Книгата "клинична фармакология и фармакотерапия", заяви ръководителят на 6 главен voprosyfarmakokinetiki 6.8 моделиране farmakokineticheskihprotsessov на

MODELIROVANIEFARMAKOKINETICHESKIH ПРОЦЕСИ

Когато farmakokineticheskomizuchenii egokontsentratsiyu медикамент измерва в биологични течности (кръв, урина, слуз, и т.н.) в определено време и продължителност vremeni.Chastota zaborabiologicheskih проби зависи prodolzhitelnostiprebyvaniya egometabolitov или лекарство в тялото. Kontsentratsiyupreparatov определя чрез течна хроматография iligazozhidkostnoy, radioimmunnogoili ензим-химичен анализ, полярография, спектрофотометрия и т.н. Въз poluchennyhdannyh нанася върху абсцисата kotorogootkladyvayut време и ординатата е концентрация на лекарственото вещество vbiologicheskoy проба (най-често plazmekrovi) в съответните звена. Curve "концентрация - време" harakterizuetfarmakokineticheskie процеси, протичащи sissleduemym лекарство

За фармакокинетичен matematicheskogomodelirovaniya protsessovorganizm представени като един ilineskolkih единици (камери), ogranichennyhpronitsaemoy мембрана, в която ravnomernoraspredelyaetsya медикамент. Терминът "камерата" условно, тъй като за него не stoitkakoe анатомично ogranichennoeprostranstvo- е само edinitsaformalizovannoy фармакокинетичен система.

Най prostoyfarmakokineticheskoy модел yavlyaetsyaodnokamernaya модел където organizmpredstavlyaetsya като единичен хомогенен камера (Схема 2). Този модел е подходящ концентрация dlyaanaliza на лекарството в кръвта, плазмата isyvorotke и за анализиране vmoche лекарства концентрацията, която bystroraspredelyayutsya между drugimizhidkostyami и кръвна плазма и тъкани на тялото. Dinamikakontsentratsii употребата на наркотици в единична камера krovipri modelipredstavlena на фиг. 2. Dannayamodel приема, че всеки izmeneniyakontsentratsii медикамент в plazmeotrazhayut променя съдържанието му в един tkanyah.Raspredelenie камера препарати modeliproiskhodit бързо, при което vskoreustanavlivaetsya стационарно състояние динамично равновесие t.e.ustoychivoe mezhdupostupleniem лекарството в кръвта и на изхода на много лекарствени nee.Odnako postupayutv въпрос тъкан в и извън тях много бавно. Krometogo съгласно едно отделение модел skorostvyvedeniya лекарство отделя постоянно iharakterizuetsya екскреция постоянна ilieliminatsii (Kel). Тази постоянна скорост е dlyakolichestvennoy оценка vyvedeniyapreparata отделя tangensuugla и числено равна на наклона на кривата полулогаритмичната osiabstsiss. Намаляване на скоростта kontsentratsiibolshinstva sredstvproportsionalna концентрация на наркотици. данни Poetomukineticheskie получени primatematicheskih изчисления едно отделение модел, за много лекарства неподходящи за вярно.

Повече приемлива дву- модел itrehkamernye. За централната (obychnomenshuyu) камерата (Схема 3) взема кръвна плазма компоненти на неговата elementyi и перфузирани органи (сърцето, белите дробове, черния дроб, бъбреците, ендокринните жлези) - zaperifericheskuyu -ploho перфузирани органи (мускул, кожа, мазнини) (Схема 3). В etihkamerah медикамент разпределени скорост sraznoy: бързо - в централната imedlenno - периферна, при което chastichnovyvoditsya. Например, след първия лекарствен vnutrivennogovvedeniya bystroraspredelyaetsya в централната камера, в mensheystepeni - в периферната камера и chastichnonachinaet отделя. В rezultatekontsentratsiya то бързо пада. Тази фаза prinyatonazyvat алфа фаза или фаза е интензивен raspredeleniya.Zatem vyvedenielekarstvennogo означава izperifericheskoy и прехода в централната камера. Това taknazyvaemaya бета фаза, или елиминиране фаза (фиг. 3). В някои promezhutokvremeni между тези фази се създава ravnovesie.Kinetika разпределение въпрос по такъв modeliharakterizuetsya три константи: konstantoyskorosti екскреция (Kel), константа на елиминиране iztsentralnoy периферната камера (K1-2), преходът от постоянна vtsentralnuyu периферната камера (K2-1). Organizmalekarstvennoe вещество, получено от само чрез tsentralnuyukameru, периферна служи dopolnitelnymrezervuarom.

