Акушерство и ginekologiya- полови хормони и рак на гърдата (преразглеждане)

Мolochnaya желязо новородено момиче е soboybilateralny рудиментарен орган, който впоследствие razvivaetsyav поради външни и вътрешни фактори, intimnosvyazannyh на репродуктивната система. Яйчниците хормони (естроген, прогестерон, андроген и инхибин) имат основно stimuliruyuscheedeystvie в млечната жлеза.
Съвременни възгледи за влиянието на бременността върху гърдите кърмене
По време на първите часове след имплантиране бластоцист primitivnyytrofoblast разпределя ЧХГ, който стимулира тялото и съответно funktsiyuzheltogo синтез него zheltomtele прогестерон, 17-хидроксипрогестерон, естрадиол, инхибин, и релаксин [1]. След 9-та гестационна седмица залепващи става важно istochnikomsinteza тези хормони. Тъй като образуването става функционална chelovecheskoyplatsenty синцитиотрофобласт edinitseyplatsenty и синтезира прогестерон, HCG и плацентата трофобластна laktogen.Kletki синтезира също невропептиди като GnRH, TRH, соматостатин, кортикотропин освобождаващ фактор, инхибин protomelanokortini. HCG поддържа жълтото тяло функция бременността на и има инхибиращ ефект върху пролиферацията на epiteliyamolochnyh жлези и синтеза инхибин [1].
Смята се, че в развитието на млечната жлеза от неговия osuschestvlyaetsyasamoregulyatsiya авто- и паракринен effektov.V гърдата инсталира като локални фактори Rostand синтеза на някои хормони. Тази област на научните изследвания през последните godynachala активно развита.
По времето на раждането на дневник zhelezynerazvity на момичето. Пълна razvitiyamolochnaya желязо достига след първите доносени раждания и beremennostyu.Soglasno данни J.Russo I.Russo [1], в процеса на растеж и може да се образува razvitiyamolochnoy лобове простатата 4 тип (Таблица. 1).
Slices пиша. Слабо differentsirovanyi известни като първични парчета като са nezreluyuzhenskuyu гърдите преди първа менструация. В лобули I тип от 6 до 11 канали.
Парчетата от тип II. Се развива от тип dolek1, те представени по-сложна морфологичен модел, броят на каналите - 47 на отрязък.
милостинязаи тип III. Evolyutsioniruyutiz лобули тип II, имат средно по 80 или алвеоларни канали dolku.Eto млечната жлеза при хормонално влияние stimulyatsiivo бременност.
Парчетата тип IV. Този тип филийки представителство на жени с лактация, но не се намира в жени, които не imevshihberemennosti. Този тип филийки представлява максималната развитието differentsirovkui на женската гърда. В тип лоб IV за 120protokov. След приключване кърмене филийки IV tiparegressiruyut на резени III тип. Така че, ранна бременност sposobstvuetistinnoy диференциация лобули, които никога не се случва в nerozhavshihzhenschin [1].
Таблица 1. Класификация и лобули гърдата структура [1]

В раждали zhenschinv главно представени недиференциран структура - dolkiI и видове II рядко - тип III. В нераждалите жени на млечните жлези са представени главно от диференцираните сегменти на тип III грим 70-90% от общия брой. След 40 години chislosnizhaetsya.
J.Russo и сътр. [2] показа, че тип protokahdolek I предварително неопластична лезия може да се наблюдава, podobnoatipicheskoy хиперплазия, която може да прогресира до рак канал (на място) и инвазивен рак на гърдата. Установено е, че в лобулите от тип II може да се развива atipicheskayagiperplaziya лобуларен карцином на място, и карамфил. В тип III лобули може voznikatsekretornye аденом, фиброаденом, склерозиращ аденоза, и apokrinovyekisty. Анализ на кинетиката на клетъчния тип лобули показа, че жени, които раждат по-малко податливи на рак на гърдата. Priprimenenii белязана ДНК показва, че филийки Ii II видове растат по-бързо от тип III сегменти [2, 3].
Таблица 2. съотношение на концентрациите на естроген в opuholevoytkani (в грамове) и в плазмата (в мл) при пациенти с рак на гърдата [25]

