародишни клетки, цисплатин все още е лекарство на избор, въпреки че повечето от останалите тумори карбоплатин успешно заместват цисплатин.

Страничните ефекти на карбоплатин

Essential.

Тромбоцитопения (особено изразено от 14-ия ден).
Левкопения (особено изразено от 14-ия ден).

По-малко значими.

Токсичен ефект върху бъбреците.
Неврологични нарушения.
Ототоксичните ефекти.
Гаденето и повръщането - понякога.
Алопеция - мек и рядко изразена.
Зрителните нарушения - рядко.
Алергични реакции - 2% от случаите.

доза

За първи път в назначаването на карбоплатин на единица телесна повърхност често възникват тромбоцитопения, в някои случаи това е така изразени, които са били необходими трансфузия на тромбоцити. В момента, дозата се избира въз основа на фармакокинетиката.

Прости фармакокинетика карбоплатин отстраними бъбреците почти изключително право да извлече формули за изчисляване на дозата.

дейност

Карбоплатин може да се разглежда по-малко токсични заместител цисплатин назначен за същите показания. Ако туморът е устойчив на цисплатин, и е устойчив на карбоплатин, и обратно. Въпреки това, увеличаването на тромбоцитопения в някои комбинации може да бъде недостатък, докато намаляване хематологично токсичност, когато се комбинира с други лекарства, се предпочита. Освен това, ниска токсичност хематологично прави карбоплатин подходящи за включване в високи режими с трансплантация на костен мозък или стволови клетки.

Фармакокинетика

За разлика от цисплатин, карбоплатин не блокира активността на цитохром Р450 в черния дроб и неговото взаимодействие с други лекарства е по-слабо изразено.

заключение

Карбоплатин има значителни предимства в сравнение с цисплатин: За лекота на приложение по-малко тежка хематологично токсичност, въпреки че по-висока честота на тромбоцитопения в някои случаи, сериозно пречи на лечението. Като цяло, карбоплатин, цисплатин може да се разглежда като алтернатива, но наличните данни показват, че цисплатин остава ефективно лекарство за лечение на тумори на тестисите. За разлика от цисплатин, карбоплатин може да се използва висока доза химиотерапия. Дозата на карбоплатин се избира въз основа на фармакокинетиката.

цисплатин

механизъм на действие

Цисплатин се свързва директно към ДНК, и по този начин образуват vnutrinitevye и междуверижни напречни връзки, дава неговия синтез.

Напречни връзки, образувани akvatirovannym комплекс действа като алкилиращо средство с две алкилови групи. цитотоксичния ефект на цисплатин лишен tsiklospetsifichnosti. В При условия ин витро и в клиника показва синергизъм между цисплатин и антиметаболити. Механизмът се основава това взаимодействие не е напълно ясно, най-голям брой привържениците на хипотеза за злоупотреба на процеса на възстановяване на ДНК.

странични ефекти

Цисплатин има изразен ефект повръщане, е зависим от дозата нефротоксичност причини периферна невропатия. Той също така разполага с ототоксична ефект, проявяващо се с шум в ушите и нарушено възприятие на високочестотни звуци. Цисплатин не е много токсичен за лимфоцити и тромбоцити, но е склонен да причини анемия.

доза

Разработен няколко схеми цисплатин. Стандартна дневна доза от цисплатина от 100 мг / м². Клинични проучвания с използване на по-високи дози в комбинация с неврозащитен. Когато предпочитание тератома се дава интравенозно инжектиране на лекарството в доза от 20 мг / м² в рамките на 5 дни.

Непосредствено след прилагането на цисплатина се отделя бързо, но след това се забавя поради свързването на лекарството с плазмените протеини. При пациенти с бъбречна недостатъчност, премахването на цисплатина се удължава. За разлика от карбоплатин ясна връзка между фармакокинетиката и фармакодинамиката цисплатин липсва, така избрана доза емпирично на единица телесна повърхност.

Показания

Появата на цисплатина е стъпка напред в лечението на злокачествени тумори на тестисите. При пациенти с метастатичен лечение на базата на химиотерапия води до пълното им изчезване в 80% от случаите, по-голямата част от пациентите постигат ефекта продължава дълго време. Цисплатин е основен компонент на химиотерапията при рак на яйчниците, злокачествени тумори на урогенитални органи, плоскоклетъчен карцином, особено локализиран в главата и шията, и NSCLC.