При тези модели се използват farmakokineticheskihissledovaniyah dlyaotsenki lekarstvennogosredstva промени с течение на времето в концентрацията на специфична клетка, желания терапевтичен gdeproyavlyaetsya deystviepreparata.

Важен фактор, който влияе nakontsentratsiyu лекарство се екскретира ihvyvedenie или елиминиране е eliminatsiya.Pokazatelem клирънс (мл / мин) .Obschy клирънс - плазмения обем, kotoryyochischaetsya на лекарство за единица време разход на екскретиране от бъбреците, черния дроб и т.н. Obschiyklirens представлява. ipechenochnogo количество бъбречен клирънс. Съгласно klirensompodrazumevaetsya чернодробно метаболитен клирънс в черния дроб екскреция на лекарството в жлъчката. Например, бъбречния клирънс циметидина е около 600 ml / мин, метаболитен черния дроб - 200 мл / мин izhelchny - 10 мл / мин, като по този начин, общото klirensraven 810 мл / мин. Други начини на екскреция, ilivnepochechny метаболизъм имат suschestvennogoznacheniya и при изчисляването на общата vovnimanie клирънс по принцип не се приемат.

Основната fiziologicheskimifaktorami определяне клирънс yavlyayutsyafunktsionalnoe състоянието на черния дроб, pritokakrovi на силата на звука, чернодробна скоростта на кръвния поток ifunktsionalnaya sootvetstvuyuschihfermentov способности. Например, един луфт лидокаина, kotoryyintensivno метаболизира от чернодробните ензими, зависи преди всичко от степента на kpecheni доставка, т.е. обема на постъпващия кръвни skorostikrovotoka. Ето защо, като същевременно намали произтичащите pechenochnogokrovotoka застойна serdechnoynedostatochnosti клирънс лидокаини намалява.

В същото време klirensfenotiazinov зависи главно otfunktsionalnogo държавни ензими. Poetomupri лезия хепатоцитно изчистване fenotiazinovrezko snizhaetsya- естествено vkrovi концентрацията им по този начин се увеличава значително.

За да се определи klirensaispolzuyut формула:

където Vd - обем на разпределение, D -Dose лекарствено вещество, AUC - площ subcurve "концентрация - време" Т1 / 2 - periodpoluvyvedeniya медикамент.

В клинични условия klirenssluzhit за изчисляване на дозата, необходима dlyapodderzhaniya preparatav равновесие концентрация на кръвта, т.е. поддържаща доза: Cl • Css, където Css е равновесната концентрация.

Обем raspredeleniyalekarstvennogo вещество (Vd) - gipoteticheskiyobem телесни течности изискват dlyaravnomernogo разпределение kolichestvadannogo всички вещества в концентрация от egokontsentratsii плазма. Обем raspredeleniyazavisit на физикохимичните свойства на лекарството (молекулно тегло, степен на йонизация ipolyarnosti, разтворимост във вода и мазнини), които оказват влияние върху преминаването му cherezmembrany, възраст и пол на пациента, obschegokolichestva мазнини в тялото. Например, новородени и обем pozhilyhlyudey raspredeleniyasnizhen. Освен това, при определен обем raspredeleniyaizmenyaetsya patologicheskihsostoyaniyah, особено при заболявания на черния дроб, бъбреците, сърдечно-съдовата система и т.н.

На практика obemraspredeleniya клинично изчислява nagruzochnoydozy лекарство, необходимо за постигане egoneobhodimoy концентрация кръв: D = Vd • С, където D -Dose, Vd - обем на разпределение и С - neobhodimayakontsentratsiya. Том определя raspredeleniyapo формула:

където D - приложена доза, AUC е площта под кривата "концентрация - време".

На lekarstvennyhsredstv отделяне от тялото се съди по periodupoluvyvedeniya (t1 / 2) (фиг. 4). За odinperiod екскретира lekarstvennogosredstva изход 50%, за две - 75%, три - 90%. Periodpoluvyvedeniya лекарство зависи от obemaraspredeleniya и събиране:

Т1 / 2 не е tochnympokazatelem характеризиращи vyvedenielekarstvennogo средства. Например, когато обемът на разпределение serdechnoynedostatochnosti лидокаинasnizhaetsya в резултат на plohogoproniknoveniya тъкан. луфт лидокаини takzheumenshaetsya чрез намаляване pochechnogokrovotoka. В резултат на Т1 / 2 izmenyaetsyaneznachitelno. Ако се фокусирате pridozirovanii лидокаини на стойността, получена, tokontsentratsiya okazhetsyatoksicheskoy лекарството в кръвта. В тази връзка се извлече optimalnympokazatelem клирънс sredstvaostaetsya лекарство и Т1 / 2 е основният obrazomdlya определяне на периода от време, необходим за постигане на кръв ravnovesnoykontsentratsii лекарство (това е обикновено 3-5 полуживота на лекарството).

