Onkologiya-

A.M.Garin, I.S.Bazin

източник RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
15. химиотерапия за рак на простатата разпространява като монотерапия.

Повечето проучвания за ефективността на химиотерапията ubolnyh метастазирал рак на панкреаса свидетелстват ниска ефективност. Понастоящем не съществува стандартно лечение suschestvuetedinogo рак на простатата (142). Въпреки това, според Glimeliuset.al. Сравнете резултатите от използването на симптоматична lecheniyai химиотерапия в 90 пациенти, беше отбелязано, че лекува лечение lishpodderzhivayuschee оцелели средно 2,5 месеца, а в групата с химиотерапия, преживяемостта е 6 месеца, като последното, и качеството на живот е по-добре (143 ).

Исторически погледнато, можете да разделите на опита на химиотерапия RPZhna 2 периода: а) седемдесетте и осемдесетте години, както и б) на деветдесетте години.

От началото на периода на нашето време в арсенала на наркотици protivraka панкреаса останаха флуороурацил, митомицин, streptozomitsin, methylCCNU, доксорубицин, епирубицин, ифосфамид. От новия periodav арсенал включва Tomudex, УХТ, FUDR, Campto, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, както и някои други лекарства.

КАТЕГОРИЯ химиотерапия ще бъде обяснено последователно първо рак monoterapiyadisseminirovannogo, след комбинирана терапия, неоадювантна терапия и zatemadyuvantnaya. Следващият препарати harakteristikalekarstvennyh (144,145) и описание на тяхната роля в terapiiRPZh:

а) флуороурацил (FU) - синтетичен аналог на естествено vstrechayuschegosyapirimidina - урацил. В процеса на гниене neskolkoego флуороурацил метаболити имат вреден ефект върху синтеза на ДНК и РНК ifunktsionirovanie туморни клетки. Основната mishenyuyavlyaetsya ензим тимидилат синтетаза, която контролира синтез normalnyhtimidinovyh нуклеотиди. Този ензим се инхибира метаболит ftoruratsila- 5 флуородеоксиуридин монофосфат. Други фармакологично aktivnyymetabolit 5-флуоро-деоксиуридин трифосфат е включена в DNKopuholevyh клетки вместо тимидин трифосфат, което води до неговите razryvam.3 минути метаболитни - 5 флуороуридин трифосфат е включена в РНК iserezno повреди неговата стабилност.

FU се произвежда в много страни. Най-известният продуктивна компания Хофман Ла Рош.

Лекарството се използва в различни режими: 500 мг / м2 vnutrivennostruyno 5 последователни дни всеки 4 седмици или 500-600 мг / м2 / venno, поток 1 пъти седмично, 6 nedel- или 1000 мг / м2 инфузионни 5 дни (120 часа ) всеки 4 седмици или 200-300 мг / м2 интравенозна инфузия в продължение на един месец, или 2,6 гр / м2 techenie24 инфузия в часа, 1 пъти седмично, 4-5 седмици.

Когато инфузии FU решение трябва да бъде защитен от светлина. Bolnymrekomenduetsya не се използва заедно с аспирин и други FU nesteroidnyeprotivovospalitelnye средства.

В творбите на проучванията за пионер в рак на простатата флуороурацил Moertel подчертава, че целта ефект при пациенти nerezektabilnyh може да се постигне 26%. Този ефект е бил частичен и краткотрайно. PrimenyalsyaFU болус в продължение на 5 дни месечни цикли (146).

Carter и Comis обобщени 15 проучвания на FU използването struynogovvedeniya при рак на простатата. Ефикасността варира от 0% do67. Такова голямо колебание в брой се дължи на факта, че zarehimioterapii не е имало ясни критерии protivoopuholevogootveta, за ефекта е направена дори лек спад в обема на тумора (147). Според текущите оценки на недвижими effektivnostFU при метастазирал рак на простатата - 15%. (148).

Както се оказа по-късно ефективност FU pryamoyzavisimosti съхранява в продължителността на експозицията на лекарството върху opuholevuyukletku. Повечето изследователи в 80-90-те години се движат ние ще намали дългосрочния инфузия за 96-120 часа, или дори повече, за 14-30 дни. Така Ahlgren съобщи, че използването sutochnyhinfuzy FU може да се повиши нивото на антитуморна effektas 15% до 20%. (149).

В режим седмични инфузии на FU панкреатичен рак zhelezyeffekt постигнати в 21% (150).

При вече прилага FU 300 мг / м2 до ефективност режим progressirovaniyaili токсичност беше 22.7% (151).

При спазване на хронобиологична принципи - повечето от FUvvodilas през нощта и най-малко в ранните сутрешни часове - може да dobitsyavyzhivaemosti разпространена пациенти от 8 до 12 месеца. Preparatinfuzirovalsya 14 дни с интервал от 2 седмици при дневна doze0,15 мг / кг (152).

Чрез интраперитонеално приложение е леко увеличение vyzhivaemostibolnyh РСа без изрично обективен отговор (153).

Известно е, че ефектът се модулира FU левковорин (5-формил тетрахидрофолат) .Тази метотрексат лекарство е антидот и други антифолати (триметрексат, едатрексат). Но това увеличава effektivnostFU токсичност и от факта, че в процеса на метаболизма образува metabolit- 5,10-метилен тетрахидрофолат, което усилва спирачната тимидилат извършва флуородеоксиуридин монофосфат (metabolitomFU). Във връзка с изложеното по-горе, при използване на комбинация от FU и левковорин, първата доза се намалява с 25-30%. Засилване ftoruratsilaleykovorinom ефект при рак на простатата не е толкова изразителен като рак tolstoykishki. Средната преживяемост е в проучване De Caprioet.al. само 6,2 месеца. В този частичен ефект zaregistrirovanv 7%. Въпреки това, 17% от пациентите са оцелели в продължение на повече от 1 година (154).