Комбинация с цисплатин и други цитотоксични агенти са добре известни и широко използвани в различни твърди тумори и в педиатрична онкология.

оксалиплатин

Оксалиплатин - платиново съединение, характеризиращ се с карбоплатин и цисплатин като химични свойства и евентуално на механизма на действие. Ин витро оксалиплатин показва широк спектър на антитуморна активност, характеризиращ се с спектъра на активност на цисплатин и карбоплатин. Той е признат медикамент за лечение на рак на дебелото черво, ефикасността му като адювантна терапия компонент и метастази е доказано в клинични проучвания. В момента ние сме проучване на възможността за лечение с оксалиплатин и други солидни тумори.

топоизомераза

Топоизомераза - семейство ядрени протеини, които играят важна роля в регулирането на топологията на ДНК спирала. При еукариотите има две форми на топоизомераза.

Топоизомераза I - ДНК свързана с усукана част разбива един от неговите нишки и се развива, което прави възможно ДНК репликация, транскрипция и рекомбинация.
Топоизомераза II - празнина причинява временно двойна ДНК нишка, премахва топологична стрес в него, и след това отново се омрежва.

инхибитори на топоизомераза I

Камптотецин е изолиран от екстракт изолира от китайското дърво Camptotheca акумината. Изследване на механизма на действие на това вещество показва, че стабилизира ковалентна връзка между геномната ДНК и топоизомераза I. Първите клинични проучвания за ефикасност камптотецин в редица солидни тумори. Въпреки това, по-висок процент от сериозна и непредвидима токсичност, трябва да преустанови по-нататъшна работа по създаването на лекарството.

Полученият в момента две аналози на камптотецин одобрен за използване при пациенти с твърди тумори:

топотекан (gikamtin) - използва се в европейски страни и в САЩ през напреднал рак на яйчниците и недребноклетъчен белодробен рак;
СРТ-11 (иринотекан, Camptosar) - използвани в напреднал колоректален рак.

Двете лекарства могат да се прилагат интравенозно в различни режими. Ефективността и честотата и тежестта на нежеланите реакции са обект на значителни колебания. Изследвания на алтернативни режими на лечение показват ефективността на интраперитонеално приложение и навътре дестинация.

странични ефекти

Неутропения (често).
Диария (често, тъй като в началото на лечението, както и по-късно).
Тромбоцитопения.
Анемия.
Алопеция.
Гадене, повръщане.

фармакологични свойства

Както СРТ-11 и топотекан абсорбира, когато се приема орално, бионаличността на тези препарати е 30-50%, те са разпределени в тялото, където топотекан концентрация в гръбначно-мозъчната течност е 30-50%, а концентрацията постигната в кръвната плазма.

Topotecan претърпява незначително биотрансформация и елиминира основно чрез бъбреците (очевидно, секретирани от бъбречните тубули). Тя показва линейна връзка между креатининовия клирънс и клирънса на двете топотекан, и лактон форма.

СРТ-11 сам не е активен. Неговата антитуморна активност се проявява само след превръщане под действието на карбоксилестераза в SN-38 - мощен инхибитор на топоизомераза I. Елиминиране на SN-38 става основно чрез жлъчката след свързване в черния дроб с глюкуронова киселина. Пациенти с нарушена чернодробна функция или синдром на Gilbert предписват лекарство, и трябва да се внимава, използвани в по-малки дози.

Инхибитори на топоизомераза II

Етопозид и тенипозид са топоизомераза II:

способността да се наруши ДНК топоизомераза II размотавам след разликата;
причинява множество фрактури ДНК двойна нишка;
допринесе за появата на мутации;
предотврати кръстосаното свързване на ДНК прекъсвания на двойната верига;
причини нелегитимна рекомбинация;
индуцира апоптоза.

Етопозид и тенипозид са слабо разтворими във вода, така че дозираната форма включва редица ексципиенти като Tween 80 (полисорбат 80) в случая на етопозид или Cremophor EL в случай на тенипозид. Етопозид може да се прилага както вътре, така и интравенозно, тенипозид - само интравенозно.