На практика, времето за създаване rascheteintervala ravnovesnoykontsentratsii лекарство в krovisleduet ръководи от Т1 / 2 от този препарат udannogo пациент, отколкото средната стойност на Т1 / 2.Настоящият се дължи на факта, че Т1 / 2 shirokihpredelah варира в различни заболявания, но от takzhezavisit възраст. При деца, t1 / 2 препарати kakpravilo се увеличава в сравнение с тези uvzroslyh да бъдат повишени intervalmezhdu прием на лекарство или намаляване на дозата.

Равновесие kontsentratsiyaustanavlivaetsya когато kolichestvoabsorbiruyuschegosya и номер vvodimogopreparata равни. В резултат kontsentratsiyalekarstvennogo vopredelennyh означава варира между максимална стойност iminimalnymi лекарствена концентрация (фиг. 5). Когато ustanovleniiravnovesnoy концентрации очевидно в клиничната polnomobeme ефект лекарството. равновесна концентрация Dlyadostizheniya изисква, както е посочено по-горе, 3-5 периоди poluvyvedeniya.Chem кратък полуживот лекарство temskoree постигна равновесие kontsentratsiyai по-изразен ще бъде да вибрира. Например,новокаинамид има полуживот от около 2-3ch и равновесие kontsentratsiyaharakterizuetsya големи разсейване стойности prinaznachenii лекарство на всеки 6 часа. Poetomudlya ukazannyhkolebany предотвратяване и намаляване на равновесната концентрация в кръвния vposlednee е все повече се използват лекарства като дозирана форма, забавено kotorayaobespechivaet vysvobozhdeniepreparata.

На практика ravnovesnuyukontsentratsiyu mozhnovychislit медикамент в концентрацията на preparataposle еднократно приложение:

където Т - интервал от време otmomenta приложение преди вземане на проби, F -biodostupnost препарат. Други наименования горе.

Ако вместо това използвайте konstantyeliminatsii полуживот, уравнението става:

Белоусов YB, Moiseyev VS, VK Lepahin

URL

MODELIROVANIEFARMAKOKINETICHESKIH ПРОЦЕСИ

Когато farmakokineticheskomizuchenii egokontsentratsiyu медикамент измерва в биологични течности (кръв, урина, слуз, и т.н.) в определено време и продължителност vremeni.Chastota zaborabiologicheskih проби зависи prodolzhitelnostiprebyvaniya egometabolitov или лекарство в тялото. Kontsentratsiyupreparatov определя чрез течна хроматография iligazozhidkostnoy, radioimmunnogoili ензим-химичен анализ, полярография, спектрофотометрия и т.н. Въз poluchennyhdannyh нанася върху абсцисата kotorogootkladyvayut време и ординатата е концентрация на лекарственото вещество vbiologicheskoy проба (най-често plazmekrovi) в съответните звена. Curve "концентрация - време" harakterizuetfarmakokineticheskie процеси, протичащи sissleduemym лекарство

За фармакокинетичен matematicheskogomodelirovaniya protsessovorganizm представени като един ilineskolkih единици (камери), ogranichennyhpronitsaemoy мембрана, в която ravnomernoraspredelyaetsya медикамент. Терминът "камерата" условно, тъй като за него не stoitkakoe анатомично ogranichennoeprostranstvo- е само edinitsaformalizovannoy фармакокинетичен система.

Най prostoyfarmakokineticheskoy модел yavlyaetsyaodnokamernaya модел където organizmpredstavlyaetsya като единичен хомогенен камера (Схема 2). Този модел е подходящ концентрация dlyaanaliza на лекарството в кръвта, плазмата isyvorotke и за анализиране vmoche лекарства концентрацията, която bystroraspredelyayutsya между drugimizhidkostyami и кръвна плазма и тъкани на тялото. Dinamikakontsentratsii употребата на наркотици в единична камера krovipri modelipredstavlena на фиг. 2. Dannayamodel приема, че всеки izmeneniyakontsentratsii медикамент в plazmeotrazhayut променя съдържанието му в един tkanyah.Raspredelenie камера препарати modeliproiskhodit бързо, при което vskoreustanavlivaetsya стационарно състояние динамично равновесие t.e.ustoychivoe mezhdupostupleniem лекарството в кръвта и на изхода на много лекарствени nee.Odnako postupayutv въпрос тъкан в и извън тях много бавно. Krometogo съгласно едно отделение модел skorostvyvedeniya лекарство отделя постоянно iharakterizuetsya екскреция постоянна ilieliminatsii (Kel). Тази постоянна скорост е dlyakolichestvennoy оценка vyvedeniyapreparata отделя tangensuugla и числено равна на наклона на кривата полулогаритмичната osiabstsiss. Намаляване на скоростта kontsentratsiibolshinstva sredstvproportsionalna концентрация на наркотици. данни Poetomukineticheskie получени primatematicheskih изчисления едно отделение модел, за много лекарства неподходящи за вярно.