След менопаузата, млечната жлеза инволюция процеси като се появят в раждали и нераждалите жени. Това се изразява в увеличаване на dolekI и II тип. В края на петата декада от живота в rozhavshihi млечната жлеза нераждали жени са представени предимно лобули I тип. Kazalosby млечните жлези както са идентични по конструкция. Odnakomolochnye жлеза родили носи predshestvuyuschihfenologicheskih събития отпечатък, които потенциално биха могли да повлияят на vozniknovenieopuholey [2, 3].
Данните от епидемиологичните проучвания показват, че не са раждали жени-висока честота на рак на гърдата, които раждат. Фактът, че карцином канал възниква в лобулите I тип предполага, че сегментите на тип I nerozhavshihzhenschin раждали и могат да бъдат биологично или различни представляват рак razlichnuyupredraspolozhennost [2, 3]. Въпреки това, морфологични различия, на пръв поглед незначителни. D-I гърдата раждали zhenschinpredstavleny много активен intralobular строма sostoyascheyiz насипно съединителна тъкан. В нераждалите жени на D-I soderzhatgialinizirovannuyu строма. Тази разлика, което показва, protsessyregressii наблюдава в тъканите на млечната жлеза и жени prinimavshihgormony втора важна разлика е, че в D-I nerozhavshihzhenschin празнува по-активно разпространение от nerozhavshih.Bolee важен е фактът, че в млечните жлези nerozhavshihzhenschin долната част на клетки в Go-фаза (фаза на покой) kletochnogotsikla. В раждането, обратната ситуация, дори и WD-I. Тези характеристики могат да се обяснят по-predraspolozhennostetih структурите на канцерогенезата. J.Russo и сътр. [3] заключи, че D-I раждали никога не преминават през процеса на диференциация, като дават филийки раждане преминават от D-I® A-II® D-III® D-IV и обратно - D-I ¬A-II ¬ D-III ¬ DIV.
Така, бременност (faktoryrosta яйчниците хормони, плацента, ембриони и плода), както и да оставя следа laktatsiyapozhiznenno биологично охарактеризиране molochnoyzhelezy [3].
Понастоящем няма установени suschestvuyutli специфични гени, отговорни за контрола на тези differentsirovok.Yasno че клетъчната пролиферация е важна функция на клетките също играе важна роля в карциногенезата. Нормално увеличение rosttrebuet в населението на клетки в цикъла на развитие, "лагерници" (Go-фаза) и умира (апоптоза). рак пролиферативна активност epiteliyamolochnoy варира в зависимост от differentsirovkidolek на степен. D-I има по-висок индекс пролиферация чрез comparisonwith D-II и D-III.
J.Russo и сътр. [1-3] вярваме, че kartsinogenezmolochnoy жлеза, получена от недиференцирани - това terminalnyhstruktur. Terminal канали D-I са дом razvitiyaraka канал. Ин витро проучвания са показали, че L-I predstavlyayutfenotipy, в която се развива рак под въздействието на химически изследвания са показали, че kantserogenov.Eti епитела на D-1 е цел dlyakantserogena. Така, бременност причинява промени на нивото на генома, които постоянно остават в млечната жлеза и vliyayutna специфична функция като чувствителност на канцерогени [3, 4].
Какви са механизмите за защита срещу рак на гърдатаЖените са родили? Установено е, chtochelovechesky ЧХГ (ЧХГ), която се образува по време на бременност, okazyvaetzaschitnoe ефект върху гръдната тъкан. Тя може да okazyvatpryamoe инхибиторни ефекти върху гърдата епител че proyavlyaetsyaingibitsiey клетъчна пролиферация [4].
HCG медиирана паракринен ефект osuschestvlyaetsyaposredstvom активиране инхибин синтез [5, 6] molochnoyzhelezy кърпа (вж. Фигура).
Inhibin ефект върху клетъчната пролиферация cherezaktivatsiyu ген контрол на клетъчния цикъл или zaprogrammirovannuyugibel клетки (апоптоза) [5, 6].
Под влияние на ЧХГ постоянна strukturnyeizmeneniya се случи в гръдните клетки, насочени към preodolenienachalnyh процеси, които могат да възникнат при kantserogennyhagentov на влияние. На директния ефект на ЧХГ на епителни клетки състои Следния [6].