Етопозид и тенипозид са широко използвани при лечението на злокачествени тумори при възрастни и деца. Етопозид е особено използван в малко клетъчен рак на белия дроб и зародишни клетъчни тумори.

Спектърът на токсичните ефекти от двата препарата съдържа приблизително равни и неутропения, алопеция, мукозит, свързани с инфузия на колебанията на кръвното налягане (ВР) и реакции на свръхчувствителност.

Видео: Защо предписва химиотерапия? Защо от това лечение, така че хората да се чувстват зле?

клинична фармакология

Dynamics всмукване етопозид, очевидно, не е линейна, и бионаличност при дози над 200 мг се намалява. Голяма част като етопозид и тенипозид свързва с плазмените протеини, следователно при понижаване на кръвното албумин системни токсични ефекти на тези лекарства може да се показват силни поради увеличението на свободните (несвързан) плазмени концентрации на формата си.

Както етопозид и тенипозид претърпи значителна биотрансформация. Етопозид се елиминира по-бързо от тенипозид. И двете деца и възрастни са намерени линейна връзка между системния клирънс на етопозид и креатининовия клирънс.

Antitubulinovye лекарства

Лекарства приложения, където точка е протеин тубулин на, обикновено известни като "конусни ролки ролкови отрови" имат дълга история на използване при лечението на рак. Те се свързват с определени региони на тубулин - протеин, използвани след полимеризация при сглобяването на микротубули.

Тубулин - важна мишена, той ръководи разработването на противоракови лекарства. Някои antitubulinovye лекарства са изразени анти-туморна активност в клиниката. Особено окуражаващи резултати през 1990 г., развитието на химиотерапия са получени при лечението с таксани [паклитаксел (таксол) и доцетаксел (Taxotere)].

последните успехи получени с използване на таксани, причинени нова вълна от интерес antitubulinovym лекарства, или лекарства, които се свързват към различни части на молекулите на тубулин. От особен интерес са лекарствата с подобрени фармакологични свойства и проявяващи активност срещу клетъчни линии устойчиви на винка алкалоиди и таксани розово на. Сега мине през няколко предклинични изпитвания antitubulinovyh наркотици.

Видео: Химиотерапия. Сегашното лечение на рак

Лекарствена резистентност

Повечето от фундаменталните изследвания на резистентност към противоракови лекарства извършва чрез използване на сдвоени култури от клетки на един ред - чувствителен и резистентен, получен чрез повторно преминаване с постепенно увеличаване в среда концентрация на изпитваното лекарство. Това е изкуствено съпротивление, понякога е толкова силна, че да се преодолее, понякога е необходимо да се повиши концентрацията на лекарството в 40-100 пъти. Как съпротивата получени при лабораторни условия, с устойчивост, наблюдавани в клиниката, докато се избистри.

фармакологична резистентност

Фармакологичен rezistetnost означава, че дозата, предписана за химиотерапия и безопасен за пациента, не са достатъчни за постигане на ефективна концентрация на активното вещество в мишена.

Причините за фармакологична резистентност могат да бъдат:

токсичен ефект върху други органи;
повишен клирънс на лекарства;
физическа бариера между кръв и туморните клетки (много тумори имат аваскуларна централна част);
резистентност де ново (тумор не реагира на химиотерапия, въпреки терапевтичната доза на лекарството);
придобита резистентност (след първоначален положителен ефект на тумора престава да реагира с химиотерапия и започва да расте отново);
комбинацията на придобита резистентност и устойчивост де ново.

Промени в цели или механизми на транспорт

Туморните клетки могат да мутират, което може да направи невъзможно проникването на лекарството в клетки или да предизвика по-бързо от нормалното, неговото инактивиране в случай на контакт с клетката. Освен това, в резултат на туморни мутации може да загуби чувствителност към лекарства. Също така е възможно активиране на присъщите нормалните механизми клетки на бозайници ремонт че бързо премахване на вредите, причинени от цитотоксични лекарства.

