Санкт Петербург технологичен институт

Сен - Петербург технологичен институт

(ТУ)

KafedraHT забави

отдел               II

курс                      III

група                   243

абстрактен

тема:   Virussindroma priobreten-

Foot immunnogodefitsita.

студент :                                                       / ShubinK.M. /

професор :                                   / StudentsovE.P. /

          Отдаден:

Сен - Петербург

1997

Съдържание.

Съдържание........................................................................................ 2

1. Въведение......................................................................................... 3

2. структура и жизнен цикъл на virusaSPIDa................................ 5

3. Етапи virusomSPIDa инфектирани клетки.................................. 12

4. Препарати сблъскват СПИН ........................................... 16

литература....................................................................................... 25

1. Въведение

          Нещо друго, което преди две десетилетия chelovechestvoprebyvalo с убеждението, че инфекциозните заболявания вече не са predstavlyayutopasnosti за цивилизования свят. Въпреки това, с появата на godovsindroma на ранните 80-те години на придобита имунна недостатъчност (СПИН) тази увереност suschestvennopokolebalas. СПИН не е рядко заболяване, което може да пострада sluchaynomogut няколко души. Водещи експерти определят nastoyascheevremya СПИН като "глобална здравна криза", като първия истински vsezemnuyui безпрецедентен епидемия от заразна болест, която все още е poproshestvii първото десетилетие на епидемията не се контролира от медицината и от umiraetkazhdy зарази хора.

СПИН от 1991 godubyl регистрирано във всички страни, с изключение на Албания. В повечето razvitoystrane света - САЩ, вече по това време един от всеки 100-200 chelovekinfitsirovan, на всеки 13 секунди още заразени хора в САЩ и до края на 1991 г. със СПИН в тази страна е на трето място в смъртността, напред rakovyezabolevaniya. Досега сили СПИН пледират болест с smertelnymiskhodom в 100% от случаите.

Pervyezabolevshie СПИН хора, идентифицирани през 1981. През последната dekadyrasprostranenie първия вирус патогена текущите най-вече сред някои gruppnaseleniya който нарича рискови групи. Този наркомани, проститутки, хомосексуалисти, пациенти с вродена хемофилия (от живота последната zavisitot системно прилагани лекарства от кръвта).

Въпреки това, за да kontsupervoy десетилетие на епидемията, която има натрупан материал, което показва, че chtoSPID надминали тези високо рискови групи. Той излезе на главната populyatsiyunaseleniya.

          От 1992 г. насам в началото на второто десетилетие на пандемията. Очаквайте chtoona ще бъде значително по-трудно от първото. В Африка, например, през следващата 7-10let 25% от земеделските стопанства остават безплатно за труд поради vymiraniyaot само СПИН.

СПИН -razrushitelnaya заболяване, причинено от инфекциозен агент, свързан с grupperetrovirusov. Плашещо мистериозната епидемия е само началото, но науката го mgnovennootozvalas. В продължение на две години, 1982-1984, той е изяснен общо kartinabolezni. Изолирани причинител - вирус immudefitsita лицето (ХИВ - otangl. Човешки имунодефицитен вирус), analizakrovi разработили метод, който открива наличието на инфекция, поставянето на конкретни цели vorganizme вирус.

Въпреки че вече yasnaobschaya картина на синдрома на придобита имунна недостатъчност и свързаната с него nimzabolevany, както и идентифицирани и изследвана от човешкия имунодефицитен вирус, egoproiskhozhdenie остава загадка. Налице е силна серологични данни за вземане на Вашата поръчка на западното и източното крайбрежие на infektsiyapoyavilas на Съединените щати в средата на 70-те години. Случаите, свързани с SPIDomzabolevany известен в централната част на Африка, показват, че е налице инфекция, най-вероятно изглежда дори по-рано (50-70 години). Каквото и да е, докато udaetsyaudovletvoritelno обясни откъде тази инфекция. С sovremennyhmetodov клетъчна култура беше установено няколко ретровируси chelovekai маймуни. Подобно на други РНК вируси, те нестабилна, така че те напълно са доста вероятно такава промяна в ivirulentnosti домакин диапазон, което би могло да се обясни появата на нов патоген. Suschestvuetneskolko хипотези:

1) въздействието върху raneesuschestvuyuschy вирусни неблагоприятните фактори на факторите на околната среда;

2) bakteriologicheskoeoruzhie;

3) мутация на вируса, поради излагане на радиация на уранови находища в бъдещия rodineinfektsionnogo патоген - Замбия и Zaire.

          След първата поредица от изследвания, въпреки че neskolkomedlennee, но постоянно се премества напред. Въпреки това, в някои otnosheniyahvirus надмина наука. До момента, в действителност не съществуват средства за лечение ilipreduprezhdeniya СПИН, и на епидемията продължава да се разпространява през това време. въпроси Namnogie, свързани с болестта, отговорът е не, но просто nekotoryevoprosy поддали на успешното решаване.

2. структура и жизнен цикъл на вируса на СПИН

          Инфекцията с човешкия имунодефицитен вирус, който причинява СПИН, има много лица. Първоначално вируса обикновено се размножава интензивно и свободни вириони (вирусни частици) се съдържат в течността. Глава за зареждане ispinnogo мозък кухина, както и в кръвния поток. Първата вълна от HIV репликация mozhetsoprovozhdatsya треска, обрив, феномен, подобен на симптомите на грип и inogdanevrologicheskimi нарушения. След това, след няколко седмици количеството на вируса, циркулиращи в кръвта и гръбначно-мозъчната течност, значително umenshaetsya.Tem поне вирусът все още присъства в организма. Тя може да obnaruzhitne само в Т-4 лимфоцитите, които бяха разгледани в началото на неговото edinstvennoymishenyu, но и в други клетки на имунната система, нервната система клетки ikishechnika, както и, по всяка вероятност, в някои клетки на гръбначния мозък.

Imeetsmysl тук, за да се даде кратко описание на системата на тялото, той ще извадят от строя, т.е. имунната система. Тя осигурява нашето тяло sostavabelkov постоянството и провеждане на борбата срещу инфекции и злокачествени заболявания pererozhdayuschimisyakletkami тяло.

   Както и всяка друга система, имунната система има своите organyi клетки. Неговите органи - е тимус (тимус), костен мозък, далак, лимфни възли (понякога наричани неправилно лимфни възли), натрупването на клетки на фаринкса, тънките черва, дебелото черво. Immunnoysistemy клетки са тъканни макрофаги, моноцити и лимфоцити. Последното от своя страна, са разделени на Т-лимфоцити (зреене тях възниква в тимуса, следователно тяхното наименование) и В-лимфоцити  (Клетките зреене vkostnom мозъка).

   Макрофагите имат различни функции, например, те pogloschayutbakterii, вируси и увредените клетки. В-лимфоцити произвеждат immunoglobuliny- специфични антитела срещу бактериални, вирусни и всеки drugihantigenov - чужди макромолекулни съединения. Макрофаги и B-limfotsityobespechivayut хуморален (от латинската хумор. - Liquid) имунитет.

   Така наречените клетъчния имунитет осигури Т-лимфоцити. Ihraznovidnost - T-убиец (от английски език.  убиец - убиец) клетки са способни да унищожава, срещу които са развили антитела или ubivatchuzherodnye клетки.

   Сложни и разнообразни имунен отговор са регулирани за schetesche два вида Т лимфоцити: Т-хелперни клетки (хелперен) oboznachaemyhtakzhe Т4 и Т-супресори (насилници), определено по друг начин, както Т8. Pervyestimuliruyut клетъчния имунен отговор, инхибиране на втория си. В резултат на чужди протеини неутрализация iudalenie антитяло, унищожаване на проникване в вируси тяло bakteriyi както и злокачествени изродени клетки на организъм, с други думи, има хармонична razvitieimmuniteta.

          Като цяло, жизнения цикъл на ХИВ, същото като в drugihvirusov тази група. Ретровируси са получили името си, поради факта, че има ihrazvitii етап, в който се случва, обмен на информация в obratnomtomu посока, която се смята за обикновен, нормален. Kletokyavlyaetsya генетичен материал ДНК. По време на генна експресия се случи първо ДНК транскрипция:образувана от копиране му мРНК, която след това служи като шаблон за sintezabelkov. Ретровируса генетичен материал е РНК и да proizoshlaekspressiya ген, ДНК копие на вирусната РНК трябва да се появи. Тази ДНК obychnymputem позволява синтеза на вирусни протеини.

          ХИВ жизнен цикъл започва с факта, че вирусен chastitsaprisoedinyaetsya от външната страна на клетката и тя влиза в ядрото си. Serdtsevinaviriona верига се състои от две идентични РНК, както и структурни протеини и ензими, необходими за следващите етапи на жизнения цикъл. транскриптаза ензима обратна има множество ензимни активности, изпълнява етапите на прехвърляне на генетичен informatsiivirusa - синтеза на ДНК. В първия етап го синтезира едноверижна ДНК на РНК, и след разделяне на последната. След това, втората верига се синтезира, използвайки първата матрица inas.

          Генетичната информация на вируса, този път под формата на dvuhtsepochechnoyDNK прониква в ядрото на клетката. Използване на интеграза активност на zhefermenta тази ДНК е включена в хромозомната ДНК. Като такива, вирусната ДНК, известен като провирус, се възпроизвежда заедно с техните собствени гени pridelenii клетки и се предава на бъдещите поколения.

          Във втората част на ХИВ жизнения цикъл - производство novyhvirionov - се прави спорадично и само в някои заразен kletkah.Ona започва, когато така наречените дълги крайни повтори (LTR,от английски език. дълъг терминален повтарящаТези специфични нуклеотидни секвенции в краищата на вирусния геном)инициира транскрипция на вирусни гени- с ензимите, принадлежащи към гостоприемна клетка синтезира РНК - провирус копия.

          Всяка вирусни частици се сглобява от множество копия dvuhrazlichnyh протеинови молекули, което съотношение е около 20:1. Структура на вириона е доста проста и се състои от две черупки:външен - сферични, и отвътре - куршума форма. Последният съдържа dvetsepi РНК и ензими: обратна транскриптаза, протеаза и интеграза. Navneshney обвивка съдържа протеини, чиито молекули стърчат от membranynapodobie шипове. Всяко острие е образувана от две или три identichnymisubedinitsami, което от своя страна се състои от две свързани компоненти, които са гликопротеини. Един компонент, определен др120 (гликопротеин с молекулно тегло 120 000) се издава над повърхността на клетките, а другата - GP41 - като прът потопен в мембраната. Това glikoproteinnyekompleksy способността на ХИВ да инфектира нови клетки.

          Умело организира генетичен regulyatoryopredelyayut дали цикъла на репликация на вируса започва, и какво ще бъде intensivnostrazmnozheniya. В допълнение към трите гени за сърцевината и обвивката протеини в генома HIVimeetsya най-малко шест гена. Някои от тях, може би всички, регулира производството на вирусни протеини: obespechivaetuskorenie един ген протеиновия синтез в общи линии, други - само някои протеини и последния пакет инхибирането на синтеза на протеини. Както регулаторни гени кодират протеини се, всеки от тях влияе не само структурни гени, но също така и на регулаторни гени, включително себе си.

          регулаторен ген зебло (От английски език. тrans-аctivator на тranscription) отговорен за vspyshkureplikatsii които се наблюдава, например, Т-4 клетки, когато oniaktiviruyutsya когато се занимават с антиген (чужда молекула причинява immunnyyotvet). Джийн зебло е необичайно, както в структурата и в своите действия. Той sostoitiz две нуклеотидни последователности, разположени доста далеч един от друг otdruga. В резултат на това се образува на транскрипция на РНК (първичен транскрипт), за да бъде снаден (междинни рязане сегмент и кодиращи последователности са свързани), така че да стане poney синтезира иРНК и протеин. протеин въздействие - тат генен продукт, е много голям: onmozhet повишаване на нивото на вирусна генна експресия 1000 пъти в сравнение с тази, наблюдавана в HIV мутанти без този ген. Стимулиране effektrasprostranyaetsya всички вирусни протеини - както структурна komponentuvirionov и регулаторните протеини, включително на протеина, кодиран от genomtat. Поради тази положителна механизъм за обратна връзка suchastiem веднъж активиран тат ген, бързо образува огромен kolichestvovirusnyh частици.

          Докато тат ген стимулира синтеза на всички virusnyhbelkov безразборно втори регулаторен ген, REV (от английски език. Регулатор на вирион-протеинова експресия - регулатор на изразяване вирион протеин) има селективно действие, при което liboregulyatornye произведени протеини или вирионни компоненти. Протеин - об генен продукт, както vsluchae тат ген кодира фрагментирани нуклеотидни последователности, които се свързват в резултат на РНК снаждане. Регулирането на тези belkomuchastvuyut още две последователности. Един от тях действа като усмирител:предотвратява транслацията на транскрипти, които го съдържат. Drugayaposledovatelnost взаимодейства с протеини и оборотите pervoyposledovatelnosti влезе в сила.

          Последователност - репресор наречен CRS (от английски цис-действащи репресия последователност)., има в иРНК, които са синтезирани протеини, formiruyuschieviriony - медуларни протеини и ензими репликация белтък на обвивката- mRNKregulyatornyh протеини - генни продукти на ТАТ и обороти - не съдържат CRS. протеин Votsutstvie - об генен продукт - CRS последователност не daetnakaplivatsya дълги иРНКи, които са синтезирани протеини за virionov.Naprotiv кратко иРНК кодираща за регулаторни протеини  без CRS, стабилна и излъчване.

          При наличие на белтък в - об генен продукт е "превключване". Този протеин действа на последователност CAR (от английски език. Cis действащ об-отзивчиви последователност), която също се съдържа в дългата иРНК. Когато etomneytralizuetsya CRS и започват да се натрупват иРНК пълна дължина и протеин vmestoregulyatornyh синтезирани протеини, които ще viriony.Takim нов начин механизъм, включващ об ген може да определи преход към активното otskrytoy възпроизвеждане на вирусна инфекция.

          Въпреки това, взаимодействието между репликация mehanizmamirev и TAT може да инхибира вирусната репликация, неутрализиращи помежду си. Produktgena зебло усилва синтеза на самата Ревизия ген и протеин, докато genarev продукт забавя собствен синтез на ген и синтеза на протеин, кодиран от зебло. В rezultateustanavlivaetsya вид хомеостаза се характеризира с постоянна urovnyamibelkov кодирани от гени зебло и рев, и умерено производство на вирусната репликация позволява на вируса chastits.Ogranichennaya играе в продължение на години, без да ubivayazarazhennye клетки, така че този тип генетичен регулиране може bytadaptivnym черта на ретровируси, собствениците на които са видове с dolgimvremenem живот такива като човек.

          В допълнение към активатора (зебло) iizbiratelnogo Controller (об) при HIV има негативен регулатор. Kotoryyzamedlyaet транскрипция на вирусния геном. Отрицателни ген регулаторен фактор, определен NEF (от английски език. отрицателно регулаторен фактор), може би opredelyaetsposobnost спре ХИВ възпроизвеждане и преминете в състояние на покой.

          Последователност в целеви протеин - produktagena Nef, разположен в началото на вирусния геном в дълъг терминален повтор. Onanazyvaetsya негативен регулаторен елемент (NRE, от английски език. negative- регулаторен елемент). NRE инхибира транскрипцията дори самата- ако virusnyyLTR липсва тази последователност се въвежда в неинфектирани клетъчни onobespechivaet повишено ниво на транскрипция на клетъчни гени. генен продукт nefusilivaet ефект NRE. но как го постига това - загадка.

          Сложни механизми, регулиращи HIV възпроизвеждане не са vizolyatsii: те са тясно свързани с метаболизма на клетките hozyaina.Nachat с факта, че вирусът използва клетъчен механизъм за транскрипция и протеиновия синтез svoihgenov. По-специално, клетъчните фактори ясно играят роля на ХИВ репликация vovspyshke провежда с участието на ген тат когато zarazhennayaT-клетки се стимулира от антиген. Характеристики на молекулярната "климат" на клетката гостоприемник също е вероятно да повлияе по някакъв начин скоростта на възпроизвеждане вирус, който варира в различни видове клетки.

          Вероятно поради клетъчни и вирусни процеси imeetznachenie сочат клетъчни протеини с вирусен LTR в началото genoma.Posledovatelnosti в LTR определи започване мястото на транскрипцията на ген вирусен отправна точка, от която да започне тРНК синтеза. Поне vosembelkov, които обикновено участват в клетъчната транскрипция, skletochnoy свързват ДНК в мястото за иницииране на транскрипция или близо nim.Oni играе процес на транскрипция Rolv. Една от протеини, които разпознават initsiatornyeposledovatelnosti, играе специфична роля в Т-клетки и други активирани протеин limfotsitah.Etot когато са стимулирани лимфоцити антигени и nachinaetrazmnozhatsya. Смята се, че това ще насърчи растежа на клетките, usilivayatranskriptsiyu. Както се оказа, заразени с стимулиране на Т клетки с провирус генома на протеин usilivaetsyasvyazyvanie. Следователно, активирането на този belkamozhet бъде един от начините за ускоряване на HIV размножаването на стимулиране на Т-клетки.

          Вероятно набор от клетъчни фактори, действащи върху virusnyygenom варира в зависимост от двете условия и типа на клетката-hozyaina.Nekotorye клетки са в състояние на покой. Просто не може да бъде протеини, транскрипция neobhodimyhdlya инициализация, така че инфекцията остава латентен. В скорост drugihkletkah размножаване на вируса може да бъде ограничена поради nizkoykontsentratsii инициаторни фактори или поради излишък от протеини, ingibiruyuschihsintez иРНК. По този начин, клетката гостоприемник чрез собствената си faktorovtranskriptsii създава молекулно среда влияе на регулаторната mehanizmyHIV.

          След като получената действие описано vyshemehanizmov започва производството на вирусни частици, влиза в действие posledniygen. Този ген, наречен Vif (от английски език. вириона infectivityfactor - faktorinfektsionnosti вириона), Той кодира малък протеин, който се намира в цитоплазмата на инфектираните клетки и около тях vmezhkletochnoy среда, както и в частиците на свободен вирус. Протеин - produktgena Vif някак повишава способността се отдели virionazarazhat други клетки. При HIV щамове с мутации инактивиране на Vif, virionyimeyut нормален външен вид, съдържа пълен набор от РНК и ензими, но зарази kletkinamnogo малко ефективни.

3. Etapyzarazheniya клетки на вируса на СПИН

          Първата стъпка на всяка вирусна инфекция - virusnoychastitsy свързване към компонент на мембраната инфектират клетки. За HIV takogoretseptornogo компонент играе ролята на протеин, наречен антиген CD4. (Антиген -. Etomolekulyarnaya структура, която се разпознава от антитяло), следва, че raspredelenieCD4 тяло трябва да отговаря HIV тропизъм, т.е. itkaney диапазон от клетки, насочени от вируса. CD4 антиген се намира главно nalimfotsitah наречени Т-4 клетките помощници, които са важна система elementomimmunnoy, както и на някои други клетки.

          Установено е, че обвързването се ако CD4vzaimodeystvuet вирус плик протеин gp 120, която се разпределя на vneshneypoverhnosti мембрана. Това е възможно да се определят специфични фрагменти от молекули CD4 igp120 участващи в свързването. Тези резултати откриват възможност dvoynoyborby с ХИВ: предотврати взаимодействието на вируса с клетката retseptoromCD4 може да блокира самия рецептор или скрининг на вирусен протеин gp 120.

          Тъй унищожаване на кръвни клетки, носещи антиген CD4, особено Т-4 лимфоцитите, от неговата концентрация може да се съди zarazhennostiSPIDom. В клетъчни култури, можете да гледате друг много udobnyydlya проучване признак на инфекция - образуването на многоядрени синцитиуми. Sintsitiypredstavlyaet гигантска клетка, съдържаща множество ядра в odnoymembrany. Тя се формира от сливането на клетки, заразени с ХИВ, със здрави клетки, носещи molekulyretseptora.

          Най-строго доказателство за това mehanizmavzaimodeystviya вируса с клетката става експеримент, проведен през 1984 г. vKolumbiyskom US университет. Беше възможно да се прехвърлят ген, кодиращ CD4, в HeLa клетки - liniyukletok ракови цервикални тумори. Тези клетки не съдържат CD4 и обикновено не могат да бъдат заразени с ХИВ. Има предвид, че променени клетки HeLa, носещи CD4, може bytzarazheny HIV, след което те се сливат бързо в гигантски синцитий.

          Този експеримент е дал, в допълнение, един neozhidannyyrezultat, която все още не е обяснено напълно. Генът на човешкия CD4 bylvveden в миши Т клетки, които са придобили способност да по този начин proizvoditsootvetstvuyuschy протеин. HIV частици са свързани с тези променени клетки, odnakopriznakov инфекция не се образува никакви синцитиум нито infektsionnyevirusnye частици. Това е изненадващо, тъй като миши клетки обикновено поддържат petitiveness възпроизвеждане HIV при определени условия. Чрез vseyvidimosti, миши клетки, които не могат да бъдат заразени с HIV частици дори vprisutstvii HIV рецептори. Чрез инфекция на клетки на мишки бяха takzhenesposobny някои свързани с вируси. Тези факти показват, chtoneobhodim някои други компоненти на клетъчната повърхност на вируса се прикрепят към клетъчната мембрана е в състояние да проникне в клетката. Prirodatakogo допълнителен фактор все още не е ясно.

          Свързването на вирусния gp120 с клетъчен CD4 - tolkopervy този етап на проникване на вируса в клетката. Последващите фази до meneeponyatny. Например, като клетката влезе вирусния генетичен материал?-Простият и най-вероятно възможност е, че virionaslivaetsya на обвивката с клетъчната мембрана и съдържанието на вирусни частици (включително geneticheskiymaterial) е вътре в клетката. Друг възможен начин - ендоцитоза t.e.obrazovanie малък инвагинация на клетъчната мембрана, която zatemotpochkovyvaetsya навътре, превръщайки се в затворен мехурче мембрана. Puzyrekpolnostyu обгражда вирусни частици  то iperenosit в клетката. Има мембрана, образуващи мехур (предприятието onnazyvaetsya ендозоми), става кисела. Това води до конформационна промяна, сливане с вирусната мембрана и освобождаване на вирусни частици съдържание vovnutrikletochnoe пространство.

          Независимо от това, което всъщност се случва - pryamoesliyanie или ендоцитоза - вирус мембрана трябва да се подложи на синтез skletochnoy. Как става това? Според една хипотеза, изглежда правдоподобно, свързването на gp120 с CD4 vyzyvaetizmenenie др120 протеин конформация, като откритата част drugogobelka плик, gp41, обикновено под латентна молекула gp120. Тази област gp41gidrofobna и поради това трябва да се въведе в мембраната, а не да остава извън средата за отваряне заобикалящата клетката. След отворен, хидрофобният региона gp41vzaimodeystvuet близката част на клетъчната мембрана и индуцира неговите sliyanies вирусна мембрана. Не е ясно дали необходимостта от свързване с gp41 има toretseptor клетъчната повърхност на CD4 в допълнение към, или се gp41 се осъществява директно vkletochnuyu мембрана.

          След като ХИВ е проникнала в клетъчната среда и egogenetichesky материал интегрира в генома на клетките, той може да се ostavatsyaneaktivnym и не се открие, или може да възникне от един trehsposobov.

          Първо, вирусния геном може да причини персистираща инфекция, където определен брой вирусни частици, но pogibaetnemnogo клетки. На второ място, инфекция може да доведе до образуването на синцитиевото kotoryyvskore матрици. Външният вид на синцитиуми - основният резултат от въздействието на ХИВ nakulturu клетки. В организма на заразен човек синцитиуми mozhnonablyudat понякога в по-късните етапи на инфекцията * особено в мозъка). Не е ясно, обаче, дали те играят роля в началото на патогенезата на СПИН.

          Третият вероятен резултат от ХИВ инфекция - бързо gibelkletok без образуването на синцитиуми. Как ХИВ убива клетките е неясно. Вероятно някои от продуктите, кодирани от гени на ХИВ, имат pryamymtoksicheskim действие. Може разрушаването на клетъчната мембрана sistemyiz факта, че др120 корени в това, синтезирано в rezultateinfektsii взаимодейства с търговски достъпен мембрана CD4. Съдбата на заразения kletkizavisit и имунния отговор, тъй като имунната система е способна uznavatvirusnye протеини на повърхността на инфектираните клетки и убива клетките.

          Разпределение на HIV-инфектирани клетки в начина на тялото obuslovlenoglavnym така като разпределени клетки, носещи CD4. първоначално Etotantigen се идентифицира чрез присъствието на специфични Т лимфоцити. Ideystvitelno нормалните си функции, както изглежда, е свързано главно с soslozhnoy мрежа от взаимодействието между клетките на имунната система.

          Т-лимфоцити, носещи CD4, могат да взаимодействат skletkami представлява антигени. Последните са чужди антигени ieksponiruyut им върху тяхната клетъчна мембрана заедно със специфични протеини -glycoprotein МНС клас II (От комплекс английски майор Histocompatibility. - главния хистосъвместим комплекс). KogdaT4 хелперни клетки разпознават антиген комбинация iglikoproteina МНС клас II, oniinitsiiruyut имунен отговор срещу чужди или инфектирани клетки, носещи etotantigen. Смята се, че взаимодействието между CD4 антигени на Т клетки и  гликопротеини МНС клас II nakletkah представлява антиген, който е важен елемент на контакт между тези клетки.

          Както вече е известно, Т клетките не са единствените клетките sovstroennym на мембранен антиген CD4. Не по-малко от 40% от периферните кръвни моноцити (тези клетки са прекурсори на макрофаги - kletok- "чистачи") inekotorye клетки, представляващи антиген в лимфните възли, и кожата drugihorganah и около 5% от В-клетките на тялото (тези клетки proizvodyatantitela) да CD4 и могат да бъдат заразени с ХИВ.

          Но някои видове клетки, заразени с ХИВ в културата, и CD4 pryamovydelit ги провали. Те включват golovnogomozga глиални клетки, клетки на някои злокачествени тумори на мозъка, както и някои liniikletok на рак на дебелото черво тумори. Въпреки това, докато тези клетки не са proizvodyatCD4 в експериментално дефинирани количества, те съдържат малко informatsionnoyRNK кодираща протеина на CD4, и следователно, могат да се синтезират CD4.Po очевидно за HIV инфекция е дори много малък брой на CD4.

4. Препарати сблъскват СПИН

          Всеки терапевтичен агент nezavisimoot природата на инфекцията на патогена - било то вирус, бактерии, гъбички или протозойни - dolzhnolibo причини смъртта на патогена, или спиране на неговото възпроизвеждане. В този подготвителен трябва да причини съществена вреда на заразения организъм. Обикновено, такива лекарства правят задача, в качеството на биохимичните процеси уникални за патогена. В случая на бактерии се постига sravnitelnoprosto от organizmamlekopitayuschego варира значително в структурата и метаболизма на бактериите и клетките са клетки. Например, пеницилин дава sintezkletochnoy стени на бактерии и клетки на бозайници, които не са takoystenki, не действат.

          С вируси ситуацията е много по-сложно. predstavlyayutsoboy симплекс вирус генетичен материал, облечена в обвивка от гликопротеини ilipidov. Те не могат да се възпроизвеждат сами по себе си, а вместо това zarazhayutkletki друг организъм и да си присвоява им апарат на биосинтеза, които obespechivaetvosproizvedenie вирус. Когато възникне активна репликация на вирус, тя chastobyvaet трудно да се направи разграничение между вирусни протеини, които взаимодействат с клетките и клетъчните belkisamoy. Тясната връзка на много етапи от жизнения цикъл на вируса metabolizmomkletki домакин възпрепятства създаването на лекарства, които селективно podavlyayutreplikatsiyu вирус и в същото време да има минимален ефект върху клетката.

          Важно е също така, че практически всяко лекарство (в tomchisle и пеницилин) имат по-голяма или по-малка степен на itoksichnostyu странични ефекти. Ето защо то винаги е необходимо да се разглежда не само ефект vozdeystviyana патогена, но също така и на вредите, причинени от човешкия организъм. Harakteristikoypotentsialnogo основен терапевтично лекарство е неговите "terapevticheskiyindeks": съотношението на токсична доза, ефективна доза. Въпреки това, в случай на заболявания, които представляват заплаха за живота, като например СПИН, е допустимо да се използва ipreparaty с относително ниски стойности на терапевтичния индекс на по-малка степен, все още не сме в по-съвършен.

          Комплекс жизнен цикъл позволява да зарази с ХИВ kletkiimmunnoy система и да избягате от техните действия. Но за да се бори с инфекцията takayaslozhnost може не само да бъде катастрофа, но и благословия, защото onapredostavlyaet много възможности за излагане на антивирусни средства.

          Първата стъпка - свързването на вируса с клетката. (По-горе) .Има няколко възможности да инхибират този процес. По този начин е възможно Poluchitantitela който си сътрудничи с съответната част от елемента от вирус плик се неутрализира способността на gp 120 се свързва с CD4. Може да soedinittakie молекули на всеки токсин тогава, контактуване zarazhennymikletkami, антитела като например макрофаги, съдържащи вируса и произвеждащи неговите протеини ще ги убие. Може да бъде получена на CD4 антитела, но този подход potentsialnoopasen защото такива антитела ще атакуват здравите клетки на immunnoysistemy на тялото. Ето защо, изследвания Основната дейност на poluchenieantitel да gp120.

          Вземете ефективни неутрализиращи антитела на gp 120, причините за поръчка е трудно. Не всички антитела срещу gp 120 ще блокират klyuchevoyuchastok свързване с CD4. При пациенти, при които организмът време normalnoyreaktsii оформени на HIV инфекция неутрализиращи антитела (обикновено само malomkolichestve), СПИН въпреки това се развива. Някои адрес това не problemypoka. Може би една от причините - висока скорост на ХИВ мутация. Unekotoryh срещащи се в тялото на вариантите вирусът може да се izmenenglikoprotein черупка, и той няма да бъде компенсирано от съществуващата antitelami.Vtoraya възможна причина е, че захарните молекули. Входящ vsostav HIV плик гликопротеин, подобно на аналогични структури napoverhnosti човешки клетки, така че вирусната обвивка unikalnyhuchastkov достатъчно, за да бъде разпознат от имунната система като "чужди" и skotorym може да се свързва антитела. Трето, в молекулите на др120 CD4 uchastoksvyazyvaniya разположени във вдлъбнатината и следователно малко достъпно. И накрая, не изключи, че важно за gp 120 места за свързване са отворени само momentsvyazyvaniya, и през повечето време на разположение на имунната система.

          За преодоляване на тези трудности прилагат neskolkopodhodov. Един от тях е да се получат моноклонални антитела. За тази nuzhnoidentifitsirovat антитела, които действително се свързват с протеин klyuchevymuchastkom вирусния, клон производството им лимфоцити и клетки vyraschivateti ин витро.

          Вторият подход използва анти-идиотипни антитела, т.е., "анти-идиотип" - в този случай, антитяло срещу антитела CD4.Ideya е, че моноклонално анти тяло молекулата CD4 от strukturemozhet имитират CD4 свързващо място в молекула gp120 и следователно антитялото (анти-idiotypes) до този раздел, трябва да се свързват към др120.

          Третият подход е да се създаде разтворим, т.е. несвързания форма с CD4 клетки, който е способен да взаимодейства с HIV, заемащи неговите места на свързване и по този начин пречи на свързването му към CD4 napoverhnosti Т4 хелперни клетки. Понастоящем разтворим CD4 се получава metodamigennoy инженерство. Това лекарство прави блокира свързващите места CD4na плика и инхибира HIV инфекция на Т-клетки. Вероятно вирус budetizmenitsya по този начин е трудно да се губят афинитет към CD4, като същевременно се поддържа etomsposobnost зарази други клетки.

          В бъдеще, може би udastsyasozdat "химерни" молекули, които комбинират земя CD4 молекула взаимодейства с HIV, и постоянната част на cheloveka.Takie антитела имуноглобулинова молекула "по поръчка" трябва obladatryadom предимства. Някои части на тежки вериги immunoglobulinasposobny на активират други компоненти на имунната система, което води до razrusheniyuvirusa. Химерна молекула ще действа като полицай с полицейско куче: chastCD4 ще преследвам вируса и на имуноглобулина - причини dlyanapadeniya помощ. В допълнение, химерни молекули могат да бъдат вече в krovyanomrusle от само миг на CD4, защото някои immunoglobulinyobladayut дълъг живот в кръвния поток.

          В основата на подходите считат slozhnyhbiologicheskih е използването на молекули, които се свързват с повърхностен гликопротеин virusa.Odnako може да действа по подобен начин и други молекули. Доказано е, chtonekotorye големи отрицателно заредени съединения, съдържащи sulfatnyegruppy инхибира HIV репликацията. Прототипът може да служи като декстран сулфат, който молекули с молекулно тегло в диапазона 7000 - 8000 daltonpodavlyayut HIV репликация ин витро. Един mehanizmovdeystviya декстран сулфат инхибиране на свързването е вероятно virusa.Ustanovleno също, че това съединение ин витро obrazovaniyusintsitiev предотвратява което може да се очаква за svyazyvanievirusa блокиращ агент. Въпреки това, токсични и ефективни дози на лекарството до nedostatochnoizucheny.

          Когато HIV бе установен контакт с клетката, вирусната мембрана предпазители skletochnoy мембрана, както и съдържанието на вириона навлиза в цитоплазмата. Има egoserdtsevinnye протеини частично отстранени, излагане на РНК. Антитела срещу gp41 може bypredotvraschat вирусното навлизане в клетката. Възможно е също така prepyatstvuyuschieprotsessu реагент "оголване" РНК.

          Въпреки това, като мишена за повлияване virusnaibolshee внимание привлече следващия етап на вирусна ДНК вируса -синтез чрез обратна транскриптаза на жизнения цикъл. Тук се вижда особено изгодна, тъй като на този етап се характеризира с само ретровируси и няма отношение kkletke домакин. В търсене на антиретровирусни лекарства от внимание самото начало udelyalospervostepennoe на този проблем. По-специално изследваните съединения, наречени дидеоксинуклеозиди които са инхибитори obratnoytranskriptazy. Това нуклеозидни аналози, т.е. структурно те са много близки knukleotidam служи мономери ДНК и РНК.

          Едно от тези съединения - 3`-азидо-2 ',3`-дидеокситимидин или AZT. Той се синтезира през 1964 ipervonachalno предназначени като противораково лекарство. През 1985 g.byl това установено, че е силен инхибитор на HIV възпроизвеждане в kultureT-лимфоцити в концентрации от 1-5 цМ (0.25 - 1.25 мкг / мл). Така ненаблюдавано азидотимидин значителна токсичност при концентрация от 20 - 50 mkMili по-малко. Скоро беше показано, че AZT работи ефективно ubolnyh СПИН при концентрация в тялото 1 - 5 рМ, както е предвидено naosnovanii проучвания в култура на Т клетки.

          Как това съединение предпазва клетките от ХИВ? Sutsostoit че е близо по структура на нуклеозид тимидин включено като vsostav ДНК. Клетката се подлага на ензимна фосфорилирането на AZT: той е свързан чрез верига от три фосфатни групи. AZT трифосфат IEST активна форма на лекарството. (. Neposredstvennoazidotimidintrifosfat инжектира в тялото не може, защото клетките не са в състояние да го абсорбират) е аналог на тимидин трифосфат азидотимидин - един от monomerovDNK. Очевидно е, че механизмът на потискане на вирусната ДНК синтез двойна: конкурентно инхибиране и прекъсване на веригата на ДНК синтеза.

          Конкурентно инхибиране е chtoazidotimidintrifosfat свързва към обратната транскриптаза на сайта, които обикновено се свързва конвенционалните нуклеозидни трифосфати. При прекратяване ДНК sintezatsepi обратна транскриптаза погрешно включва азидотимидин трифосфат vrastuschuyu вирусна ДНК верига вместо тимидин, но присъединяване sleduyuschegonukleotida невъзможно, защото в групата азидотимидин трифосфат на молекула netgidroksilnoy необходимо за образуване на връзка с sleduyuschimnukleotidom. Вирусът не е в състояние да поправи тази грешка и синтез dekprekraschaetsya.

          Други дидеоксинуклеозиди притежаващи активност protivHIV акт, очевидно по същия начин. Всички тези съединения okazaliseffektivnymi срещу редица ретровируси (всъщност всички от които са изследвани naetot субект), а само под формата на трифосфати. Следователно, техните kakterapevticheskih средства ефективност се определя от това колко лесно проникване vkletki и се фосфорилират от клетъчни ензими, наречени кинази. Например, фосфорилиране на някои дидеоксинуклеозиди се случва по-добре от други. така 2`,3` -дидеокситимидин, който е различен от този на азидотимидин че vmestoazidogruppy (N3) Налице е водороден атом, plohofosforiliruetsya в човешки клетки и следователно по-малко ефективни срещу HIV, от AZT. Krometogo, фосфорилиране на тези съединения е различно в различни видове, takchto животински модели могат да бъдат недостатъчни за предсказване effektivnostikonkretnogo дидеоксинуклеотидно в човешкото тяло.

          Много е важно, дали обратната транскриптаза virusaizmenitsya чрез мутация, така че тя вече не budetingibirovatsya AZT. Този въпрос не се използва. Azidotimidineffektiven доколкото HIV обратна транскриптаза predpochitaetazidotimidintrifosfat тимидин, и се свързва включва ДНК в tovremya като ДНК полимераза бозайникови клетки не притежават такава афинитет kazidotimidintrifosfatu, клетъчен синтез на ДНК и клетъчната не нарушава prodolzhaetuspeshno функция. Възможно е, че обратната транскриптаза може byutratit предпочитание за азидотимидин трифосфат.

          След вирусната РНК се синтезира на ДНК нишка, вторият етап на обратната транскрипция - втори синтез nitiDNK допълващ към първия. На този етап е възможно също така deystvielekarstvennyh препарати. Например, можем да се опитаме да наруши virusnogofermenta RNase Н, която е част от обратна transkriptazy- RNase Н posletogo като първите синтезирани ДНК нишка разцепва вирусна РНК temsamym освобождава пространство за образуване на втора спиралата. То може да бъде възможно да се блокира и druguyuchast ензим - интеграза, който се смята, че са отрязани ДНК hozyainai клетъчни вложки в ДНК на почивка вирус.

          Следваща потенциално уязвима точка в цикъла HIVpoyavlyaetsya-късно, когато се активира клетката гостоприемник. Mozhetnachat клетка да синтезира нови протеини и да споделят. Същият процес kotoryyaktiviruet клетка може да инициира транскрипцията и транслацията на провирусни sobrazovaniem вирусни протеини. Възможно е да се прекъсне този процес, като се използва "антисенс олигонуклеотиди". Същността на тази идея е, както следва. Nuzhnopoluchit олигонуклеотиди (къси последователности на нуклеотиди), комплементарни на иРНК на вирусна иРНК - семантична последователност, както директно кодира протеин, и олигонуклеотиди nazyvayutsyaantismyslovymi защото те са комплементарни на иРНК. Тези нуклеотиди sposobnysvyazyvatsya вирусна иРНК се случи, се казва molekulyarnayagibridizatsiya: формира дуплекс, т.е. двойноверижна част на молекулата, което е вероятно да се предотврати движение на клетки рибозомите на по иРНК вирусен елемент е по този начин блокира синтеза на вирусни протеини. Такъв блок превод механизъм nazyvaetsyagibridizatsionnym.

          Тъй като лекарства лоши олигонуклеотиди, които ги mnogieiz могат да се разцепват в клетки чрез действието на ензими. Истината е, че те могат да бъдат sdelatustoychivymi до ензимно разцепване, ако модифицирана opredelennyefosfodiefirnye комуникация между нуклеотиди.

          По принцип е възможно да се предотврати virusnyhchastits за образуване на блокиращи гени или протеини, които осъществяват регулиране на HIV репликация.

          В допълнение, HIV репликацията може да повлияе протеини samoykletki и дори вируси, които са заразени по невнимание същата клетка. Например, bylopokazano че клетъчен протеин NF-, който играе rolvnutrikletochnogo активиращ сигнал в някои лимфоцити, sposobeninitsiirovat HIV репликация. Когато заразяване на редица херпес вируси в kletkeobrazuetsya протеин, известен като ICPO, който може да бъде HIV репликация bytinitsiatorom. Поради това, при пациенти, инфектирани с HIV, така igerpesvirusom може да бъде в състояние да забави развитието на СПИН, kontroliruyagerpesnuyu инфекция, например, с помощта на ацикловир лекарство.

          В момента изследователите не трябва да бъдат свързани svoinadezhdy  с един или metodomlecheniya наркотици - напротив, то е необходимо да се направи vseusiliya да се развива най-различни средства, способни да атакува HIVna различни етапи от неговия жизнен цикъл. Опитът на изучаване на AZT sosluzhithoroshuyu услуга на "привеждане" лекарства до етап, когато те могат да бъдат budetispolzovat за лечение на пациенти. От момента, в който беше obnaruzhenaaktivnost AZT срещу ХИВ преди одобряването на лекарството за използване vmeditsinskoy практика отне около две години. Несъмнено такова бързо progressobyasnyaetsya задълбочени, научно обосновани клинични проучвания .. Trudnopereotsenit метод стойност тест с контролната група - за uspehabuduschih средства за лечение на СПИН и за изучаване на болестта като цяло, без които е невъзможно победа над него.

   литература

Видео: участници. Химическа шоу. Технологичен институт

1. Уилям А. Hezeltayn, Флоси Уонг-Staal- Молекулярна биология virusaSPIDa :. // В света на науката, №12, 1988.

2. Джонатан Х. Вебер, Робин А. Veyss- взаимодействието на вируса на СПИН с клетката :. // В света на науката, №12, 1988.

Видео: Пожар в технологичен институт

3. Робърт Yarkoan, Хироаки Mitsui, Самел Broder- Средства лечение на СПИН :. // В света на науката, №12, 1988.

4. синдром на Робърт К. Gallo- вирус на имунната недостатъчност :. // Vmire науки, №3, 1987.