• намаляване на канцероген - ДНК svyazyvaniya-
• увеличи възстановяването на ДНК
• apoptoza- активиране
• kletochnogorosta стимулация спира.

Тези влияния mogutosuschestvlyatsya и паракринен чрез инхибин секретиран molochnoyzhelezoy. В един експеримент с животни показват защитно vliyanieHG в млечната жлеза при опит да причинят рак чрез himicheskihkantserogenov [6]. Поради това, потенциалната употреба chHGv клиниката може да допринесе за химиопрофилактика и терапия rakamolochnoy жлеза. Това обаче трябва да бъде предшествано от dlitelnyyperiod клинични проучвания.
Ефект на полови хормони на млечна zhelezuRegulyatsiya нормалния растеж и развитие molochnoyzhelezy се влияе от сложни взаимодействия mezhdurazlichnymi хормони.
Tissue хомеостаза в млечната жлеза obespechivaetsyav резултат на баланса между клетъчната пролиферация, диференциация iapoptozom на. Апоптозата, или програмираната спонтанно gibelkletok играе важна роля в растежа и регулирането на нормална и туморна тъкан [7].
Регламент на апоптоза в slozhnai на гърдата продължава с участието на няколко различни протеини, но е известно, chtoprotoonkogen Bcl-2 играе специална роля. Доказано е, chtoon предотвратява влизането на клетките в апоптоза и удължава vyzhivaniyakletok. По отношение на апоптоза, се наблюдава цикличен kolebanieekspressii Bcl-2 в гръдните епителни клетки, максималната ekspressiyadostigaet края на фоликуларната фаза и лутеалната фаза umenshaetsyav. Този цикличен колебание експресия Bcl-2, който корелира с менструалния цикъл, неговото регулиране показва ogormonalnoy [8].
Млечната жлеза е прицелен орган dlyapolovyh хормони, но основни познания за хормонално effektahkrayne ограничен и често противоречиви. Жизнения цикъл не molochnyhzhelez напълно изяснени. На фона на тези физиологични събития, като например на менструалния цикъл, бременност, лактация и менопауза, molochnyezhelezy са повлияни от половите хормони, дадени variatsiisekretsii. В репродуктивна възраст в нераждалите жени epiteliymolochnoy жлеза претърпява цикличен пролиферация на клетъчна апоптоза, които са вследствие на яйчниците tsiklicheskoyfunktsii. В фоликуларната фаза на менструалния цикъл proiskhoditkletochnaya пролиферация при крайна дуктален-лобуларен strukture.Progesteron играе основна роля в стимулирането на лобуларен-alveolyarnogorazvitiya и диференциация.
В момента тя разполага с три ravnovozmozhnyhi не се изключват взаимно механизъм пролиферативна deystviyaestrogenov на млечната жлеза:
- директно стимулиране на клетъчна пролиферация разход на взаимодействие на естрадиол с естрогенни retseptoroms свързани ядрена ДНК;
- индиректен механизъм - чрез предизвикване sintezafaktorov растеж, действащ от епител на гърда autokrinnoili Паракринната;
- стимулиране на клетъчния растеж чрез otritsatelnoyobratnoy връзка при което естрогени отричат ​​effektyingibiruyuschih растежни фактори.
Авто, пара- и ендокринни фактори stimuliruyuti / или инхибиране на растежа на клетки.
От клинична практика е известно, че molochnayazheleza отговаря на цикличен освобождаване на половите хормони. Maksimalnyyrazmer на гърдата се наблюдава в края на лутеалнатафаза на цикъла. Пиковите секрецията на течности, митотичен активност и ДНК продукти foregut епителни тъкани ikletkami бележки (ин витро) в лутеалната фаза [9,10]. Peak митоза в края на лутеалната фаза apoptozom.Itak заменя, основна роля е да стимулира прогестерон razvitiyaalveol. В зависимост от vozdeystviyaprogesteron отговор на дозата и продължителността може потенциално да променят нормални и ракови клетки на гърдата на различни нива:

• стимулиране на производството на 17б-gidroksisteroidegidrogenazyi естрон сулфотрансферазата, който бързо се окисляват E2aE1 Izata, изравнявайки естрон, тя се превръща в неактивни естрон сулфат,
• съзряване и differentsirovkaepiteliya алвеоли, което е допълнително kletochnomudeleniyu-
• низходяща регулация на естроген retseptorovv епител на гърда проявява намаляване proliferatsiikletok стимулирани estrogenami-
• модулиране на апоптоза чрез р53 molochnoyzhelezy на туморен супресор
• модулация на митогенни прото-онкогени, като например С-тус иC-FOC.

Estrogenovyhretseptorov номера в епитела на млечните жлези в лутеалната fazetsikla намалени, докато брой ostaetsyavysokim прогестероновите рецептори в целия цикъл [11]. Имуноцитохимично issledovaniiaspirata получен от "нормален" гърдата, също изразена ustanovlenabolee пролиферация в лутеалната фаза на цикъла, отколкото в фоликуларен [12]. В същото време отбеляза, пряка връзка дейност proliferatsiis нивата на кръвната прогестерон. Доказателство за синергичен vliyaniyaestrogenov и прогестерон ин витро проучвания показват в "нормално" гърдата тъкан, получена при биопсия до рак fibroadenomoyili. При жени с редовен цикъл, както е maksimumproliferatsii млечните епителни клетки в lyuteinovuyufazu срещу високи нива на прогестерон [13, 14].
Тези резултати показват, че progesteronpodderzhivaet цикличен разпространението на млечните жлези в normalnommenstrualnom цикъл и по време на бременността. По тази причина бе общоприето, че прогестеронът потиска растежа на ендометриума, но rostepiteliya стимулира млечните жлези. В това отношение, някои автори считат, че естроген-прогестерон цикличен пролиферацията може sposobstvovatakkumulyatsii генетични грешки, които могат да доведат до жлеза razvitiyuraka млечната жлеза [15].
млечните епителни култура (ин витро) клетки отговарят като ендометриума, а именно proliferatsiyapod влияние на естроген и неговото инхибиране чрез прибавяне на прогестерон [16]. Следователно, антагонистичен ефект на две основни polovyhsteroidov да е изглеждало логично и последователно с nashimitraditsionnymi знания за антагонистичен ефект на естроген прогестерон.
Как можем да обясним като противоречива rezultatyo влияние на половите хормони в виво и ин витро?
След култивиране на клетки на гърдата izolirovanaiz местообитание нормално функциониращи клетки, те lishenymoduliruyuschego влияние на активните вещества трябва да бъдат доставени с ток от околните кръв и мастна стромални клетки. Следователно, очевидно е, реакцията на полови хормони им в ин витро може да се различава от reaktsiiin виво. Въпреки това, тази ситуация не се потвърждава от изследвания (ин виво) след гърдата външни влияния тъканни проби млечната жлеза сексуални gormonov.Issledovaniya получени след lecheniyazhenschin естрадиол и прогестерон, са показали, че екзогенен progesterontormozit ин виво пролиферация, индуцирана от естрадиол [16].
През последните години все повече данни, че екзогенни progesteronmozhet влияние върху пролиферацията на гръдния епителиум, подобен на този на ендометриума, а именно спирачки estrogennyyeffekt. Локално приложение на прогестерон гел в пролиферацията на нормални епителни клетки високи дози sposobstvovalosnizheniyu molochnoyzhelezy [17]. Прогестините могат да дадат posredstvomvozdeystviya проапоптотично действие на антиапоптотичния протеин Bcl-2, за да се намали неговата експресия, дори в присъствието на естрадиол [18].
Продължителността на експозицията е изключително важно жлеза progestagenana млечната. Така, целта на комбинацията от естроген и progesteronav в продължение на 14 дни води до намаляване на пролиферацията на епитела [19] .Naznachenie комбинацията от спрегнати естрогени и МРА obezyanamv постменопаузални повишен епителна пролиферация впо-голяма от фон monoterapiiestrogenami [20]. Въпреки това, с течение на времето sposobstvovalosnizheniyu комбинирано лечение на клетките с естроген и прогестерон рецептори.
В кохорта от 1150 жени във френски premenopauzes доброкачествени заболявания на гърдата, лекувани proizvodnymi19-norsteroidov, маркиран намаляване на риска от рак на гърдата na52% (относителен риск 0.40) [21].
Ефект на естроген върху клетъчната proliferatsiyumozhet извършва индиректно - чрез фактори rosta.Stimuliruyut пролиферация и диференциация на епителната kletokmolochnoy жлеза и инхибират апоптоза след растежни фактори и прото-онкогени:

• епидермален растежен фактор (EGF) -
• инсулин-rostatipov фактори I и II (IGF-1 и IGF-II) -
• а-растеж transformiruyuschiyfaktor (TFRа) И протоонкогените: С-FOS, с-тус,C-Jun.

Стимулант инхибиращи растеж apoptozai млечните епителни клетки еб-трансформиращ растежен фактор (TGFб).
Предходните данни за въздействието на сексуалната gormonovne са физиологична обосновка за ролята на прогестерон и ekzogennyhprogestagenov в патогенезата на рак на гърдата, на базата на тяхната proliferativnoyi митотичен активност в лутеалната фаза на цикъла. Klinicheskienablyudeniya показват, че дълго (не циклична) naznachenieprogestinov осигурява инхибиторен ефект върху гърдите им.
По този начин, Необходими са допълнителни изследвания vliyaniyaekzogennyh и ендогенните полови хормони на гърдата, takkak той се подлага на специалния ефект на естрогени и прогестини в следните периоди от живота на жената:

• след раждането, когато млякото на майката postupayuschies естрогени и евентуално контрацептиви повишават mogutvyzyvat devochki- гърдата
• репродуктивна възраст, kogdazhenschina използва перорална контрацепция, ефектът от които е желязо namolochnuyu spornym-
• при жени след менопауза хормон ispolzovaniizamestitelnoy.

Смята се, че естрогените играят важна роля в развитието и растежа на рак molochnoyzhelezy. Приблизително 2/3 от случаите на рак на гърдата на хормон-рецептор определение zavisimye.Poetomu на половите хормони в udalennoyrakovoy тъкани са много важни за избора на тактика suzhdeniyao лечение и прогноза. Изключително достатъчно данни за възможни differentsirovannomvliyanii естрогени и прогестини за рак на гърдата. Poskolkuestradiol е един от най-важните фактори за растеж и razvitiyaraka гърдата, естрадиол действие odnuiz блокадата на основните цели на лечението на рак на гърдата през последното десетилетие.
В рак на гърдата, казва специален lokalnyysteroidogenez естроген. При образуването на естрадиол при рак на гърдата tkanimolochnoy включва три основни механизма:

• sulphatase, когато превръща сулфат kotoromestrona estron-
• ароматаза, при което се трансформира в андрогени, естрогени;
• 17б-gidroksisteroiddegidrogenazny (17б-HSD), където prevraschaetsyav естрадиол естрон [Е1-Е2].

При рак tkanitakzhe настоящото ензим сулфотрансфераза че сулфати в тяхната prevraschaetestrogeny (естрадиол сулфат, естрон сулфат).
Има огромно количество информация, показваща, че рак на гърдата тъкан включва всички ензими neobhodimyedlya образуването на естрадиол в кръвта циркулиращи прекурсори включително сулфатаза и ароматаза 17б-HSD [22-24]. рак на гърдата тъкан sposobnostyuobrazovyvat също притежават естроген сулфати на несвързания естроген. Priopredelenii естроген (естрон, естрадиол и техни сулфати) vtkani рак на гърдата при пациенти с рак на гърдата се намери в periodpostmenopauzy високото им съдържание (особено estronasulfata), която е 15-25 пъти по-висока, отколкото в плазмата (Таблица. 2) [24,25] ,
Ролята на ензими в локалния комутатор estrogenovv ракова тъкан на гърдата е изключително важно. Следователно, раковата тъкан на гърдата има способността avtonomnonakaplivat различни метаболити на полови стероиди и / или drugihveschestv, въпреки факта, че нивата на естроген в кръвта на постменопаузна zhenschinv ниско, т.е. местни настъпят промени steroidogeneza.Potentsialnye прогестини способност за контрол на митози iaktivnost ракови клетки на гърдата neskolkimimehanizmami обясняват, че обобщени B.Wren [26]:

• повишена активност fermentov17б-HSD и естрон сулфотрансферазата благоприятна реализация постоянна E₂®E₁ и свързване на естрон в относително неактивен E₁S;
• индуциране на намаляване на клетъчната митоза в клетка vivo- sozrevaniyai
• estrogennyhretseptorov намаляване на броя и по този начин намалява способността estrogenovvyzyvat mitozy-
• намаляване на прото-онкогени продукти като С-тус иС-FOS;
• katepsinaD спад в производството - растежен фактор активност на раковите клетки.

Ефект на прогестерон на клетъчно естроген tsiklDo още дебати за това какво gormonyigrayut водеща роля в канцерогенезата: естроген или прогестерон, или комбинация от тях. Смята се, че прекомерен клетъчен delenieyavlyaetsya основа за развитие на злокачествения фенотип. Kartsinogennyemutatsii възникне в онкогени, гени, които инхибират туморен растеж, и по-гени, включени в допълнение възстановяване DNK.Krome, няколко гени, контролиращи клетъчен отговор растеж vliyaniefaktora също кодират рецептори за растежни фактори и dlyaproteinov участва в преобразуването на сигнала в фактори цитоплазмата и ядрената транскрипция.
Има цикъл 4-фаза клетка: G, sintezDNK и S-фаза, G₂-митоза (М). Клетките могат да оставят на клетъчния цикъл и навлизат във фаза на покой-G_о, на kotoroymogut въведете отново клетъчния цикъл. Клетките могат също proytikletochny цикъл, последвано от въвеждане в необратим programmudifferentsiatsii.
гърдата progestagenyvliyayut клетъчния цикъл различно в ракови клетки. Прогестагени може ostavitkletochny цикъл и влизат фаза на покой, или G_о-фаза, който може след това отново влиза клетъчния цикъл. В poryadkealternativy клетки могат да оставят клетъчния цикъл с програмата необратим клетъчната диференциация Целта vhozhdeniyav. Митогенен effektestrogenov извършва в началото на Г₁-fazu.Progestiny инхибира клетъчния цикъл в началото G₁-fazei ускоряване на клетъчния цикъл в края на G₁-фаза. По този начин, ефектът на прогестини osuschestvlyaetsyavnutri G₁ - фаза.
ZaklyuchenieStepen разработване на гърдата и differentsiatsiyakrayne важно за оценка на податливостта на канцерогенеза. Beremennosts диференциация на млечните жлези води до защита на млечна прогресия zhelezyot до злокачествен фенотип. морфология символи spetsificheskoydolchatoy служи като индикатор на нивото на диференциация следователно възможно превръщане риск molochnoyzhelezy епител в случай на генотоксични ефекти на няколко фактора. Regulyatsiyarosta и диференциация на млечната жлеза е под vliyaniemdvuh основни женски полови хормони - естрадиол и progesterona.Imeyutsya доказателства, че естрогени не са kartsinogenami.Kak митогени те могат да действат като стимулатори на растежа, eslizlokachestvennaya трансформация вече настъпили вследствие на vliyaniyadrugih фактори. Естрогените влияят чрез свързване към специфичена- и б- рецептори. В изследване на кинетиката на пролиферативно гърдата normalnogoepiteliya идентифицирани пик в пролиферацията II menstrualnogotsikla фаза.
Участие в канцерогенезата molochnoyzhelezy прогестоген е по-всеобхватен и осигурява ingibitornyymehanizm ефект върху клетъчната пролиферация от tormozheniyaG1 фаза и крайната диференциация. Влияние на прогестини proyavlyaetsyav Genomics подпомагане и ДНК стабилност vzaimodeystviyavnutri G1 / S - пункт на клетъчния цикъл.
Способността на клетъчно-специфичен regulyatsiymozhet включва както стимулиращ и инхибиторна vliyaniya.Dlya задълбочено разбиране imutageneza регулиране на клетъчната пролиферация, причинена от полови стероиди и способността им blokirovatmnogostupenchaty тумор изисква допълнително проучване на каскада тази посока.