Повече приемлива дву- модел itrehkamernye. За централната (obychnomenshuyu) камерата (Схема 3) взема кръвна плазма компоненти на неговата elementyi и перфузирани органи (сърцето, белите дробове, черния дроб, бъбреците, ендокринните жлези) - zaperifericheskuyu -ploho перфузирани органи (мускул, кожа, мазнини) (Схема 3). В etihkamerah медикамент разпределени скорост sraznoy: бързо - в централната imedlenno - периферна, при което chastichnovyvoditsya. Например, след първия лекарствен vnutrivennogovvedeniya bystroraspredelyaetsya в централната камера, в mensheystepeni - в периферната камера и chastichnonachinaet отделя. В rezultatekontsentratsiya то бързо пада. Тази фаза prinyatonazyvat алфа фаза или фаза е интензивен raspredeleniya.Zatem vyvedenielekarstvennogo означава izperifericheskoy и прехода в централната камера. Това taknazyvaemaya бета фаза, или елиминиране фаза (фиг. 3). В някои promezhutokvremeni между тези фази се създава ravnovesie.Kinetika разпределение въпрос по такъв modeliharakterizuetsya три константи: konstantoyskorosti екскреция (Kel), константа на елиминиране iztsentralnoy периферната камера (K1-2), преходът от постоянна vtsentralnuyu периферната камера (K2-1). Organizmalekarstvennoe вещество, получено от само чрез tsentralnuyukameru, периферна служи dopolnitelnymrezervuarom.

При тези модели се използват farmakokineticheskihissledovaniyah dlyaotsenki lekarstvennogosredstva промени с течение на времето в концентрацията на специфична клетка, желания терапевтичен gdeproyavlyaetsya deystviepreparata.

Важен фактор, който влияе nakontsentratsiyu лекарство се екскретира ihvyvedenie или елиминиране е eliminatsiya.Pokazatelem клирънс (мл / мин) .Obschy клирънс - плазмения обем, kotoryyochischaetsya на лекарство за единица време разход на екскретиране от бъбреците, черния дроб и т.н. Obschiyklirens представлява. ipechenochnogo количество бъбречен клирънс. Съгласно klirensompodrazumevaetsya чернодробно метаболитен клирънс в черния дроб екскреция на лекарството в жлъчката. Например, бъбречния клирънс циметидина е около 600 ml / мин, метаболитен черния дроб - 200 мл / мин izhelchny - 10 мл / мин, като по този начин, общото klirensraven 810 мл / мин. Други начини на екскреция, ilivnepochechny метаболизъм имат suschestvennogoznacheniya и при изчисляването на общата vovnimanie клирънс по принцип не се приемат.

Основната fiziologicheskimifaktorami определяне клирънс yavlyayutsyafunktsionalnoe състоянието на черния дроб, pritokakrovi на силата на звука, чернодробна скоростта на кръвния поток ifunktsionalnaya sootvetstvuyuschihfermentov способности. Например, един луфт лидокаина, kotoryyintensivno метаболизира от чернодробните ензими, зависи преди всичко от степента на kpecheni доставка, т.е. обема на постъпващия кръвни skorostikrovotoka. Ето защо, като същевременно намали произтичащите pechenochnogokrovotoka застойна serdechnoynedostatochnosti клирънс лидокаини намалява.

В същото време klirensfenotiazinov зависи главно otfunktsionalnogo държавни ензими. Poetomupri лезия хепатоцитно изчистване fenotiazinovrezko snizhaetsya- естествено vkrovi концентрацията им по този начин се увеличава значително.

За да се определи klirensaispolzuyut формула:

където Vd - обем на разпределение, D -Dose лекарствено вещество, AUC - площ subcurve "концентрация - време" Т1 / 2 - periodpoluvyvedeniya медикамент.