Още ясни резултатите, постигнати Поцо. Etoykombinatsii Ефективността е 21,8% и средното време за progressirovaniya- 6 месеца (155).

Ефектът на усилващо Pala [N- (fosfonatsetil) -L -asparaginovayakislota], свързано с инхибиране на синтезата на ензима аспартат transkarbamilazy.Tormozitsya цитозин и уридин трифосфати, което води до povysheniyuterapevticheskogo индекс флуороурацил рак на стомаха и tolstoykishki. При рак на панкреаса, главно otritsatelnyepo ефект върху преживяемостта (само 5% са били живи след една година). Въпреки това, neposredstvennyyobektivny изразителен ефект в 20-35% от пациентите (156, 157,158).

Тъй като FU е един от основните лекарства за lecheniyaraka на дебелото черво, много е взето от този опит и lecheniyaRPZh. По-специално, беше установено, че интерферон модулира blagodaryaizmeneniyu FU фармакокинетиката и инхибиране на тимидин последния kinazy.Odnako, възпроизвежда засилване на ефективността на FU в рак на простатата като etootmechaetsya рак на дебелото черво, като не. Pazdur et.al. zaregistrirovalichastichnuyu опрощаване само в 41% от случаите. Средната преживяемост е 22 седмици vseygruppy. Интерферон пристъпи честота и stepenmukozitov и неутропения (159).

В друго проучване, в което двойната modulyatsiyaFU левковорин и алфа интерферон може zaregistrirovatstabilizatsiyu СПС през 40.5% от пациентите и регресия на тумори при 12.5% ​​.Въпреки, средната преживяемост е 5,5 месеца, степента на преживяемост надвишава Chthon използва един флуороурацил . (160).

Последователното използване на метотрексат и след това ftoruratsilayavlyaetsya синергичен режим проучен в много тумори imalootsenennom СПС. През 1999 г. японски учени съобщават, че този режим е довело до скорост едногодишен оцеляване на 27.9% от пациентите sdisseminirovannym рак на простатата, непосредственият ефект zaregistrirovanv 12,9% от случаите. (161)

б) Следващият най-важен лекарства след FU за лечение на простатата rakapodzheludochnoy, но на деветдесетте години, се счита mitomitsinS. (ММС). Лекарството се продава от фирми, Киова и Bristol-MyersSquibb.

Въпреки ММС е антибиотик на произход от mehanizmuego нататък алкилиращи средства, изискващи активиране в vivo.Sredi странични ефекти ММС - левкопения и особено trombotsitopenii.Redko лекарство предизвиква развитието на интерстициална пневмония, priprimenenii с антрациклини подобрява kardiotoksichnostposlednih. Сред другите усложнения: кожен обрив, промени в ноктите, алопеция. Еметогенна не е много ясно изразен. Лекарството се прилага strogovnutrivenno на екстравазация некроза развива. Naznachaetsyapo 10-20 мг / m2 на всеки 6-8 седмици, или 5-6 мг на m2 всеки 4nedeli.

През 1975 г. Картър и генерализирани материали Comis 4 проучвания, при които се маркират с ефективност ММС рак podzheludochnoyzhelezy в 27% от пациентите. Възможно е, че ефектът от митомицин С беше pereotseneniz на нестандартни критерии за оценка (147). монотерапия Впоследствие MMSv в локално напреднал РСа ispolzovalsyadlya селективен интраартериално приложение. При доза от 25 мг / m2vvodimoy интервали клинично подобрение при пациенти zafiksirovanou 17/22 5-6 седмици. Половината от пациентите са имали спад в нивото на C-19-9 повече от една трета от първоначалния. Цел ефект otmechenv 45,5%. Авторите наблюдават пълна ремисия 2 (162). в) стрептозотоцин (Szt) се изолира като антибиотик, след това се оказа, че то се отнася до himicheskomustroeniyu нитрозоуреа с D-глюкопираноза svyazyu.Iz защото пропуска последните островни клетки апарати и антитуморна активност, когато etimobyasnyaetsya insuloma и drugihnovoobrazovaniyah ендокринния панкреас. Според механизма deystviyaSzt - типичен ДНК алкилиращ.

Лекарството се прилага интравенозно за строго 500 мг / m2 в продължение на 5 дни на всеки 6 седмици.

От усложнения - бъбречна токсичност, повръщане, умерена mielosu преса, хипогликемия, треска, депресия, летаргия (2 миналата oslozhneniyaredki).

Когато панкреатични аденокарциноми Szt ефект predelah8-10%. Обикновено, краткосрочни ефекти. (147). Впоследствие Sztshiroko включени в комбинацията (както по-късно).

ж) или methylnitrosourea семустин (метил CCNU) също otnositsyak нитрозоуреи клас. Това е алкилиращо средство. Когато RPZhsemustin ефективна в 13% от случаите, главно частична ремисия (163).

г) доксорубицин (ADM) - антибиотик от групата на антрациклини sostoyaschihiz multiring хромофор и аминозахари. Главно в mehanizmedeystviya ADM вмъкване хромофор DNK.Krome между спиралите на инхибира топоизомераза II ензим otvetstvennyyza ДНК топологията, и генерира свободни радикали, които tsitotoksichnydlya туморни и нормални тъкани.

ADM се въвежда в / venno или интраартериално (възможно и в кухината) Ако екстравазация образува тъканна некроза. Целеви dozypo 25-30 мг / m2 на всеки 2 дни в продължение на 3-4 седмици, или 20 мг / m2 седмично, или 60-75 мг / м2 1 на всеки 3 седмици. Усложнения: chastye- toshnotai повръщане, мукозит, leykopeniya- повече redkie- fleboskleroz, тромбоцитопения, повишена пикочна киселина, алергични реакции. Най sereznymoslozhneniem счита кардиотоксичност (риск от повишена priprevyshenii кумулативна доза от 450 мг / м2).