Литература:
1. Russo Ш, J Russo Environ. Здраве Perpect1996- 104: 938-69.
2. Russo J, Gusterson BA, Rogers AE, Russo IHet др. Lab Invest 1990- 62: 1-32.
3. Russo J, Russo IH. В хода на themanagement на менопаузата, BG орехче (TD-R), на Parthenon Publist1996- 184-93.
4. Russo Ш, Russo J. IV Europ конгрес по menopause.Eds М Birkhauser, Н Rosenbaum, Виена, ESKA 1998- 133-42.
5. Alvarado MV, Russo Ш, Russo JJ. HistochemAnd Cytochem 1992- 41: 29-34.
6. Stivastava P, Russo Ш, Russo JJ. Carcinogenesis1997- 18: 1799-808.
7. Елис RE, Хуан J, Horwits HR. Ann Rev Cellbiol 1991- 7: 663-98.
8. Sabourin JC, Martin А, Baruch JB, et al.Int J Cancer 1994 59: 1-6.
9. Ferguson DP, Anderson TJ. Br J Cancer 1988-44: 177.
10. Работата JJ, Anderson TJ, Battersby S, MacintyreCC. Am J Pathol 1988- 130: 193.
11. Soderqvist G, Von Schoultz B, E TANI, SkoogL. Am J Obstet Gynecol 1993- 168: 874-9.
12. Soderqvist G, Исаксон Е, Schoultz В, Etal. Am J Obstet Gynecol 1997- 176: 123-8.
13. Кларк CL, Съдърланд RL. Endocr Rev 1990-11: 266.
14. Graham JD, Кларк CL. Endocr Rev 1997 18: 502-19.
15. Spicer DV, Krecker EA, щука М. рак Invest1995- 13: 495-504.
16. Gombel А, Malet С, шприц P и др. JClinEndocrinol Metab 1986 63: 1174-80.
17. Chang K-J, Lee TTY Linarez-Cruz G, et al.Fertil Ster 1995- 63: 785-91.
18. Gompel А, Chaoudt М, Lery D, и др. Maturitas, 2000 35 (Supp 1): 343.
19. Foidart J-M, Colin С, Denoo X, и др. FertilSteril 1998- 69: 963-9.
20. Cline JM, Soderqvist G, Von Schoultz Е, и др. Am J Ostet Gynecol 1996- 174: 93-100.
21. номенклатурен burean G, Le MG, Situk-Ware R. et al.Br J Cancer 1994 70: 270-7.
22. Pasqualini JR, Schatz В, Варен С, nguyenB-L J Sterid Biochem Molec Biol 1992- 41: 323-9.
23. Pasqualini JR, Chetrite G J.Gynec Endocrin1996- 11 (доп 1.): 69-75.
24. Нгуен B-L, Chetrite G, Pasqualini JR. Рак на гърдата ВЕИ Лекувайте 1995- 34: 139-46.
25. Pasqualini JR, Chetrite G, Nguyen B-L, Etal. J Steroid Biochem Molec Biol 1995- 53: 407-12.
26. Рен БГ. Europ менопауза J 1995- 2: 13-9.