Психология и психотерапия клинични и генетични предиктори на отговора на iglutamatergicheskuyu холинергична терапия за лечение на болестта на Алцхаймер

През последното десетилетие suschestvennorasshirilis възможно лечение на болест на Алцхаймер (БА), kotoryeosnovany на различни методи за заместване (холинергични глутаматергинова и др.) И излагане на наркотици корекция napravlenyna невропредавателни дефицити в съответните системи.
Предвиждането възможно терапевтичен otvetana някаква форма на въздействие на наркотици се отнася до chislunaibolee неотложните проблеми на клиничната медицина. Когато lecheniiBA прогнозиране на ефекта на лекарствената терапия особеноважно с оглед на факта, че положителен отговор на лечението, kakpravilo, идва едва след доста дълъг (и скъп segodnyavesma!) терапия, дори ако тя е адекватна vyboravrachom.
Корекция холинергичен дефицит yavlyaetsyaspetsificheskim терапевтичен подход към лечението АД poskolkuustanovleno че това заболяване е остра snizhenieproduktsii ацетилхолин и холин ацетилтрансфераза активност - ензим, необходим за синтеза на ацетилхолин. Приложение Amiridin, predstavlyayuschegosoboy обратим инхибитор на ацетилхолинестераза - ензим razrushayuschegoatsetilholin, което позволява последната да компенсира дефицита.
Корекция глутаматергичната nedostatochnostipri BA представлява неспецифично zamestitelnoyterapii метод. Akatinol memantin - глутаматергичната система- модулатор стимулира синаптичната трансмисия, стимулира освобождаването на биогенни амини от presinapticheskihpuzyrkov и инхибира обратното захващане така uvelichivayakolichestvo невротрансмитери в синаптичната цепнатина.
Целта на това изследване sostoyalav да проучи възможността за предсказване отговор на razlichnyevidy заместителна терапия - и холинергични glutamatergicheskuyu- пациентите с астма, въз основа на анализа на някои клинични параметри, генотипа на аполипопротеин Е (АроЕ), данни за наличието на някои разпоредби от социалното soputstvuyuscheypatologii и особености на пациента.
Като възможни предиктори terapevticheskogootveta учи след клинични показатели: klinicheskayaforma BA, т.е. сенилна деменция от Алцхаймеров тип (предаде) и предстарчески BA (PBA), етап деменция (лека до умерена деменция), възраст на пациента по време на лечение, възрастта на начало на AD, vozrastpoyavleniya на първоначалните симптоми и образуващи korkovyhochagovyh разстройства, продължителност на заболяването преди лечението, продължителност на първоначален етап и тип, наличието на нарушения bolnogosoputstvuyuschih (церебралната съдова патология, arterialnayagipertenziya, сърдечна патология) и в simptomovdepressii Deme структура присъствие ТА.
Клинични и генетични характеристики izuchavshiesyakak възможни предиктори на терапевтичен отговор включени izuchenieAroE генотип (наличие или отсъствие AroE4 алел) и prinadlezhnostzabolevaniya фамилна форма на AD или спорадична.
В допълнение, ние анализира характеристиките kotoryeotsenivayutsya сега като рискови фактори за развитието на астма, история травматично увреждане на мозъка, пушене, секс и urovenobrazovaniya.
Състоянието на когнитивните функции са оценени преди nachalai след терапия с психометрични скали MMSE (състояние testotsenki мини-психическо). След завършване на терапевтичния ефект на otsenivaliobschy CGI скала (мащаб общо klinicheskogovpechatleniya). В зависимост от качеството на отговора на пациентите да terapiyuvydelili отговор и neresponderov. От отговорилите извършва bolnyhs подобрена оценка MMSE мащаб е 3 или повече и топката с otsenkoyeffekta терапия по десетобалната система много добро като CGI изрази iumerenno изрази. останалите пациенти бяха определени за neresponderam.
статистическа обработка provodilis данни с помощта на теста за c2 Пиърсън. Разликите се считат dostovernymipri стр < 0,05.
В групата на пациентите с астма, лекувани Amiridin, vklyuchala120 хора. С използването на глутаматергинова терапия akatinolommemantinom 106 души са били лекувани.
Таблица 1. Разпределение на пациенти, лекувани Amiridin (1-yagruppa) и akatinol мемантин (група 2), от тежестта на деменция, клинични форми на астма и в зависимост от откриване честота priznakovtserebralno-съдово заболяване и наличието на фактор тютюн

Таблица 2. Клинични признаци корелират с положителен отговор на лечението Amiridin (1-yagruppa) и akatinol мемантин (Група 2)

И двете кохорти nerazlichalis статистически разпределение bolnyhv в зависимост от тежестта на деменция, клинична форма на астма или chastotevyyavleniya едновременно мозъчно-съдова болест (Таблица 1).
Статистическият анализ показва, че при terapiiamiridinom с положителен отговор (т.е., броят на активното изглед responderovna терапия) значително корелира klinicheskieparametry следното: лека стъпка деменция време на терапията, за да се предаде vozrastnachala заболяване над 65 години, първоначален период от 5 години и etapamenee липсва фактор тютюн (таблица. 2).
Таблица 3. терапевтичен отговор в amiridin zavisimostiot АроЕ генотипа

Таблица 4. терапевтичен отговор в зависимост от мемантин akatinol на АроЕ генотипа

В терапия akatinolommemantinom както и при лечението на Amiridin с polozhitelnymotvetom значително корелира етап лека деменция и предаване. Krometogo с положителен отговор е значително корелира повече pozhiloyvozrast време на лечението (над 70 години). Продължителност initsialnogoetapa по-малко от 5 години и фактор за пушене в контраст otterapii Amiridin с положителен отговор на лечението akatinolommemantinom не корелира.
Амнестично тип първоначален етап, harakterizuyuschiysyapreobladaniem амнезия корелира с luchshimotvetom akatinol на терапия с мемантин в сравнение с ochagovymtipom начален етап, но разликите между споменатите parametramiokazalis ненадеждни (р < 0,1).
Статистически значими корелации между параметри и качеството на отговор към лечението с мемантин amiridinomi akatinol ostalnymiissledovannymi не разкриват.
Отделно анализира korrelyatsiyumezhdu възможно АроЕ генотипа и отговор на терапевтичен качество lechenieamiridinom akatinom и мемантин.
Установено е, че АроЕ гена, е znachimymfaktorom риск за фамилни и спорадични случаи на АД и takzhedlya ранните и късните форми на заболяването. Сред пациентите с астма AroE4-allelvstrechaetsya с честота от 35-45%. Въпреки това, за разлика от презенилините (PSN-1 и PSN-2) и протеин амилоид прекурсор (АРР), наличието на патологично AroE4 алел не определя развитието ULA всички носители. Разпространение AroE4 алел в vzrosloyneboleyuschey население астма е най-различни данни, от 8% do20.
Смята се, че патологична роля AroE4-allelyav патогенезата на астма поради стимулиращ ефект върху obrazovanieamiloidnyh фибрили и отлагане на бета-амилоидни плаки в protsessgiperfosforilirovaniya протеин тау, което води до дегенерация на неврони, както и неговата инхибиращия ефект на невритен израстък.
Освен това е показано, че увеличава броя kopiyAroE4 алел при астма корелира с намаляване на хипокампуса aktivnostiholinatsetiltransferazy участва в синтеза на ацетилхолин. Takzheustanovleno, че пациентите с астма в присъствието на генотип пациенти AroE4 / 4 unlikefrom които нямат алел AroE4, намаляване на броя holinergicheskihneyronov в област Вгоса и в базалното ядро ​​Meynert.
С цел да се определи дали има assotsiatsiyamezhdu превоз AroE4 алел и отговор на лекарствената експозиция, броят на отговорилите пациенти в групата пациенти, лекувани Amiridin iakatinolom мемантин в сравнение с броя на пациентите, като sootvetstvuyuschihgruppah д4 алел, и пациенти, при които е генотип4 алел липсва.
Възможно въздействие върху Група terapevticheskiyotvet генотипна хетерогенността на изследваните групи bolnyhudalos заличава защото групата на пациентите, лекувани amiridinomi akatinol мемантин не се различава значително в носеща честота zavisimostiot д4 алел. Сред пациентите lechennyhamiridinom, броят на пациентите с д4 алел и без това е 76 и 44, съответно, и в групата на пациентите, лекувани с мемантин akatinol - 63 i43 съответно.
Показано е, че в група пациенти poluchavshihamiridin отрицателен терапевтичен отговор (брой neresponderov) е статистически значимо корелира с присъствието на д4 алел (таблица. 3).
В контраст, в терапията akatinol memantinomdostoverno значима връзка AroE4 качество алел terapevticheskogootveta не е намерено (таблица. 4).
Както е показано от анализа, сред klinicheskihparametrov корелират със значително по-голяма честота polozhitelnogootveta терапия лекарства, комплементарна neyromediatornyydefitsit (независимо от типа на лечение) (лека деменция) включват рано stadiyarazvitiya церебрална невродегенеративни процеси и заболявания, принадлежащи към по-малко злокачествен formeBA - предаване. В допълнение, високата честота на положителен terapevticheskogootveta е свързано с по-късна възраст harakteristikamitecheniya заболяване (възраст появата на АД и възрастта на терапията), както и прогресивна тип otnositelnomenee начален етап - amnesticheskim.Posledny знак, както и на по-късна възраст harakteristikibolnyh са сред параметри, които характеризират pozdnyuyuformu BA (т.е. предаване).
Инсталиран faktoratabakokureniya отрицателно влияние върху честотата на положителен терапевтичен otvetana amiridin вероятно свързана с хронични giperstimulyatsieynikotinovyh рецептори, причинени от никотиновата зависимост, които очевидно ограничава възможността да повлияе Amiridin realizatsiyutsentralnoy холиномиметично активност.
Инсталирана в настоящото изследване dostovernomenshaya честота положителен терапевтичен отговор при пациенти Amiridin като AroE4 алел може да се дължи система bolsheydefitsitarnostyu холинергичната при такива пациенти с comparisonwith пациенти д4-allelotsutstvuet.
Фактът, че положителен терапевтичен effektakatinola мемантин не е свързан с АроЕ генотип може obyasnitotsutstviem селективно действие на това лекарство върху holinergicheskuyuneyromediatornuyu система, функционална активност, която opredelyaetsyav различни степени на АроЕ генотипа.
По този начин настоящето issledovaniidannye позволяват подобрена прогноза терапевтичен effektivnostirazlichnyh видове заместителна терапия при пациенти с АД, imeyuschihrazlichnye клинични и генетични характеристики, както и да консултира пациент etihpozitsy vidterapii най-подходящ за него. Например, пациенти, страдащи от предаване и са на etapemyagkoy деменция, чието заболяване започна в posle65 години възрастта, непушачи, по-дълги предавания Amiridin терапия, след това kakbolnym пушене - akatinol мемантин. При същите условия bolnyms присъствие AroE4 алел малко amiridin показано, и когато тя е предназначена да otsutstviipokazaniya Amiridin akatinol мемантин или равна.
Литература по пътя Selezneva
1. Goedert M, Strittmatter WJ и розите АД Nature 1994- 372: 45-6.
2. Corbo RM и Scacchhi R Ан Hum Жьоне 1999- 63: 301-10.
3 Namba Y, TomonagaM, Kawasaki Н и сътр. Brain Res 1994-541: 163-4.
4. mA J, YecA, Brewer HJr и сътр. Природата 1994- 372: 92-4.
5. Schtrittmatter WJ, Weisgrabber KH, Goedert М и др. Exp Neurol1994- 125: 163-71.
6. Nathan BP и сътр. Наука 1994- 264: 850-2.
7. Poirier J, Aubert I, Quirion R и сътр. Proc Natl Acad Sci 1995-92: 11264-2260.
8. Poirier J и Севини P. J Neural Transm 1998- Suppl.53: 199-207.