В голяма многоцентрово САЩ sravnivalaseffektivnost проучване при рак на простатата с доксорубицин и метотрексат daktinomitsinom.Pervy лекарство се оказа по-активен, отколкото другите 2. Въпреки това, effektivnostADM е умерено - 13% (164).

През последните години, клиника онкология широко изследван effektivnostliposamalnogo доксорубицин. В предклинични issledovaniyahna голи мишки, че лекарството е значително по-ефективен naksenograftah СПС. В клинични условия в 30% от случаите otmechalasstabilizatsiya заболяване (165).

Друг антрациклин - епирубицин (EPI) е stereoizomeromdoksorubitsina, то се различава от ориентацията на хидроксилната група в позиция 4 на амино захарта.

Той се използва в дози от 75-90 мг / m2 на всеки 21 дни. Vvoditsyastrogo наркотици интравенозно. Обща доза не трябва да надвишава 700 мг / m2.Sredi честите усложнения миелосупресия, мукозит, гадене и rvota.Sredi редки странични ефекти увеличаване на пикочна киселина, тромбоцитопения, fleboskleroz, диария, тъмни петна по кожата, промени в ноктите, алергични реакции. Кардиотоксич е по-слаб от otADM.

EPI се появи в рак на панкреаса по-ефективно ADM. Protivoopuholevyyeffekt записва в обхвата от 13-37% годишно vyzhivaemost- 12%. (166, 167, 168, 169).

ж) следната формулировка проявяващи активност при РСа - ифосфамид (IFO). IFO отнася до горчица е циклофосфамид sinteticheskimanalogom. Активният чернодробен микрозомен fermentami.Ego активен метаболит - 4-gidroksiifosfamid vyzyvayaee алкилати ДНК паузи, и също инхибира синтеза на РНК и протеини.

Най-често срещаните видове (интравенозно): а) po1000 мг / m2 в продължение на 5 дни всеки 3 седмици-б) 1.2-2.4 г / м2 3 dnyapodryad всеки 3 седмици-а) 5000 мг / м2 1 на всеки 3 седмици ,

Уверете се, че когато се използва това лекарство се нуждаят ispolzovatmesnu - uroprotektor за предотвратяване на хеморагичен цистит, причинен от акролеин - метаболит на IFO.

Нарежда сред усложненията IFO: миелосупресия, гадене, повръщане, понякога diareyai запек, алопеция, хепатотоксичност, редки летаргия, gallyutsinatsii- може да има цистит симптоми - дизурия, chastoemocheispuskanie.

Ифосфамид е интензивно изследван при рак на простатата през осемдесетте godah.Rezultaty противоречиви.

Loehrer и Williams, описан от IFO в рак на панкреаса 22% от случаите. Един пациент е получил дори пълен effekt.Srednyaya преживяемост е 6 месеца. 18% от пациентите vyzhili1 година (170).

Ajani et.al. ефект се получава само 3 от 31 пациенти с РСа - 9,6% .Pravda, в един случай ефектът беше завършена (171).

Много негативни резултати в кооперация issledovaniiGastrointestinalnoy група. Се провежда на 30 пациенти. (172)

Нова надежда се появи при смяна на метода на въвеждане IFO.Preparat влива в доза от 1,75 гр / m2 в продължение на 120 часа. Chastichnyeremissii се наблюдава при 16% от пациентите, дори и при 20.6% се наблюдава sokrascheniemetastazov по-малко от 50%. (173). Но проучванията Wilset.al валидиране. , не потвърждават ефективността на тази техника. Въпреки това, се използва по-ниска доза etimiavtorami - 1,6 грама / m2 на ден (174).

B) Tomudex (ралтитрексед) хиназолин антифолат (kompaniyaZeneka). Това е директен и специфичен инхибитор на тимидилат синтетаза. След като в туморната клетка Tomudex (Том) се подлага на folipoliglutamatsintetazy на действие poliglutaminirovaniyu. Пироглутамат капан в целевите клетки и dlitelnoingibiruyut споменато по-горе.

Том инжектира при 3 мг / m2 интравенозно 1 на всеки 3 седмици. Сред oslozhneniyot приложение tomudeksa- левкопения (18%), диария (10%), мукозит (3%), астения (18%), повръщане (13%) нарастване на трансаминази (7%) (175).

Tomudex е активен като монотерапия, когато РСа vdiapazone 12-14%. В 29% от пациентите са имали стабилизация rostaopuholi. Поставете тази нова система антиметаболит лечение RPZhesche НЧ (176, 177, 178).

и) UFT - препарат, състоящ се от 2 komoponentov - ftorafurai урацил. Моларното съотношение на тези компоненти е 1: 4. Ftorafurrassmatrivaetsya като депо форма на флуороурацил. Метаболити poslednegoftordezoksiuridin монофосфат (инхибиране на тимидилат синтетаза) дава ДНК синтез и флуороуридин функция трифосфат дава RNK.Poskolku флуороурацил се инактивира бързо от ензима в черния дроб (DPD) дихидропиримидин дехидрогеназа концентрация в opuholevyhkletkah незначително. При прилагането на UFT урацил, който С4 пъти по-голяма от ftorafura също се свързва DPD, където kontsentratsiyaftoruratsila туморни увеличава 6-8 пъти (179,180).

Ефектът на УХТ в рак на панкреаса, се записва в 22.7% от случаите (5 от 22 пациенти) има средна преживяемост на цялата група- 9 месеца. (181).

K) FUDR (floksouridin) синтетичен аналог на деоксиуридин, yavlyaetsyametabolitom FU. Активно вещество, образувана по време на разпадането на FUDR, - 5-флуородеоксиуридин монофосфат инхибира тимидилат sintetezu ензим.

