Акушерство и гинекология човешки папиломен вирус роля в патогенезата на рака на маточната шийка

Ракът на маточната шийка е водеща в структурата на заболеваемостта и смъртността от рак сред жените остава една от най-важните meditsinskihi социални проблеми в развитите страни. CC zanimaetvtoroe място в структурата на заболеваемостта сред руски zhenschin.V през 1994 г., честотата на рак на маточната шийка е 10.7 на сто tys.naseleniya. Средната възраст на пациентите с рак на шийката на матката е 57.4 години

Въпреки рак на маточната шийка низходящия тренд zabolevaemostiinvazivnym дължи на широкото използване на profilakticheskihosmotrov и цитологичен скрининг показатели smerntosti otRShM все още остават високи: общата петгодишна vyzhivaemostbolnyh в preinvasive, microinvasive рак на маточната шийка и фаза dostigaet98% със стъпка б 78,4-94,9% когато A, B, AB етапа - 54,5-68%, със стъпка - 18,4-53,5%, с IV етап - 6,3-22,9%. За posledneedesyatiletie намалял броят на новите случаи zabolevaniyapri профилактични медицински прегледи (38.7% през 1980 г. и 322,1v 1994), увеличаване на броя на новодиагностицирани пациенти с локално rasprostranennnymzabolevaniem и смъртността през първата година след създаването на diagnozaRShM. Смъртността от рак на маточната шийка през 1994 г. е 5,1 на 100 хиляди. Населението, малко по-висока от същия период (5,0 на 100 хиляди. Популация) през 1990 г. [1,2,7]. Ракът на маточната шийка рецидиви след специална обработка chaschevoznikayut след 12-20 месеца. след започване на лечението, тяхната честота kolebletsyaot 3.3% до 40%. 78.3% на пристъпите се открива в първите 2 godaposle започване на лечението [2]. Тези обстоятелства определят neobhodimostpoiska допълнителни маркери, които могат да бъдат използването на клиничната практика като детерминанти на прогноза.

2.Epidemiologiya и рискови фактори за рак на шийката на матката.

Първите изследвания върху епидемиологията на рака на маточната шийка в poyavilisesche век. Ригони-Стърн през 1842 публикуваните данни, изучаването на смъртните случаи osnovannyena регистрирате g.Verone 1760-1830, той забелязал, че рак на маточната шийка са били значително по-вероятно е причината за смъртта на омъжените жени не ivdov срещна в девици и монахини. Тя obstoyatelstvopozvolilo учен да се предположи, за инфекциозно proiskhozhdeniiRShM. Интерес представляват и данните, публикувани F.Gagnon (1950) - изследване на 13,000 досиета на пациентите монахини Monrealyai Квебек рак на маточната шийка не е открит нито веднъж. Author podobnyerezultaty свързан с ниска честота на възпалителни заболявания sheykimatki сестри. Прегледът Mogaji (1973) показва, че gistologicheskipodtverzhdenny плоскоклетъчен рак на маточната шийка в девственици predstavlyaetisklyuchitelnuyu рядкост, тези данни са потвърдени issledovaniyamiKessler (1976) и Skoqg (1982). Epidemiologicheskihissledovany публикува резултатите по отношение на ролята на появата на рак на маточната шийка в началото nachalapolovoy живот, рано първа бременност, честа смяна polovyhpartnerov и инфекциозни болести предавани polovymputem.

При пациенти с рак на шийката на матката е отбелязано по-рано начало на сексуалната активност в сравнение с контролните групи. Неблагоприятна промяна imeyutchastaya стойност на сексуалните партньори, ранна възраст при раждане на първо дете [2,5,17] .В редица епидемиологични и клинични-статистическа issledovaniybylo изразено намаление на честотата на рак на маточната шийка при жените, чиито muzhyapodvergalis обрязване. Този факт свързан с възможно kantserogennymdeystviem смегма. Други автори предполагат, за kantserogennostisoderzhaschihsya в хистон сперматозоиди и протамин може да доведе до kulturetkani атипизъм стратифицирани плоскоклетъчен епител на маточната шийка [3,4]. Някои автори посочват също, до леко увеличение на zabolevaemostiinvazivnym рак на маточната шийка при жени с нисък социално-икономически urovnemi образователна квалификация [2.17], като korrelyatsiyaotsutstvuet в други проучвания [3,14]. Фактор на наследственост, докато значително rakeendometrya и яйчниците, рак на маточната шийка, ако не е критично [2,3,8,14] .Преди се обсъжда с ролята на травма svyazannoys раждане и аборт и контрацептиви като моменти, предразполагащ към развитието на рак на маточната шийка матка.

За дълго време, надделя мнението, базирани nautverzhdenii R.Meyer (1910) за вредата като етиологични промени momentemetaplasticheskih в цервикалния епител. G.Ward (1935) смята, че не е на шийката на матката сълзи себе си и posleduyuschayainfektsiya, което води до хронично възпаление, е etiologicheskimmomentom в развитието на карциноми. Howard (1951) в изучаване на шийката на gistologicheskihpreparatov потвърждава възпаление obnaruzhivalmetaplaziyu епител в 83% от случаите. A.I.Serebrov (1957) пише:"... не по-малко важно от механични наранявания в шийката на матката patogenezeraka локална инфекция, или по-скоро, комбинация от условия etihdvuh", Епидемиологичната issledovaniyapodtverdili тези предположения, подчертавайки като фактори riskaRShM ранна сексуална активност, ранно раждане на първо дете, често smenupolovyh партньори, полово предавани болести (включително в polovyhpartnerov). Използване на модерни методи на контрацепция takzheobsuzhdaetsya като потенциален рисков фактор за гинекологични raka.Ustanovleno че използването на методи бариерни kontratseptsiiprivodit значително намалява честотата на рак на шийката на матката [3,5,14,22,23], използването на вътрематочно контрацептивно не vliyaniyana честота на рак на шийката на матката [6].

Няма данни за ефекта на дългосрочна стероиди контрацепция chastotudisplazii и рак на маточната шийка са противоречиви. Мала uvelicheniechastoty preinvasive дисплазия и карцином на шийката на матката при жени, използващи steroidnyekontratseptivy отбележи Andolsek и сътр. (1983), Piper (1985) .Svan и Brown (1981), Vassey и сътр. (1983) идентифицира otnositelnyyrisk CC равно на 1.5 и 2, 5, съответно, в други issledovaniyahne отбележи корелация между използване на хормонално kontratseptivovi рак [3] на шийката на матката. СЗО експерти (Женева, 1985 YG) сключват chtotraktovka данни за използването на стероидни контрацептиви zatrudnitelnakak поради големия брой лекарства и липса на контрол върху състоянието dostovernogotsitologicheskogo цервикален епител donachala и по време на използването на стероидни контрацептиви същата честота поради връзката и използването на контрацептиви seksualnoyaktivnosti. В момента има силни индикации povyshennomriske рак на маточната шийка при пушачите schenschin. Hellberg и сътр. (1983), Greenbergs и сътр. (1986), Winkelstein (1985), Brinton (1986) бележка assotsiatsiyukureniya с ранно начало на сексуалната активност и чести промени polovyhpartnerov, Хофман и сътр. (1985), Sasson и сътр. (1985 ) dopuskayutko-канцерогенни роля, съдържащи се в цигарения дим никотин ikotinina [4].

В отношенията, възможността за маточната neoplaziysheyki полово предавани болести в продължение на много години. В групата на рак на маточната шийка жени stradayuschihinvazivnym, беше по-висока честота на nespetsificheskoymikroflory включително trichomonal инфекция и gardnerellovy [3,6] Примери за такъв ефект обсъдено във връзка Treponema Pallidum, Neisseria гонорея, хламидия трахоматис, prostogogerpesa вирус тип 2, цитомегаловирус, човешки папилома вирус [3.19] проучвания .Epidemiologicheskie убедително показват, че neosporimymfaktorom риск от предракови лезии и рак sheykimatki е генитален HPV инфекция, soputstvuyuschiepapillom инфекции, вирусни репродуктивни пътища засягат Nara етапи на неоплазия и не оказват влияние върху вече voznikshiyRShM [5,13,14,23].

сдружение 3. CC с папилома вирус инфекция

Етиологията на рак при човека - един от най-трудните в sovremennoyonkologii, в повечето случаи, не може да се установи комуникация с etihzabolevany канцерогенни фактори на околната среда.

Концепцията на вирусния характер на рак на маточната шийка има дълга история и nerazryvnosvyazana с изследователски брадавици на различните локализации. Genitalnyekondilomy описано в произведенията на древната медицина. Първо predpolozheniyaob инфекциозен характер на рак на маточната шийка през 1842 г., изразена Ригони-Stern.V 1903 Борел и Bosc предполагат, теорията за вируса на рака на Роус, Кид (1938) - Раус, Friedewald (1941) получи dokazatelstvausileniya онкогенен вирус активност в kantserogennyhveschestv на присъствие , Напредъкът в експериментален pozvoliliL.A.Zilberu Virology (1945), по-късно Horsfall (1963) Southam (1964) sformulirovatpolozheniya на онкогенни вируси като агенти в тумор трансформиращи normalnuyukletku чрез въздействие върху нейната geneticheskiymaterial действие на тези средства е различен от инфекциозни, размножаване наричан Айв вече настъпили туморни клетки opuholerodnyevirusy играят никаква роля.

По това време определението Мелник (1952) A.D.Timofeevskim (1961), като се използват техники микроскопия електрон postoyannogoprisutstviya papilllomah вирус в клетките. Барет (1954), създаден от факта на предаване на генитални брадавици при отношения geteroseksualnyhpolovyh, Дън и Огилви (1968) са идентифицирани вирусен chastitsyiz генитални брадавици [4,9]. Като характеристика tsitologicheskihizmeneny в шийката на матката епител наблюдава в папиломатоза, Aure (1949) описва перинуклеарно промени в клетки при issledovaniimazkov с шийката на матката. За да опише такива промени Кос, Durfee (1956) са влезли в клиничната практика, терминът "koylotsitoticheskayaatipiya", Който се характеризира с големи клетки с хиперхромни otnositelnonebolshim ядро, заобиколени от прозрачен tsitoplazmoy.Avtory първи отбележи връзката между рак на маточната шийка и koylotsitoticheskoy atipiey.displaziey. Woodruff, Peterson (1958) и Pitkin, Кент (1963) е описано хистологичните характеристики на класически форми papillomatoznyhkondilom- дълги papillomatous брадавици edinstvennymmorfologicheskim считат за проява на polovyhputey HPV инфекция [9,10].

В продължение на много години се е смятало, че конвенционалната, плоски (ювенилен) и генитални брадавици са причинени от един тип HPV, и различията в клиничното протичане, поради разлики в lokalizatsii.Vzglyady патология на маточната шийка брадавици са коренно peresmotrenyposle как Meisels, Фортин (1976), Purola, Savia (1976) opisaligenitalnye плоски и обърнати (ендофитни) брадавици, определяне на тяхната основна разлика от други сайтове брадавици и постулира cytomorphological функции papillomavirusnoyinfektsii: koilotsitoz или ballonirovanie клетки, harakterizuyuscheesyauvelichennymi, хиперхромни ядра заобиколени от ясно зона svetloytsitoplazmy. По-късно, като се използва електронна микроскопия, проучвания immunogistohimicheskihi ДНК хибридизация е потвърдиха papillomavirusnayaetiologiya [9,20].

Клетъчни линии, получени от тумори и тъканни биопсии от patologicheskiizmenennyh дълго остават само materialomdlya изследване на механизмите папиломавирус инфекция. Bezuspeshnostvosproizvedeniya папиломавирус в клетъчна култура, otsutstvieubeditelnyh серологични тестове за вирусна инфекция, mnogoobrazieproyavleny цитопатни ефекти на вируса и субективната оценка на тълкуването на вирус-индуциран цитологични и gistopatologicheskihizmeneny на затрудни допълнителни изследвания.

За първи път сериозни предположения за възможната роля на вируси papillomv на шийката на матката развитие на рак са били изразени в средата на 70-те години. Трябва да се подчертае, че определението за "вирус като етиологичен faktorrazvitiya тумор" на базата на комбинация от следните критерии: 1) периодично откриване на туморни клетки, вирусна ДНК (р Kakva интегриран и под формата на епизомален) - 2) klonirovannyevirusnye гени в клетъчни системи ин витро трябва indutsirovatzlokachestvennuyu трансформация на клетки, включително човешки-3 клетки) редовен експресията на вирусните гени в тумор kletkah- 4) наличието на подобни природни вируси може да индуцира obrazovanieopuholey момент на експериментални животни-5) епидемиологични данни в подкрепа на връзката между тумор про сом и virusnogogeneticheskogo материал в присъствието на туморни клетки. Метод molekulyarnogoklonirovaniya възможно да се създаде физическа карта на вируси pomoschyuendonukleaz, местоположение и последователност kodirovannyhvirusom протеини [13,19]. Показано е, че цервикалните ракови клетки genomvirusa активно транскрибирани и от решаващо значение за razvitiyaRShM има устойчивост на вирусния геном [23]. Клетъчни линии, получени от неопластична тъкан цервикален, позволяват provoditsravnitelny анализ линии и тумори Устойчивост virusnoyDNK, функция, и експресията на ген ДНК на човешки папиломавирус (HPV). В тъканите на епителна дисплазия и карцином на шийката на матката злокачествена трансформация процес transkriptsiivirusnyh нарушена регулация на онкогени, които се проявяват чрез количествена, които играят ключова роля в induktsiizlokachestvennogo клетъчен растеж [22] razlichiyamiv експресия на ранните гени Е6 и Е7.

Съвременните молекулярни диагностични тестове бързо prodvigayutsyav за подобряване на тяхната чувствителност и специфичност. Катализатори в момента се използват за идентифициране на вирусна ДНК се използват razlichnyemetodiki ДНК хибридизация и молекулно клониране. метод Naiboleechuvstvitelnym момента признат polimeraznayatsepnaya взаимодействие с тип-специфични и видово-специфични праймери, което позволява да се открие вирусни последователности в генома на шийката kletokopuholey в 95-100% от случаите [5,14,18,22]. В nastoyascheevremya идентифицирани повече от 100 видове HPV видове са описани подробно bolee70 твърдо установено, че някои видове HPV mogutinfitsirovat строго определени тип епител и причиняват harakternyeizmeneniya. Идентификация на многовариантни HPV генотипове и натрупване identifikatsiyaspetsificheskih на данни за злокачествени брадавици transformatsiigenitalnyh право за лечение на папиломавирус kakvozmozhny етиологичен фактор в развитието на рак на шийката на матката [13,15,20,23].

От всички установени видове папилома вируси 34 assotsiirovanys аногенитални лезии. Папилома вируси infitsiruyutbazalnye епителните слоеве (най-много "уязвим" uchastkomyavlyaetsya преходна зона на стратифицирана плоскоклетъчен епител в tsilindricheskiyepitely). класифицирани като причинени от вируси патоморфологичните промени Kurz (1993) и Schiffman (1994): 1) dobrokachestvennayaatipiya- 2) LSIL (нискостепенни плоскоклетъчен интраепителна лезии) iliCIN-I (цервикална интраепителна неоплазия) - дисплазия legkoystepeni koilocytosis без или с признаци koylotsitoza- 3 ) HSIL (висока gradeSquamous интраепителиална лезии), CIN-II- умерено дисплазия-4) или тежка дисплазия, интраепителиална карцином (на място) -CIN-III. Досега дискусията продължава otnositelnoklassifikatsii preinvasive дисплазия и рак на маточната шийка. В otechestvennoyliterature е разделена на три тежестта epiteliyasheyki маточна дисплазия, цервикален интраепителиална изолира в отделна група [10]. Група на матката цервикална дисплазия е патологична geterogennoykak и вирусологичен точка zreniya.V момента не е сигурно, че различните степени на displaziyyavlyayutsya етапи на канцерогенеза [18].

В онкогенен потенциал на папиломавируси варира значително в тяхната способност да инициира-дисплазен (предракови) карцином izmeneniyai папиломавируси са разделени на групи "от високо"и "ниско" риск от злокачествени епителни transformatsiiinfitsirovannogo. видове HPV 6,11, 42, 43, 44 са klassifitsirovanykak видове нисък риск от рак, видове 16, 18, 48, 56 - vysokogoriska. По този начин, типове HPV 6 и 11 причиняват генитални брадавици често се идентифицират с лека и умерена дисплазия stepeneytyazhesti и рядко са свързани с рак на маточната шийка тумори. видове HPV 18, получават 16 предимство пред други видове папиломавируси с рак на шийката на матката, HPV вид 16 се открива в 50-70% от случаите, се открива в 10-20% VPChtipa 18, други видове HPV с висок риск открити znachitelnorezhe [13,14,21]. Най-честите дефинирани tipvirusa 16, се открива в 21% от случаите на CIN-I, 57% от CIN-II-III, част. Видове вирусни инфекции 16 и 18, свързани sluchaevRShM 67-93%, като 18 вирус открити приблизително 2 пъти по- virusatipa 16 [11,13.15,18]. Папиломавирус тип 18, свързани srazvitiem аденокарциноми, има по-висока онкогенен потенциал, с асоциираните бързи темпове на туморната прогресия, ниско urovendifferentsirovki заразени епителни нежелани prognozdrugimi онкогенни видове [12,14].

В първия преглед на данните, представени в rasprostraneniiVPCh-широка популация и изрази онкогенен потенциал [20]. Avtoryobraschayut внимание, че само един вирус papillomynedostatochno инфекция за индуциране на растежа на тумора и показват rolkofaktorov в HPV-зависим канцерогенеза. Така ifektsiyavirusom папиломавирус е необходимо, но не решаваща faktoromrazvitiya злокачествен процес, метод, включващ клетка обезсмъртяване на трансформация фактори, включени в regulyatsiikletochnogo цикъл и клетъчна диференциация [5,20,22].

Видео: урогенитални инфекции - Video-Med.ru

3.1 Структура на вирусния геном

Папиломи вируси принадлежат към семейство паповавирус (Papovaviridae) и представляват група вируси, които инфектират големи rogatyyskot, птици и хора, са в състояние да зарази bazalnyekletki кожата и плоския епител. Папиломавирусите - naiboleegeterogennyh една от групите на вируси, диференциация критерий kotoroyyavlyaetsya степен на генетични свързаност вируси съгласно molekulyarnoygibridizatsii: тя може да варира от 10 до 85%. Virusnyhchastits диаметър от 55 пМ. Вирусът не е външна обвивка. Капсулата на вируса sostoitiz 72 капсомери. Подробен анализ на молекулите на HPV ДНК стават vozmozhenposle развият методи за ДНК разцепване с ендонуклеаза анализ на тези фрагменти чрез гел електрофореза. Dannyymetod възможно да се определи характеристичния на храносмилането СОЦИАЛНО създаде физическа карта местоположение на точките за разцепване в genomerazlichnyh папиломавируси [20].

Видео: Резултатите от използването на Трансфер Фактор

Известни видове човешки папилома вируси са сходни в тяхната geneticheskoystrukture. Генетичния материал на вируса съдържа ДНК молекула koltsevoydvuhtsepochechnoy дължина от около 8000 базови двойки, което съответства на маса от около 5 милиона D. Една от ДНК нишки soderzhit9 ORFs (отворени четящи рамки, ORF), kotoryepotentsialno кодират 10 протеини и регулиране uchastokgenoma (нагоре регулаторна област , URR). ДНК други не-кодираща верига.

Регулаторният регион на вирусния геном (нагоре регулаторна област, URR), разположена между крайния участък и късни гени nachalomoblasti ранните гени. Откритият четене рамки ORF геном virusarazdeleny ранен (по-рано, Е) и късно (края, L) порции. Ranniyfragment включва Е1-Е7 гени, кодиращи протеиновия синтез otvetstvennyhza различни функции в вирусната репликация и transformatsiikletok. Е1 и Е2 гени са отговорни за репликацията на вируса, и takzheuchastvuyut в регулацията на транскрипцията на вирусния геном. genaE1 продукт е отговорен за поддържане на устойчивостта на вирусния геном в episomalnoyforme. Е2 ген кодира продукт, който може едновременно транс-активиране или инхибиране на експресията на ранните гени и enhensernyh uchastkovURR. Трансактивиращ фактор идентифицирани в предраково матката izmeneniyahsheyki, потискащ фактор ин виво не е идентифициран [16]. Е4 ген е включен в узряването на вирусните частици, E5-Е7 гени трансформиращи потенциал. Гените Е6 и E7vsegda определя и изразява в цервикални тумори ipoluchennyh цервикални туморни клетъчни линии. Biologicheskiyeffekt трансформира потенциални гени E6 и E7 ще rassmotrennizhe. В края на генома фрагмент се състои от L1 и L2 гените kodiruyuschihstrukturnye вирионни протеини [5,21].

3.2 Устойчивост на вирусна ДНК и интегрирането му в клетъчния геном

Вирусната ДНК е в състояние да задържи в клетка episomalnoyili интегрирани форми. В тъканите на епителна дисплазия sheykimatki намерено епизомални форми на HPV ДНК. В bolshinstvesluchaev рак на маточната шийка и в клетъчни линии, получени от рак на маточната шийка и soderzhaschihVPCh, вирусни последователности integrirovannoyforme определени в [21].

Има съобщения за проследяване на вирусната ДНК в цервикални ракови клетки интегрирани River Kakva, и по-епизомални форми. Suschestvennyerazlichiya разкрито в характера на интегрирането на видове HPV 16 и 18. osnovaniidannyh форми на интеграция на вирусната ДНК се изразява predpolozheniyao възможно значение на двете форми на ДНК постоянство на видове HPV 18, дадени 16, и интегрирането не е определящ елемент в mehanizmeinduktsii туморогенезата [23].