Класическа множество лекарства, polyresistance

Класически лекарствена резистентност - най-проучен формата на това явление в лабораторията. Тя се причинява от повишена експресия на гликопротеин 170 Da, известен като р-гликопротеин. Този носител протеин, включен в активния екскрецията на лекарства от клетката. Ако уредът влезе в клетката чрез дифузия или активен транспорт е заловен и се показва отново в извънклетъчното пространство. В резултат на ефективната концентрация на лекарство в клетката намалява и клетката става резистентен към него.

Устойчивост условие на Pgp, най-често се развива в лечението на антитуморни антибиотици, антрациклини, таксани и етопозид. Клетките, устойчиви на лекарства една от тези групи, също са устойчиви на лекарства и други групи, които в основата на "множествена polyresistance".

Множествена лекарствена резистентност протеин

Този протеин принадлежи към семейството на протеини-носители, за да се осигури отстраняване на лекарства от клетките или тяхното отвеждане в клетъчните органели и вътреклетъчни вакуоли. Най-проучен член на това семейство - протеин с молекулно тегло от 190 Ша, която е подобна на субстратна специфичност на Pgp, но по-малък от него в способността да се осигури устойчивост на таксани клетка. Клиничното значение на развитие на резистентност, с участието на този протеин, по-малко, отколкото учи в случай на Pgp.

глутатион

Глутатион - основен клетъчен тиол участва в комплекс метаболитен път, което засяга активността на някои алкилиращи агенти, включително цисплатин. Клетъчни линии с прекомерно образуване на глутатион характеризира с повишена устойчивост на действието на алкилиращи средства. Освен това, глутатион е в състояние да неутрализират свободните радикали. Може механизма на действие на някои цитотоксични лекарства, включително доксорубицин, частично свързани с нарушаването на този процес. Клинични проучвания с използване на лекарства, които намаляват концентрацията на глутатион в клетката, до известна степен потвърждава тази хипотеза.

Нарушаването на индуциране на апоптоза

Крайният резултат от много цитотоксични лекарства е активирането на апоптоза. Този активен процес срещащи се в клетката, може да се характеризира като "самоубийство" клетки. Активирането на програмирана клетъчна смърт - сложен процес. Централно място в този процес е р53 гена, наричан още "пазител" на генома. В клетки, които не са в индуциране на апоптоза, причинена от увреждане на цитотоксични лекарства могат да бъдат "игнорира", и процеса на клетъчно делене ще продължи. Клинично се проявява устойчивост на противоракови лекарства. За момента се изучава възможността за коригиране на нарушения в индуциране на апоптоза чрез генна терапия.

заключение

Устойчивост на противоракови лекарства - важен проблем в клиничната онкология. Основните механизми за тази съпротива, много, и да се определят във всеки клиничен случай, какви механизми и до каква степен са въвлечени, не е възможно. Въпреки това, клиничното значение на методите, които ще преодолеят резистентност към лекарствата е огромен. Безспорно други механизми на резистентност ще бъдат открити със задълбочаването на знанията ни за регулирането на клетъчното делене, клетка живота и смъртта й.

Интензификация дози от лекарства

Зависимост от дозата ефект на лекарството

Стратегията за увеличаване на терапевтичната доза на лекарството в онкологията въз основа на експериментални изследвания показват, че устойчивостта на туморните клетки, често е относително. Резултатите от тези проучвания сочат към нежелано от намаляване случайно доза и необходимостта от профилактични антибиотици, хемопоетични стимуланти и други лекарства, когато има реална надежда за получаване на терапевтичен ефект, превишаване на допустимите дози цитостатици и в същото време да увеличи риска от развитие на неутропения и свързаните с нея усложнения.

химиотерапия висока доза с хемопоетични подкрепа

В клиниката повишаване на дозата при обичайните граници не се подобри значително ефективността на химиотерапия и, с малки изключения, почти не оказва влияние върху оцеляването. повишаване на дозата увеличава токсичността на лекарството. Значителни постижения в развитието на хемопоетични стимуланти и протектори право да започне проучване за химиотерапия с висока доза в клиниката.

Висока доза химиотерапия обикновено се прилага след конвенционална химиотерапия с цел укрепване, т. Д. Към консолидира постигне успех, понякога се извършва като основен метод за лечение. Високи дози химиотерапия може да се извърши на един или повече цикли.