Лекарството се прилага интравенозно или интраартериално. Когато vnutrivennomupotreblenii доза FUDR - 0,1-0,15 мг / кг на ден - 14 дни-tsiklypovtoryayut всеки 4 седмици. Интраартериално доза FUDR -0,2-0,3mg / кг на ден, за 14 дни-цикли се повтарят на всеки 4 седмици. OslozhneniyFUDR- на гадене, повръщане (лека), мукозит рядко, диария (29%), гастрит, главоболие, сърбеж, дерматит, повишени трансаминази.

Специалистите при лечението на рак на простатата е привлечени работа от Ardalan et.al.dobivshihsya инфузия FUDR ефект в 7/17 пациенти nerezektabilnymRPZh. Лекарството се прилага в продължение на 24 часа всяка седмица (182).

А) или Campto Иринотекан (СРТ-11) - се отнася до инхибитори topoizomerazyI. Това е аналог на камптотецин. Dozah350 прилага интравенозно в мг / 1 m2 на всеки 3 седмици (5-6 дози). Сред усложнения - диария, неутропения, понякога с повишена температура, повръщане, алергични реакции, стоматит.

При рак на панкреаса е ефективна при 12% от пациентите. (183,184).

М) Паклитаксел (Tah) - е сложен дитерпен с таксан koltsomi въглехидратна верига (необходим за анти-туморна активност) има .Paklitaksel растителен произход, изолиран от тис korykaliforniyskogo.

Макс - (първи активен препарат от групата на таксани) stimuliruethaotichnoe и неправилно образуване от тубулин микротубулите след това предотвратява тяхното разлагане. Тези нарушения скелетната тумор ги kletokvedut до смърт. Макс се въвежда в дози от 175-200 мг / м2 vnutrivennoinfuzionno рамките на 3 часа (понякога 24) 1 на всеки 3 седмици с predvaritelnoypremedikatsiey да се избягват реакции на свръхчувствителност (дексаметазон, дифенхидрамин и циметидин).

-mielosupressiya на странични ефекти, анемия и тромбоцитопения, падът на налягането (12%), невротоксичност (60%), анорексия, алопеция, мукозит и повръщане не са чести.

В 20% от Tah маркиран стабилизиране на тумор при рак на простатата, обективната ефект в 13% (185, 186).

п) Друг клас представител на таксани интензивно izuchaemyypri РСа - или Taxotere Docetaxel (ThT).

Това лекарство е полусинтетично производно на 10-дезацетилбакатин от игли Shvydelen Тиса. Механизмът на действие Tah и ThT близо zaklyuchaetsyav и унищожаване на скелета клетка поради стимулиране на тяхното подтискане на микротубулната деполимеризация. В експеримента, Txt effektivneeTah. Попълнете кръстосана резистентност между не лекарства.

Txt прилага интравенозно в дози от 100 мг / м2 1 на всеки 3 седмици (5-6 цикъла). За да се намали свръхчувствителност и trebuetsyapremedikatsiya дифенхидрамин и стероиди.

От нежеланите лекарствени реакции - неутропения (70%), дерматологични токсичност (60%), задържане на течности (% 30-68), диария (31%), стоматит (20%), невротоксичност (12%) и други усложнения са редки.

TXT при рак на простатата е проучвана за последните 2 години. В японски issledovaniibyla маркиран стабилизиране на туморния растеж в 30% от случаите (187).

Rougier сътр установено, че Txt ефективна в 21% от аденокарцином на панкреаса с 42bolnyh (188). Както вече tsitirovannoyrabote Verweij сравнение на ефекта на Tah и Txt при рак на простатата. Effektivnost2 второ лекарство е по-силно изразено (186). Сред тях през 1998 г. otmetimissledovanie, които са заявили, че контролът на симптомите dostigaetsyaot Txt 27% от пациентите. Времето до прогресия - 24% от пациентите са оцелели nedeli.63 9 месеца. (189).

В немски проучване доцетаксел, както първия liniilecheniya nerezektabilnogo РСа контрол на растежа на тумора (главно за стабилизиране и частична ремисия) zafiksirovanou 74%. Средното време до прогресия - 5 месеца. Dotsetakselprimenyalsya 100 мг / m2 на всеки 3 седмици 1 (190).

Г) най-големите постижения в химиотерапия, свързана с РСа preparatomkompanii Lilly Gemzar Гемцитабин или (Gem). Gem е ftorzameschennymanalogom деоксицитидина структурно близо до цитарабин. Въпреки това, за разлика от последната е по-липофилен и следователно etogobystree преминава през мембраната на туморните клетки, трябва да насочват bolshiyaffinitet - dezoksitsidin киназа, неговия активен трифосфат metabolitgemtsitabin дълъг от Cytosar съхранява в opuholevoykletke (191). По време на метаболизъм Gem 5 образува метаболити, от които 4 samopotentsiruyut противотуморния ефект: а) metabolitgemtsitabin монофосфат служи като врата или napravlyaetpoezd към допълнително фосфорилиране, или гемцитабин prevraschaetsyav Ridin monofosfat- б) последният може да бъде istochnikomdlya цитидин ди и трифосфати, gemtsitabindifosfata, и в) diftordezoksiuridin- инертно вещество по време на последваща трансформация които vynosyatsyahimicheskie остатъци gemzara- ж) гемцитабин дифосфат метаболит tormozitnakoplenie Fiz iologicheskih dioksinukleotidov от podavleniyasootvetstvuyuschego ензим. Това намаляване на dioksitsitidina kletkesnimaet модериране влияние върху процеса на допълнително фосфорилиране-д) гемцитабин трифосфат е включена в крайните части DNKnarushaya неговата репликация и възстановяване, това причинява клетъчна gibel.Pri подтиска активност на ДНК полимерази (192,193,194, 195)

Gemzar се прилага интравенозно при 1000 мг / м2 дни 1,8,15, kazhdye4 седмица. Сред усложнения на Gem; левкопения (19%), анемия (22%), астения (12%), периферен оток (10%).