Процесът на интеграция е придружен от частична загуба geneticheskogomateriala вирус, където вирусния геном deletsiyteryaet независимо от способността да завърши репликация в клетки soderzhaschihintegrirovanny клетъчни генни продукти virusnyhchastits линия. Смята се, че интеграцията е aktivatsionnyymehanizm неоплазия прогресия на високостепенна дисплазия на рак-то е първоначално поликлонални характер. Най-често цервикален карциногенеза определен съдбата hromosom5,6,10,11 включат и 17. интегрирането на вирусна ДНК геном индуцира nestabilnostkletochnogo и в резултат на индуциране на нарушения razlichnyhhromosomah, тествани за загуба на хетерозиготност. Site preimuschestvennoyintegratsii вирусна ДНК не е определена, че е често raspolagaetsyavblizi клетъчни онкогени [4].

Пръстеновидна междина вирусни ДНК молекули могат да се появят lyubommeste, но най-често - регион Е1 / Е2 освен yavlyaetsyaoblast URR-E6-E7, които са морфологично непокътнати в neizmenennomepitelii и дисплазии, и в туморните клетки. Ischeznoveniesupressornoy функция вирусен Е2 протеин определя superekspressiyuvirusnyh онкогени Е6-E7 трансформира действие, което sposobstvuetprogressii неоплазии. Предполага се, че Е1 ген е включен в podavleniivirusnogo промотор следствие Е1 генни мутации са aktivatsiyatranskriptsii вирусен геном и увеличение aktivnostivirusnyh трансформиращи онкогени [16,23].

3.3.Vozmozhnye трансформира механизми на действие на вирусни онкогени.

В процеса на злокачествена трансформация на ключовата роля virusnyegeny Е6 и Е7, който се контролира от активността на регулиране uchastkomURR. Тази част на генома съдържа промоторна област на вирусната репликация локус enhensernye елементи активиращи последователности, необходими за вирусната ДНК репликация, dlyabelka Е2 свързващи места, клетъчни транскрипционни фактори progesteronai рецептори на глюкокортикоидните хормони [16]. р97 промотора на регулаторна област genomaraspolagaetsya (HPV вид 16), р105 (HPV вид 18), регулира експресията на вирусната активност на ген promotorareguliruetsya вирусни и клетъчни протеини. Е6 онкопротеин igraetrol коактиватор който взаимодейства с транскрипционен фактор на транскрипция комплексни основни елементи.

Посока на действие на протеин Е6 на (принудителна или трансактивиране) определя от природата, позицията и броят на обектите в промоторите svyazyvaniyatranskriptsionnyh фактори. P97 промотор (HPV tipa16) може да играе роля в поддържането на латентност virusnoyinfektsii. Тъй Е6 онкопротеин на видове HPV 16 и 18 интерактори kakminimum 7 клетъчни протеини вече имат identifitsirovano3 клетъчен протеин: р53, Е6-АР, Е6-BP. ген р53 се свързва KAKS контрол на клетъчния растеж, както и с неопластична трансформация, делеции или мутации в някои случаи, на свой ред р53 aktivnyyonkogen. Не всички злокачествени тумори имат р53 odnakodokazan алтернативен механизъм на р53 инактивиране чрез мутация svyazyvaniyas онкопротеин Е6 на HPV видове 16 и 18, което води до пролиферация на загуба kontrolyaza клетка. Клетъчен протеин Е6-АР (Е6 associatedprotein) в комплекс с Е6 онкопротеин участва в разграждането на р53, и може да съкрати времето на полуживот и намалява urovenr53 в HPV съживени клетки. Протеин Е6-BP (Е6-свързващ протеин) взаимодейства с Е6 гена на HPV видове 16 и 18, които rezultateprivodit за инхибиране на процеса на клетъчна диференциация и евентуално създава условия за вирусната ДНК репликация.

По този начин, Е6 гена е мултифункционален протеин, който включва transaktiviruyuschayaaktivnost в транскрипционно регулиране и взаимодействие с р53 ген и неговата деградация, в растеж нарушение mehanizmakontrolya клетка и процес клетъчна диференциация. Odnakodo все още липсва, е тънък разбирането на механизма vzaimodeystviyavirusnogo Е6 протеини с клетъчни протеини ин виво. Вирусен belokE7 взаимодейства с клетъчен протеин, Rb105, Rb, свързани Byelkamit H1 киназа. Тези взаимодействия са независими процеси, необходими за ефективно преобразуване на протеинови клетки. BelokpRb (р105) е продукт на гена ретинобластом supressorakletochnogo растеж.

Вирусен Е7 протеин, способен да се намесва контрол регулиране kletochogotsikla, образуване на стабилен комплекс с неактивна цикъл серия reguliruyuschihkletochny belkov- стимулира развитието на S-фаза от kletochnogotsikla произход на репликация и вирусни генни нарушения regulyatsiiproliferatsii трансформирани клетки. Позволени vozmozhnostnekontroliruemogo клетъчната ДНК синтез под влияние E7.Takim протеин Е7 протеин е многофункционален за schetvzaimodeystviya с клетъчна belkami- Е7 протеин, способен otmenyatostanovku клетките в клетъчния цикъл G1 фаза, и стимулиране предоставя mitogennoevliyanie неконтролирано ДНК синтез [12,13,16,22 ].

В заключение следва да се отбележи, че ракът на маточната шийка е уникален modelyuassotsiirovannogo канцерогенеза вирусна инфекция. Идентифицира еднозначно постоянното присъствие в туморни клетки ekzogennoygeneticheskoy информация като трансформиращ потенциал, присъствието на експериментално потвърждение transformiruyuschihvirusnyh роля на гени в трансформирания фенотип и индуцирането nakopleniembolshogo брой епидемиологични podtverzhdayuschihsvyaz данни между туморните процеси или присъствието на вирусен geneticheskogomateriala.

3.4. Маркери за молекулно, особено клиники и рак на маточната шийка прогноза

Значителни асоциации с установяването на папилома razvitiemgenitalnoy неоплазия право да се доближават до vozmozhnostianalizirovat сложни и противоречиви въпроси на корелация vyzyvaemyhVPCh молекулярно-генетични промени с клинична osobennostyamii прогноза на рак на маточната шийка. Клиничният курс на рак на маточната шийка има vliyaniegistologichesky вид и степен на диференциация на тумора razmerpervichnoy туморна инвазия дълбочина на свързаните с тях тъкани и процеса тумор участие съседни на шийката на матката тъкан, limfososudistogoprostranstva и регионалните лимфни възли. Прогнози CC разграждат bolshierazmery първични тумори, слабо диференциран тумори, присъствието на регионалните метастатични лезии лимфен възел, molodoyvozrast пациенти [2,14]. Съобщенията, които се отнасят молекулното geneticheskiedeterminanty HPV инфекция в рак на шийката на матката с хистопатологично klinicheskimiosobennostyami и прогнозиране на тумори и рак на маточната шийка, съдържат protivorechivyerezultaty. тип HPV 16 vysokodifferentsirovannyhploskokletochnyh по-често в тумори, докато HPV 18 тип сквамозни тумори assotsiirovans нисък клас iadenokartsinomami на [13,14].

Инфекция с HPV вид 18 се свързва с по-лоша прогноза Walker (1989) и Burnett (1992), Riou (1990) и Higgins (1991) ukazyvayutna високи нива на смъртност в случаи на HPV-otritsatelnyhopuholey в проучвания Howeey (1991), Sebbelov (1991) чен (1993), Ikenberg (1994), такъв модел не е открит [оп. 14]. Въпреки това, резултатите от такива проучвания stavyatsyapod въпрос последните данни на генома на идентификация posledovatelnosteyvirusnogo чрез полимеразна верижна реакция в 95-100% от случаите на плоскоклетъчен карцином и аденокарцином на шийката на матката [18.23] .Vozrast пациенти, според някои данни, които не са свързани geneticheskimideterminantami HPV инфекция молекулна, докато други автори показват, че HPV тип 18 и HPV вид 16 често се открива в повече molodyhpatsientok. Етап FIGO, резултатите от някои изследвания nebyla свързани с молекулярно-генетични детерминанти infektsiiVPCh на [14,18].

Дълбочината на туморна инвазия, лимфни възли и съдове, вагинално и параметриалната инфилтрация не зависи от geneticheskihdeterminant HPV инфекция молекулно [14]. King (1989) установяват, не се открива тумор svyazimezhdu тип HPV и честота на метастази regionarnyelimfouzly, Girardi (1992) се наблюдава по-често привързаност parametrievi лимфни възли в случаите, положителни за HPV вид 16. Rezultatyissledovany Sebbelov (1991), Kentner (1993), Ikenberg ( 1994) не показва връзка между молекулното генетичен determinantamiinfektsii HPV и перспектива, в делата на Walker (1989) и Burnett (1992) съобщава за значително по-лоша прогноза в случаите pozitivnyhpo тип HPV 18 [оп. 14]. Въпреки това, повечето проучвания vklyuchaetne повече от 100 случаи, определянето на присъствието на вирусни posledovatelnosteyproizvodilos излича техниката на Southern хибридизация, pozvolyayuschimvyyavlyat HPV геномни фрагменти на не повече от 75% от рака на шийката на матката [14].

За да потвърдите, редица разпоредби трябва да продължи molekulyarnyei цитогенетични изследвания на всички anogenitalnoyzony тумори, свързани с HPV. В момента, след натрупване на bolshogokolichestva на експериментални и епидемиологични данни RShMpredstavlyaetsya уникален модел за изучаване на вирусни kantserogenezai определи асоциации между вирус, причинени geneticheskimiizmeneniyami и молекулярни характеристики на клинично протичане и прогноза.

литература

1.Dvoyrin В. Axel ME, Trapeznikov NN Статистика zlokachestvennyhnovoobrazovany в Русия и някои страни от ОНД в 1990-1994 g.g.-M., 1995.

2.Bohman YV, Lutry WK Маточната шийка matki.-Кишинев 1991.

3.Iglesias съд L., Хю J. Iglesias. // репродуктивното здраве, в 2 обема, том 2. Редки инфекция: Per. от английски език. / Ед. L.Keyta, Berger, D. Edelmana.-M, 1998 -. S.390-402.

4.Kiselev FL, Pavlish OA Tatosyan AG Молекулярна osnovykantserogeneza cheloveka.- в Москва, 1990 година.

5.Kiselev FL / Въпроси. virusol.-1997-? 6 s.248-251.

6.Krasnopolsky VI и др. патология на влагалището и шийката на матката matki- Москва, 1997.

7.Sagaydak VN Комаров LE Ракът на маточната шийка и tsitologicheskiyskrining - Москва, 1994 година.

8.Serebrov AI Ракът на маточната шийка - L. 1957.

9.Siryonen К. // репродуктивното здраве, в 2 обема, том 2. Redkieinfektsii твърда. от английски език. / Ед. L.Keyta, Berger, D. Edelmana.-M., 1998- s.169-189.

10.Hmelnitsky DC Патологична диагноза ginekologicheskihzabolevany - S.-Pb. 1994 година.

11.Barnes W., Delgado G., Kurman R. и др. / Gynecol. Oncol.-1988.- об. 29.- стр. 267-273.

12.Chen Т., Chen A., Hsieh С. и др. /Oncogene.-1993.-? 8.-p. 1511-1518.

13.De Villiers E.-M. Човешки патогенни видове папиломавирусен: anupdate / Ед. H. Zur Hausen // човешки патогенни папиломавируси, теми в микробиология и имунология, Берлин, 1994. vol.186.-p.1-13.

14.Ikenberg H. / Int.J.Cancer.-1994. об. 59.- p.322-326.

15.Lorincz A., Reid R., Jenson A. et al./Obstet. Gynecol. -1992.-vol.79.- стр. 328-337.

16.Matlashewski G. / Anticancer Res. -1989.-? 9. Ф. p.1447-1456.

17.Mukherjee В., Sengupta S., Shaudhuri S. et al./Int.J.Cancer.-1994.-vol.59.- p.476-482.

18.Van ден Брюле A., Snijders P., Meier C.et др. // Papillomavirusreport - 1993.- Vol.4, 4 ?. - p.95-99.

19.Zur Hausen H. / Cur. Теми Microbiol.Immunol.- 1977.-? 78.-стр.1.

20.Zur Hausen Н., Gissman L. // Вирусен онкология / Ed. G.Klein.- NewYork, 1980.- p.433.

21.Zur Hausen Н., Schneider А. / Ed. P.M.Howley, N.P.Salzman // на papovaviride. Vol.2. Папилома вирусите. Plenum.- New York, 1987.

22.Zur Hausen H. /Virology.-1991.-Vol.184.- p.9-13.

23.Zur Хаузен H.//Ed. H.zur Хаузен // Човешки патогенни папилома вируси, теми микробиология и имунология, Берлин, 1994. vol.186.-p.131-157.