Поставете висока доза химиотерапия при лечението на някои тумори

Следните точки на прилагане на висока доза химиотерапия при лечението на тумори.

Повтарящите висок клас лимфом - метод признат лечение.
Лимфом, рефрактерни към конвенционалната терапия - постигната ремисия в 10% от случаите.
Неходжкинов лимфом с лоша прогноза - първа линия на лечение.
Миелом - първата линия на лечение.
Рецидивите на болест на Ходжкин, огнеупорни към конвенционалната терапия - първа линия на лечение.
Остра левкемия - особено ако няма подходящ донор.
Метастазирал тумор на зародишните клетки - рецидив след втората ремисия.

принудени химиотерапия

Една алтернатива на засилването на химиотерапия използваните дози намаляване на интервали между цикли традиционната химиотерапия, обикновено с цел гранулоцит колония стимулиращ фактор (G-CSF). Предварителните резултати от този подход при адювантна терапия на рак на гърдата с висок риск от рецидив са окуражаващи.

Видео: Билкова аптека !!! ХИМИОТЕРАПИЯ у дома! Чай и корени с противоракови свойства

химиотерапия

Химиотерапия и лъчева терапия се допълват. Комбинацията от тези два метода за лечение могат да се постигнат добри резултати в някои тумори. Химиотерапията намалява степента на първичен тумор честотата и елиминира системни микрометастази, но понякога е необходимо ефективно въздействие на локално авансирал тумор процес за радиотерапия.

Последователно комбинирана терапия

В традиционния подход към комбинацията от химиотерапия и лъчетерапия е да се установи това, което се счита за предимство - отстраняване на системни метастази или инхибиране на първичния туморен растеж, - и в зависимост от това за приоритет на използването на тези процедури. Основните недостатъци на този подход са невъзможността да се предскаже как да се държат в тумор, и забавянето при изпълнението на метод на лечение, свързано с необходимостта да се изчака приключването на друг. Предимства на първата химиотерапия са, че тя намалява разпространението на тумора, и обема и радиационна доза в следващия лъчева терапия.

химиотерапия

Едновременно комбинирана терапия

последователно комбинирана терапия недостатъците споменати по-горе могат да бъдат елиминирани от химиотерапия и лъчетерапия извършени едновременно.

В идеалния случай за химиотерапия избран цитотоксични средства, проявяващи активност срещу този тумор, но не предизвиква токсични ефекти, припокриване с страничните ефекти на облъчване на анатомичната област. От тази гледна точка, са особено привлекателни цисплатин и 5-FU, правейки лъчесенсибилизиращо ефект. Най-малко, ин витро взаимодействие на химиотерапия и облъчване е сложен и зависи от начина на действие на тези фактори. Необходимо е да се търсят възможности за минимизиране на радиация увреждане на нормалните тъкани по време на комбинирана химиотерапия.

рак на ануса и на пикочния мехур

Химиотерапия за рак на ануса и пикочния мехур дава възможност да се запазят тези органи и да се избегне припокриване стомия. Най-ефективният е едновременно комбинираната терапия с облъчване таза и назначаване на двата 5-FU и митомицин с анален рак. Според фаза II на клинични изпитвания химиотерапия, облъчване таза назначаване цисплатин химиотерапия, базирана е ефективен с инвазивна преходен клетъчен карцином на пикочния мехур.

Рак на главата и шията и рак на хранопровода

Възможността за широкото използване на chemoradiation терапия при рак на гръдната кухина е ограничен поради риска от развитие на сериозни усложнения като пневмония и езофагит. При рак, рак на хранопровода химиотерапия е по-ефективен от самостоятелна лъчетерапия, но честотата на локален рецидив остава високо. Хирургично отстраняване на засегнатата част на хранопровода след chemoradiation може да помогне за решаването на проблема.

Основно химиотерапия се използва широко в главата и врата тумори, тя създава добри ефекти и в някои случаи дава възможност да се постигне по-лек. Нейното предимство пред по-радикална операция е способността да се запази орган и неговата функция и намаляване на случаите на усложнения. В случаите, когато терапията с chemoradiation е неефективен или туморът се повтаря, че е препоръчително да се прибегне до хирургическа намеса.

Споделяне в социалните мрежи:

сроден