Първите сведения за Gem положителен ефект при рак на простатата poyavilasv 1990 Каспър и колеги съобщава, че 3/9 nelechennyhbolnyh предварително маркирани регресия на тумора свиване и onasoprovozhdalas подобрение в клиничното състояние в продължение на 4 mesyatsev.Avtory име тяхното съобщение - доказателство за активност Gempri СПС. (196).

На следващата година, Каспър и колегите публикуват материали на проучването на 2-oyfaze Gem в 43 пациенти. 14 от тях са били с mestnorasprostranennoyboleznyu .u 26 имаше метастази в черния дроб и 3 - на белите дробове. В 5 пациенти се оценяват iz39 регистрирани частичен отговор (13%, средна дължина е повече от 6 месеца). В допълнение, пациентите Y3 (7.7%) туморна регресия menee50% е записан (197).

В по-подробна статия на същата статия се посочва, srokiremissii при 5 пациенти. Това продължило средно 13 месеца. В vseh5 пациенти констатира подобрение на общото състояние. (198).

проучване последователно три център в различни години, се съобщава: 18 пациенти се оценяват на 2 частични отговора (11%) и 6 стабилизация. Времето за прогресия варира от 4 седмици DO-24. (199).

Fink сътр отбележи ясно изразен ефект симптоматично U20 / 28 пациенти. Така частична ремисия на тумора беше само B7%. В 8/28 намалява маркери СЕА и СА 19-9. Друг ефект bylmenshe от 5 до 50% (200).

Всички случаи на клинично подобрение и подложена на международна meditsinskoyekspertize потвърдени (201).

Ротенберг и колеги отбелязват изразено симптоматично действие, 17/63 пациенти са развили при лечението на флуороурацил. Etouluchshenie характеризира с отслабване на болка, uluchsheniemobschego състояние чрез Karnovsky, 50% намаление на аналгетик доза (202). Система за оценка на ефекта на рак на простатата. Kriteriyamiuluchsheniya е облекчаване на болката с 50%, snizheniepotrebleniya аналгетици с 50%, 20% състояние Karnovskogona промяна и положителната динамика на теглото (203).

Проведено е рандомизирано проучване на 5-FU и Gem 126 симптоматично bolnyhbylo извършва в Съединените щати и Канада, както и резултатите от публикуването му в 1995 година. Симптоматично ефект се наблюдава при 23,8% от пациентите, лекувани с Gem и 4.8% - 5-FU. Цел ефект, когато naznacheniiGem на 5,4%, 5-FU - не се наблюдава (204).

Използване на контролни симптоми Gem за оценка, като основен kriteriyeffektivnosti РСа наскоро публикувано в American kooperirovannyhmaterialah посочва, че този препарат, причинени klinicheskoeuluchshenie в 17/63 пациенти, в zaprogressirovavshih FU (27%). Etouluchshenie продължава от 4 до 69 седмици. Повече от 6 месеца vyzhilo31% за 9 месеца - 15% и повече от 4% годишно. Цел effektzafiksirovan в 10.5% (205).

Впоследствие, на голям брой изследвания в Европа и Гемзар Amerikepodtverzhdayuschih ефективност в диапазона от 8 до 24 в подобряване% през iklinicheskoe трети от пациентите. Обобщените резултати са публикувани monoterapiigemtsitabinom Storniolo et.al .. Тази работа obobschenyrezultaty лечение на 3023 пациенти с рак на панкреаса. 80% от пациентите са имали етап 4 заболяване в началото на лечението, 84% Karnofsky състояние е по-малко от 70. В резултат на химиотерапия odnogotsikla клинично подобрение се наблюдава при 12,9%, и три dvuh15,9% - 17.2% от пациентите. Автентичен цел otvetsostavil 12,1%, от които 1.4% от общия брой записани (потвърждение) туморна регресия. Средната преживяемост ефект - повече 8mesyatsev. (206).

Засилване Gemzar седмични дози до 2200 мг / м2 sravneniiso стандартна доза от 1500 мг / м2 се оказаха не е ефективно. Милиардгодини оцелели 23% от пациентите, получаващи по-ниски дози, и нито един от пациентите, получаващи висока доза (броят на пациентите в това изследване, -93). (207)

В Австрия, за лечение на 15 пациенти с РСа neoperabilnyh primenenovnutriarterialnoe прилагане Gemzar (в цьолиакия артерия 30 minutnayainfuziya 1200 мг / м2 1 на всеки 4 седмици). В 2/15 случаи dostignutpolny ефект (13.3%) като 4- стабилизиране (26.7%). Токсичност rezhimabyla малък. Изследвания продължава (208).

Подобна процедура е била използвана в Италия. Лекарството се прилага superselective клон цьолиакия артерия при доза от 1500 мг / м2 1 на всеки 4 седмици. Iz7 пациенти с 6 фиксирани цел ефект с подобрена kachestvazhizni и без токсичност. (209).

Отиди изследвания за ефикасност в рак на простатата pokaesche нови лекарства с неясни резултати: маримастат инхибитор на matriksmetalloproteinaz (210) сеокалцитол - витамин D аналог като antiproliferativnymii диференциация стимулиращи свойства (211).

16. Комбинирана химиотерапия nerezektabilnogo podzheludochnoyzhelezy рак.

Повечето комбинации от лекарства в осемдесетте години stroilisna флуороурацил-базирани, ефективността на който, макар и малка, за да убеди мнозинството от онколози, които лекуват disseminirovannogoRPZh.

а) най-известната комбинация от FAM, предложен в началото на dlyalecheniya рак на стомаха (212).

Комбинацията състои от флуороурацил прилага при 600 мг / m2vnutrivenno 1 път на седмица в продължение на 1,2,5,6 и 9 nedel- doksorubitsina30 мг / м2 1 път на седмица в продължение на 1,5 и 9 nedel- митомицин С 10 мг / м2 1 път на седмица в продължение на 1 и 9 седмици.

В първата публикация на тази комбинация оставя pereotsenkaeffekta очевидна. Така, в Smith et.al. Отчетените 37% chastichnyhregressy от FAM (10 пациенти). Общо 27 са otsenennyhpatsientov, средната продължителност на действие на 9 месеца, medianavyzhivaemosti лекувани с подобрение - 12 месеца, третирани bezeffekta - 3.5 месеца, 1 година, за оцелели 20% от пациентите (213). Blizkierezultaty бяха получени в проучването Bitran et.al. (214). Zatemposledovala серия от негативни публикации. Най-изразителен issledovateleyne в състояние да потвърди ефективността на първите статии. 2 кооперативни американски изследвания са поставени okonchatelnyeitogi. В двете проучвания, ефектът на FAM е 14%, и medianavyzhivaemosti - 11.6 седмици (215, 216). Когато се добави към kombinatsiiFAM стрептозоКакто непосредствена дейност, която не се е променило, въпреки че процентът едногодишен оцеляване е достигнал 28% (217). Въпреки това, същите автори съобщават, че vyzhivaemostpri FAM и FAMS не се различават по boleepozdnem проучване. (218). Не са включени резултат на подобрена комбинация структура на FAM - cemustina (219).

б) На второ място по популярност в SMF осемдесетте години stoyalakombinatsiya. От FAM нова комбинация от различни подмяна doksorubitsinana стрептозоКакто. 2 разновидности, използвани SMF:

СМФ1 (стрептозотоцин 1 г / м2 / w, веднъж седмично, 9 седмици-1,2,5,6i митомицин С 10 мг / м2 / веднъж на седмица 1, седмица 9 6U, флуороурацил 600 мг / m2 веднъж седмично в 1,2,5,6 седмици U9).

СМФ2 (ctreptozototsin 350 мг / м2 1 пъти седмично, 1-5 и деветия седмици митомицин-С 10 мг / m2 веднъж седмично 1 и 9 седмици-ftoruratsil600 мг / m2 веднъж седмично 1- 5 и 9 седмици).

Както се вижда в изпълнението СМФ1 значително в сравнение с FAM povyshenasummarnaya доза митомицин С, освен това, че се използва в nestandartnyhdozah стрептозотоцин. В СМФ2 изпълнение osobennostyuyavlyaetsya непрекъснато седмично приложение на стандартни дози streptozototsinai флуороурацил (5 седмици).

В първата публикация Wiggans et.al. СМФ1 доведе ефект в 43% от пациентите. Общо 23 пациенти. Средната преживяемост otvetivshihna лечението е 7,5 месеца. Няколко пациенти са имали едно година (220).

Хартията Bukowski К. et.al.- SMF1i сравнява ефикасността на митомицин и флуороурацил комбинация (в същите дози в комбинация whichhe включени в СМФ1). Установено е, че ефектът на SMF1byl 34%, и от MF - 8%. Въпреки това, средната преживяемост obeihgruppah е 18 и 17 седмици, съответно. Byloochen представително проучване - 70 пациенти (221).

В вече цитирани за сътрудничество проучвания (215,216) sravnivalaseffektivnost FAM и FAM SMF.V първо се оказа ефективно СМФ (ефект на съответно 14% и 4, във втория - FAM ефект -14% SMF1-14% СМФ2 - 15% и средната преживяемост 11 , 6- nedelsootvetstvenno 17.7 и 13.3.

в) Друг пример за непризнат "победи" yavlyaetsyapublikatsiya Mallinson et.al. през 1980 г., се използва комбинация от (F-MVC) флуороурацил, метотрексат, винкристин, и циклофосфамид при рак на простатата nerezektabilnyhbolnyh в рамките на 10 дни след laporatomii, тези автори dobilismediany оцеляване на 44 седмици, докато пациенти без poluchavshiehimioterapii, живели средно 9 седмици , Освен индуцирането terapiipatsienty получен в рамките на 2 години, преди да напредва всеки 6nedel флуороурацил и митомицин С (222). В issledovaniyahetot на режим на контрол не води до удължаване на живота на пациентите. Vyzhivaemostisostavlyala Медиана 4,5 месеца. Една цел ефект се наблюдава в 21% (223).

D) нитрозоуреи обикновено включени в комбинация vosmidesyatyhgodov. Специален случай е изследването Ковач et.al., където sravnivalasaktivnost FU, кармустин (BCNU) и комбинации от тях preparatov.Chastichnye ремисия без значимо удължаване на живота се постига 16%, 0% и 33%, съответно (224).

Сравнението на комбинацията от флуороурацил + митомицин С и флуороурацил + semustinokazalos не в полза на последната. От комбинация от FU и ММС се obektivnyyeffekt в 10/45 пациенти - 22% от комбинацията и MeCCNU-FU в 2/43 - 5% (225).

Добавянето на комбинацията от FU + Метил CCNU не uluchshilorezultatov стрептозотоцин (226).

D) на базата на комбинация от флуороурацил с модулация leykovorinomizuchalis в няколко клиники. Така режим MFL използва kazhdye4 седмици (митомицин С 12 мг / м2 ден 1, флуороурацил 400 мг / м2 1-5dni и левковорин 200 мг / м2 1-5 дни) води до ефект в 33% sluchaev.Prichem, време до прогресия терапевтичен ефект се 14mesyatsev третирани без ефект - 4 месеца (227).

EVFL комбинация се състои от епирубицин (60 мг / м2 ден 1), етопозид (80 мг / м2 интравенозно в дни 1-3), флуороурацил (340 мг / m2 на ден 1-3) и левковорин (100 мг / м2 IV дни 1 -3 ). Protivoopuholevyyeffekt записва в 15% от пациентите. Средната преживяемост е ниска vseygruppy - 4 месеца (228).

При сравняване на ефективността на комбинация от флуороурацил и leykovorinas комбинация IFL (ифосфамид 5 грам / m2 интравенозно d.1, ftoruratsil200 мг / 1-5 m2 1-5 дни и левковорин 200 мг / м2 IV дни) беше установено, че ефектът на двойна комбинация е 3% и когато IFL- 13%. В допълнение, друг 13% в тази група е stabilizatsiya.Mediana преживяемост е 16 седмици (229).

Комбинацията с включването на митомицин С, цисплатин и флуороурацил infuzionnogovvedeniya (MCF) се изследва британски issledovatelyamipri СПС. Ефектът е регистрирано в 19% от случаите. Цисплатин primenyalsyav дози от 60 мг / м2 седмични 3 дози, и митомицин С 7 мг / м2 дневно etizhe, флуороурацил 300 мг / м2 непрекъсната инфузия. Prodolzhitelnosteffekta - 9 месеца. Наблюдава IV токсичност (230).

Е), разпределени по отделно на базата на комбинация от цисплатин.

През 1986 г. беше предложено за лечение на комбинация от FAP, sostoyaschayaiz флуороурацил, доксорубицин и цисплатин. От 29-те пациенти в 21% постигната частична ремисия. Въпреки това, на времето на живот на пациентите bylikorotkimi - 4 месеца. (231). По-късно FAP режим се оценява kakmaloeffektivny. Опрощаване настъпила при 15% от пациентите, тяхната prodolzhitelnostsostavila 15 седмици. (223).

Комбинация FP включени флуороурацил (1 г / м 2 интравенозно дни 1-5) и цисплатин (100 мг / м2 Ден 2). Циклите са повтаряни всеки 4nedeli. Ефектът е записана в 26% от пациентите, те са живели в srednem11 месеца лечение без effekta- 5,4 месеца. (232).

Цисплатин се прилага веднъж седмично, в комбинация с флуороурацил, инфузията въведена за един месец при доза от 300 мг / м2. Въпреки obektivnyyeffekt записва с 16%, 25% от пациентите (от общо 56) са живели 1година (233).

През 1999 г. се съобщава материали от цисплатин (75 мг / м2) с висока доза инфузия флуороурацил (4.5 г / м2 за 72chasov). Ефектът е регистрирано в 20%, средната преживяемост - 11mesyatsev. (234).

В рандомизирано проучване, което включва 18 frantsuzskihtsentrov комбинация FP (флуороурацил 1 г / м2 24часа инфузия, 1-5dni цисплатин 100 мг / м2 два дни) в сравнение с monoterapiiftoruratsilom на режим (500 мг / м2 / струята 1-5 дни). 1 година оцеля 17% от пациентите, получаващи комбинация, а 9% - монотерапия. Частична ремисия стабилизиране наблюдава чрез комбинация в 29/94 пациенти (30%) от монотерапия 13/97 пациенти (14%). (235)

Интензивно разработена комбинация от цисплатина, епирубицин ftoruratsilai. Има няколко проучвания. Munzone et.al.kombinatsiyu FEP както следва: флуороурацил 200 мг / м2 infuziya120 часа, епирубицин - 50 мг / м2 ден 1, цисплатин - 60 мг / m2d.1. Лекарството се прилага на всеки 3 седмици. От оценява bolnyhu 17 4 частична ремисия е - 27%, дори при пациенти 7 - стабилизиране (41%). 1 година оцеля 30% от пациентите, средната преживяемост - 8,5 месеца (236) .. Подобни резултати са докладвани Ъндърхил et.al. (237).

В FLEP режим добавя ефективност модификатор ftoruratsila- леВкоВориноВа. Освен това, цисплатин се прилага vnutriarterialno.Effekt оценена в 47 пациенти с nerezektabilnym защото местно rasprostraneniyaRPZh. От 47 пациенти споменато цел ефект от 30%. В 50% от пациентите с маркери намалява. В 63% от регистрирания klinicheskoeuluchshenie. Пациенти с етап 3 са живели средно 13,5 месеца. (238).

Освен това комбинация растеж FLEP извършва Lin et.al.Krome флуороурацил, левковорин, етопозид и цисплатин в rezhimbyli прилага епирубицин и мегестрол ацетат. Ефект РСа otmechenv 20%, стабилно заболяване в 70%. Режим се използва като pervayaliniya. Средната преживяемост е само 6,2 месеца. (239).

Ние също трябва да бъдат тествани в комбинация цисплатин Слоун KetteringTsentre в Ню Йорк. SAS Комбинацията, състояща се от цисплатин, tsitozarai кофеин. Ефект се постига в 39% от случаите, в 7 от 18 пациенти с РСа sizmeryaemym. Средната преживяемост е 26 седмици (240).

F) въз основа на комбинации от лекарства на деветдесетте години.

Изложение терапия от първа линия РСа Gemzar (1000 мг / м2 1,8,15dni) в комбинация с инфузия флуороурацил (200 мг / м2 1-5 дни). 16bolnyh с локално напреднал или метастатичен рак на включените проучвания 13 оценени. В 3 ремисия (включително пълна 2) - 23%, дори и при 6 - стабилизиране - 46%. Клинично подобрение при 66% от пациентите с живот не .Prodolzhitelnost съобщава (241).

Това се извършва първата фаза комбинацията Gemzar + флуороурацил + leykovorin.Rekomendovanny режим Gem 1000 мг / м2 / w 1,8,15 dni- FU 500 мг / m21-5 dni- FA 20 мг / м2 1-5 дни. Половината от пациентите постигат тумор stabilizatsiyarosta. Средната преживяемост - 8.5 месеца (242).

В друго проучване, флуороурацил се прилага в доза от 400 мг / M2V първия ден болус и инфузия на 2-3 г / м2 за 48 часа (на ден 1 и 2) - Gemzar 1000 мг / м2 ден 3 и левковорин, 400 мг / m2do флуороурацил. Общият ефект е регистрирано в 19% от случаите, simptomaticheskiyeffekt - в 59% от случаите. 1 година, 38% от пациентите са оцелели. (243).

Доза FU 750 мг / м2 (24 часа) с левковорин (200 мг / м2) и Gemzar 1000 мг / м2 дневно 1,8,15 и 22 се прилага в 17 пациенти с метастатичен nelechennyhranee СПС. Лечението продължава doprogressirovaniya, средно от 7,5 месеца. 13/17 пациенти zhivybolee 10,5 месеца. Режимът се понася добре (244).

В италиански проучване в комбинация флуороурацил и gemzarapervy лекарство се прилага интраартериално инфузионни bolnyms чернодробни метастази на рак на простатата в доза от 15 мг / кг на ден techenie15 дни Gemzar прилагат интравенозно в ден 1 и 8 при доза от 1000 mg / m2. Пълна и частична ефекти се постигат в 33% от случаите и stabilizatsiyaesche 35% от пациентите (245).

Задоволителни резултати са постигнати от испански issledovatelyamiot комбинация флуороурацил - 3 грама / m2 седмично infuziyav капки в продължение на 48 часа, 4 седмици и Gemzar 800-1200 мг / м2 v1,8,15 дни. Клинично подобрение се наблюдава при 57% от случаите, obschiyeffekt 19% (включително около 1 на 21 пациенти фиксирана polnayaremissiya), средните - 22 седмици. (246)

Комбинацията на PEF-G се състои от цисплатин и епирубицин (и двете лекарства се прилагат в първия ден на цикъла). Флуороурацил при 200 мг / м2 се прилага 14 дни инфузия на Gemzar и 600 мг / м2 ден 1 и 8. Курсовете се повтарят на всеки 4 седмици (общо 4). В 18 / 26bolnyh РСа наблюдава обективен отговор (69%), дори и при 6 е stabilizatsiya.T.O., Непосредственият ефект на комбинацията е много изразителен. Въпреки това, средната преживяемост е достатъчно късо - 7 месеца (247).

Немски група съобщава на ASCO 1996 материали primeneniyutsisplatina 50 мг / м2 до 1 и 5 ден и Gemzar 1000 мг / м2 1,8i 15 дни (средно 4 цикъла). Частична ремисия zaregistrirovanau 17%, стабилизиране - 52%. Ефект се наблюдава след 4-6 цикъла. (248). Същите автори в по-голям брой пациенти (37) постигнати klinicheskogouluchsheniya в 56.7% от случаите. Средната продължителност на живота в тази sostavlyala8,6 месец. (249).

През 1999 г. във връзка с допълнително натрупване на материал etoyzhe група, обективен отговор се наблюдава при 11,5% и 57,1% stabilizatsiyav. 1 година, 28% са оцелели. Опрощаване при пациенти, продължило от 8,5 do26 месеца стабилизират при една трета от пациентите с повече от 1 година, medianavyzhivaemosti -8.3 месеца. (250).

комбинация изследвания Gemzar и цисплатин интензивно razvivayutsyav 1999. Така че, Филип и служители обективен ефект върху рак на простатата bolnyhgeneralizovannym записано в 36,4% от случаите. В 60% намаляване bolnyhotmecheno маркер 19-9 повече от 50% (251).

Това се извършва рандомизирано проучване на монотерапия ефикасност gemzarav с комбинация от Gemzar и цисплатин. Obektivnyyeffekt регистрирани съответно в 10% и 30%, simptomaticheskoeuluchshenie 45% и 38% (поради влошаване на здравето цисплатин) (252).

Комбинацията от Gemzar (1000 мг / м2 дни 1,8,15) и доцетаксел (100 мг / м2 Ден 8) защитен гранулоцити koloniestimuliruyuschegofaktora (150 мг / м2 п / к 9-16 дни) е оценена в 27 пациенти disseminirovannymRPZh. стабилизация и частично опрощаване бе постигнат в 40,7% patsientov.1 година оцеля 22% от пациентите, средната преживяемост - 7 месеца (253).

В друго американско изследване Gemzar (800 мг / м2 дни 1,8,15) и доцетаксел (75 mg / m2) се прилага в 12 пациенти с nerezektabilnymRPZh. Ефект се наблюдава при 33% от случаите (всички пациенти в присъединителни pervichnoyopuholi имат метастази в черния дроб (продължителност действие 6 месеца) .Това докладвани като временно (254).

Ние казваме, че дори комбинация от отпадъци в клиниката, - mitomitsinS 5 мг d.1, Gemzar 1000 мг / m2 интравенозно 1.8 и 15 от 16 пациенти dni.Iz цел ефект се записва в 28.5% от пациентите, стабилизиране в 50% клинично подобрение на 46,6%.

Правени са опити да се комбинират с други таксани preparatami.Tak Мюлер et.al. употребяван комбинация с включването на сурамин, тамоксифен, таксол, цисплатин и флуороурацил. Освен preparatovzarekomendovavshih при лечението на рак на простатата в комбинация с тамоксифен включва сурамин надежда да инхибират ангиогенеза. Udalospoluchit ефект в 36% от пациентите, но степента на преживяемост беше takoyzhe пациенти като комбинация от флуороурацил и левковорин (255).

Комбинацията от ново производно на метотрексат - sftoruratsilom триметрексат и левковорин доведе до значително snizheniyamarkera 19-9 в 6/11 пациенти с напреднал рак на простатата, ремисия otmechenau 3, един пациент е продължило повече от 11 месеца. Srednyayavyzhivaemost цялата група - 26 седмици (256).

Пет комбинация на циклофосфамид, левковорин, флуороурацил, гемцитабин и тамоксифен е била използвана в 17 пациенти с рак на простатата. В 6bolnyh маркирани чрез директно анти-туморен ефект (257).