В клинични условия klirenssluzhit за изчисляване на дозата, необходима dlyapodderzhaniya preparatav равновесие концентрация на кръвта, т.е. поддържаща доза: Cl • Css, където Css е равновесната концентрация.

Обем raspredeleniyalekarstvennogo вещество (Vd) - gipoteticheskiyobem телесни течности изискват dlyaravnomernogo разпределение kolichestvadannogo всички вещества в концентрация от egokontsentratsii плазма. Обем raspredeleniyazavisit на физикохимичните свойства на лекарството (молекулно тегло, степен на йонизация ipolyarnosti, разтворимост във вода и мазнини), които оказват влияние върху преминаването му cherezmembrany, възраст и пол на пациента, obschegokolichestva мазнини в тялото. Например, новородени и обем pozhilyhlyudey raspredeleniyasnizhen. Освен това, при определен обем raspredeleniyaizmenyaetsya patologicheskihsostoyaniyah, особено при заболявания на черния дроб, бъбреците, сърдечно-съдовата система и т.н.

На практика obemraspredeleniya клинично изчислява nagruzochnoydozy лекарство, необходимо за постигане egoneobhodimoy концентрация кръв: D = Vd • С, където D -Dose, Vd - обем на разпределение и С - neobhodimayakontsentratsiya. Том определя raspredeleniyapo формула:

където D - приложена доза, AUC е площта под кривата "концентрация - време".

На lekarstvennyhsredstv отделяне от тялото се съди по periodupoluvyvedeniya (t1 / 2) (фиг. 4). За odinperiod екскретира lekarstvennogosredstva изход 50%, за две - 75%, три - 90%. Periodpoluvyvedeniya лекарство зависи от obemaraspredeleniya и събиране:

Т1 / 2 не е tochnympokazatelem характеризиращи vyvedenielekarstvennogo средства. Например, когато обемът на разпределение serdechnoynedostatochnosti лидокаинasnizhaetsya в резултат на plohogoproniknoveniya тъкан. луфт лидокаини takzheumenshaetsya чрез намаляване pochechnogokrovotoka. В резултат на Т1 / 2 izmenyaetsyaneznachitelno. Ако се фокусирате pridozirovanii лидокаини на стойността, получена, tokontsentratsiya okazhetsyatoksicheskoy лекарството в кръвта. В тази връзка се извлече optimalnympokazatelem клирънс sredstvaostaetsya лекарство и Т1 / 2 е основният obrazomdlya определяне на периода от време, необходим за постигане на кръв ravnovesnoykontsentratsii лекарство (това е обикновено 3-5 полуживота на лекарството).

На практика, времето за създаване rascheteintervala ravnovesnoykontsentratsii лекарство в krovisleduet ръководи от Т1 / 2 от този препарат udannogo пациент, отколкото средната стойност на Т1 / 2.Настоящият се дължи на факта, че Т1 / 2 shirokihpredelah варира в различни заболявания, но от takzhezavisit възраст. При деца, t1 / 2 препарати kakpravilo се увеличава в сравнение с тези uvzroslyh да бъдат повишени intervalmezhdu прием на лекарство или намаляване на дозата.

Равновесие kontsentratsiyaustanavlivaetsya когато kolichestvoabsorbiruyuschegosya и номер vvodimogopreparata равни. В резултат kontsentratsiyalekarstvennogo vopredelennyh означава варира между максимална стойност iminimalnymi лекарствена концентрация (фиг. 5). Когато ustanovleniiravnovesnoy концентрации очевидно в клиничната polnomobeme ефект лекарството. равновесна концентрация Dlyadostizheniya изисква, както е посочено по-горе, 3-5 периоди poluvyvedeniya.Chem кратък полуживот лекарство temskoree постигна равновесие kontsentratsiyai по-изразен ще бъде да вибрира. Например,новокаинамид има полуживот от около 2-3ch и равновесие kontsentratsiyaharakterizuetsya големи разсейване стойности prinaznachenii лекарство на всеки 6 часа. Poetomudlya ukazannyhkolebany предотвратяване и намаляване на равновесната концентрация в кръвния vposlednee е все повече се използват лекарства като дозирана форма, забавено kotorayaobespechivaet vysvobozhdeniepreparata.

На практика ravnovesnuyukontsentratsiyu mozhnovychislit медикамент в концентрацията на preparataposle еднократно приложение:

където Т - интервал от време otmomenta приложение преди вземане на проби, F -biodostupnost препарат. Други наименования горе.

Ако вместо това използвайте konstantyeliminatsii полуживот, уравнението става: