Акушерство и гинекология имунотерапия на злокачествени тумори на яйчника autologichnymipreparatami постоперативно

OV Макаров IG Sidorovich, VI Новиков, АА Власов, VN Kosecki, АА. Krotenko

Катедра по акушерство и ginekologiiRGMU (началник на отдел - .. Prof.O.V. Макаров), Москва, Федералния център по имунология, Москва

consilium-medicum.com/media/gynecology/n2/45.shtml

Честотата на рак на яйчниците в Русия е 16,4 и letalnost- 8.2 на 100,000 от женското население. В този 5 години vyzhivaemostsostavlyaet 30% с изключение стъпка. Такова rezultatylecheniya разочароващо дължи на факта, че 75% от пациентите с рак на яйчниците, рак postupayutv разписания с III-IV на стъпките на процеса [1].

В момента тактиката най-ефективните bolnyhrakom яйчниците е интегриран подход, който включва всичко било операция, химиотерапия и понякога luchevoelechenie. Въпреки това, дори и комплексното лечение не винаги се prodlevaetzhizn болен. Пациенти със злокачествени тумори otmechaetsyasnizhenie имунитет, по-специално клетъчен компонент на имунната система, което е най-важното в защитен механизъм на организма срещу opuholevogorosta. Когато първоначалната имуносупресия е подобрена като etapehirurgicheskogo намеса и по време на химиотерапия [2].

Имунотерапия се използва като допълнително пациентите с рак metodlecheniya с края на 70-те години. Основната tselimmunoterapii - за промяна на връзката на тумора и organizmav благоприятна посока на тялото. Така ispolzuyutsyarazlichnye лекарства и методи за имуномодулация. В този etaperazvitiya имунотерапия на злокачествени новообразувания си podrazdelyayutna неспецифични и специфични. Сред методите и имунотерапия preparatovnespetsificheskoy са следните:
а) препарати от растителен и животински произход (T-активин, Myelopid blastofag, билки, акулов хрущял, и т.н.). -
б) бактериални ендотоксини и разработена на базата на техните препарати (BCG, ОК-432, препарати от стрептококи и Klebsiella и др.) -
в) синтетични фармакологични средства (левамизол neovir, циметидин, и т.н.). -
ж) фотодинамична имунотерапия (ин витро oblucheniekrovi) -
г) лекарства, произведени от клетки на имунната система - цитокини (интерферони, интерлевкини, тумор некрозис фактор, и т.н.) ..

Сред методите за освобождаване имунотерапия sleduyuschiepodgruppy:
а) пасивни специфична имунотерапия (имунотоксини) -
б) специфичен приемен immunoterapiya-
в) активни постоперативни автоложни имунотерапевтични лекарства.

Препарати от растителен и животински произход

Тази група включва билки, гъби, produktyzhiznedeyatelnosti пчели, акулов хрущял, Myelopid taktivin dr.Kak и обикновено резултатите от лечението с тези лекарства znachitelnoustupayut ефект получени чрез извършване на химиотерапия или radioterapii.Odnako растения и продукти от животински произход са ги preimuschestvapered. След прилагането им не се развиват странични ефекти [3].

Т-активин използва в онкологията, включително гинекологична онкология, с 80-те години. Този препарат е сложен polipeptidnyhfraktsy изолиран от говежди тимус skota.T-активин - имуномодулиращо средство, което kolichestvennyei нормализира функционални показатели на Т-клетъчна популация, stimuliruetproduktsiyu лимфокини (интерферони). Прилагането на този preparatau пациенти с рак на яйчниците намалява posleoperatsionnyhoslozhneny, честота mielodepressivnyh състояния сред primeneniyatsitostatikov и подобрява клиничния курс на болестта [2].

Друг лекарство, което има анти-инфекциозен и protivoopuholevymdeystviem растителен произход - това blastofag (VY Kadaner, 1994). Тя развива в EPRI тях. NF Гамал. Получаване obladaetimmunomoduliruyuschimi свойства, повишава природен rezistentnostorganizma насърчава увреждане zaschitnyhbarerov инхибитор система и ракови клетки възстановява Т-клетката и gumoralnyyimmunitet чрез активиране на лимфоидни клетки и усилване vydeleniyatsitokinov (интерлевкини-1, 2-интерферони, тумор некрозис фактор) .Blastofag използвани в много онкологичното заболявания, подвеждащо включително рак на женските полови органи [4].

Ендотоксини бактерии и лекарства, разработени въз основа на тях

Най-учи лекарството се използва по-рано в онкологията е ваксината БЦЖ. Проучвания, проведени с ispolzovaniemmikobaktery туберкулоза, започнали през 20-те години. Доказано е, че когато се прилага на usilivaetsyakletochny отговор на животно Mycobacterium, синтез антитяло. Този отговор е тимус-зависими включва акт на имунокомпетентни субпопулации kletok.Dlya лекарства от тази група, независимо от което те са получени patogennyhmikroorganizmov има стойност на временния sensibilizatsiyaorganizma. За лечението на BCG основната състояние - положителен туберкулинов reaktsiyana. Освен това е необходимо да се проведе приложение nahodiloskak близост до тумора. Маркирани добри резултати в тумор vvedeniineposredstvenno интрадермално или [5].

Дори и по-рано, тя започва да се изследва влиянието на стрептококи от opuholevyekletki. През 1882 Fehleisen установено, че патогенни разграждане mikroorganizmyvyzyvayut на тумора. През 1995 г. във Франция mezhdunarodnomkongresse на имуномодулатори в клиничната praktikedlya лечение на различни патологии, той представя редица трудове, posvyaschennyhizucheniyu и използването на различни бактериални препарати. Odiniz тях - ОК-432 (pitsibinil), получен от убити стрептококи, стимулира активността на естествените клетки-убийци, indutsiruetgamma-интерферон и интерлевкини-1, 2, 6, анти-туморни макрофаги, неутрофили и цитотоксични Т-лимфоцити, които могат да го uspehomprimenit в онкологията за лечение на стомашно-чревния kishechnogotrakta рак на щитовидната жлеза, белите дробове и други органи [6].

Синтетични фармакологични агенти

За лекарства от тази група включват левамизол, neovir, циметидин др. Levomizol първия описан като антихелминтна sredstvoi представлява изомер на тетрамизол. Това значително подобрява aktivnostmakrofagov, цитолитичната активност на Т клетки, повишава produktsiyutsitokinov. Предвид тези свойства, levomizol kompleksnomlechenii използва в различни локализиране на тумори (дебелото черво, стомаха, molochnoyzhelezy, меланома и левкемия) в комбинация с химиотерапия [7] iliradioterapiey [8]. Трябва да се отбележи, че лекарството е по-effektivenv срещу бавно растящи тумори, промени в otnosheniibystrorastuschih общи форми не.

Neovir - немски лекарство, което е "superinduktorom" ендогенни интерферони. В допълнение, тялото produtsiruyuschieinterferony клетки придобиват собственост, за да ги произвеждат в големи количества и за дълго време, дори и след прекъсване на лекарството. Razrabotchikineovira препоръчваме да го използвате в различни етапи на zabolevaniyav комбинация с химиотерапия. Той е лесен за носене и има ogranichennyeprotivopokazaniya за кандидатстване, като функционално narusheniyapochek, хроничен хепатит и условия с autoimmunnoyagressiey.

Циметидин преди използва като противоязвено лекарство. През 1979 г. J.O. Armitage и R.D. Sidner съобщено за първи път за него Како вещество с антитуморна активност. Те използват preparatv лечение на недребноклетъчен рак на белия дроб, и отбелязва неговата регресия opuholi.Dalee прилага за тумори на стомаха (JA Strauchen и др., 1987 г. Придобита H. Tonnensen и сътр., 1988) и бъбречна аденокарцином sochetaniis кумарин (М. Marchall и др., 1988). Циметидин podavlyaetfunktsiyu Т-супресори, и е известно, че oniaktivny туморния растеж. Очевидно е, въз основа на това и protivoopuholevoedeystvie на злокачествени заболявания, особено в patologiizheludochno тракт [9-12].

Фотодинамичната терапия при лечението на тумори

Получаване на нови уникални имуномодулиращи лекарства sozdalokachestvenno нова основа за корекция на имунитета, poyavilasvozmozhnost действа по-избирателно индивидуалните особености, връзките на системата. От друга страна, отворени методи perspektivyu, които имат положителен ефект върху имунната система в употреба tselom- адаптогени методи плазмаферезни, перфузия сорбенти krovicherez, обработка на различни активатори и т.н. последно специално mestosredi се радиация lazerov.V ниска енергия през последните 10 години, този метод се използва в клиники prilechenii различни заболявания, включително рак, kogdaimeyutsya функционални разстройства на имунната система [13, 14]. Kollektivomissledovateley Cancer Center RAM памети adaptivnoyfotoimmunoterapii разработили метод, базиран на екстракорпорална oblucheniileykotsitarnoy маса изолиран от кръвта на пациента. Така ispolzuetsyagely-неонов лазер (дължина на вълната 632,8 нм). Впоследствие proizvodilasreinfuziya левкоцитите маса в кръвта. След proiskhoditstimulyatsiya Т лимфоцити. Този метод се прилага в гърдата bolnyhrakom чиито времето забави metastazirovaniyav постоперативно. Установено е, че лазерната immunomoduliruyuscheedeystvie зависи от пациента: за vyrazhenneeugnetenie имунния статус, толкова по-ефективно лечение. В zhevremya продължително и неконтролирано излагане на кръв води до ugneteniyuimmuniteta и развитие на имуносупресивна състояние.

Методи и продукти, произведени от самия имунната система

Понастоящем стомана е широко изследван и лечение на злокачествени заболявания primenyatpri цитокини. Tsitokiny- биологично активно вещество на пептид характер, vyrabatyvaemyekletkami на имунната система и които са продуктите zhiznedeyatelnostidannoy система и нейните основни регулатори. Те включват интерлевкини, интерферони, тумор некрозис фактор, фактор на растежа, koloniestimuliruyuschiyfaktor, лимфотоксин и др.

Въпреки това, поради уникалността на методите на генното инженерство за тяхното vydeleniyane всички те все още могат да бъдат произведени в достатъчни количества dlyashirokogo използване в практически приложения.

Интерфероните - гликопротеини с антивирусна, антимикробно, анти-пролиферативен и имуномодулиращи свойства. В nastoyascheevremya наличието на 3 основни групи interferonov- интерферони А, В и ж.

Интерферон се използва първо при лечение на рак през 1972 GV Royal Hospital Стокхолм за лечение остеосаркома. Etotopyt показа перспективи за кандидатстване в klinicheskoyonkologii интерферони.

В момента има няколко лекарства interferonaa. Това е човешки левкоцитен интерферон (EPRI тях. Gamalei памети) etferon ( "Egis"), velferon ( "Wellcome"), Roferon ( "Roche"), Интрон А ( "Sherring Plow"), IFN (Русия, Новосибирск), realdiron ( "Biofach", Литва). Този посредник е neposredstvennoevozdeystvie на стволови клетки, злокачествени заболявания, подтискащи тяхното по-нататъшно развитие.

интерферон препарати, използвани за различен процес lokalizatsiyahopuholevogo :. рак на пикочния мехур, бъбреците, левкемия, лимфосарком и т.н. Когато рак на яйчниците се прилагат интравенозно и интрамускулно, но значителен ефект се получава с интраперитонеално приложение (коремна концентрация 30-1000 пъти кръв kontsentratsiyuv ). В такова лечение при пациенти с минимално opuholevoydisseminatsiey коремна получава 12% пълна и 22% chastichnyhremissy [15].

Интерферон б синтезира в Япония и е обявен за "Feron" .Това лекарство се използва успешно за лечение на меланом, opuholeytsentralnoy нервна система и генитален херпес.

Интерферон-г усили активността на цитотоксичните Т-лимфоцити, макрофаги и естествени клетки убийци, което води до лизис тумори misheneyv-клетки. Също така може да се подобри действието на други immunomodulyatorov.Seychas съществува получаване 3 на групата: imukin ( "BoehrmgerIngelheim"), порест лист ( "Fres Serono"), inflagen ( "Biofit", Lithuania).

Интерфероните могат да изостри чувствителността на туморните kletokk специфични терапии. Те променят protivoopuholevyhpreparatov на активност, повишаване на чувствителността на туморните клетки към тяхната tsitotoksicheskomudeystviyu. Това може да стане чрез въздействие върху fermentativnyeprotsessy в туморни клетки.

Един от най-интересните и важни от гледна точка на практическото ispolzovaniyainterleykinov при лечение на злокачествени заболявания yavlyaetsyainterleykin-2. Интерлевкин-2 - е лимфокин произведени aktivirovannymiT клетки, има широк спектър на действие: стимулира растежа на Т-клетки, активира цитотоксична Т клетъчна реакция, стимулира aktivnostmakrofagov, стимулира секрецията на други цитокини. Когато vvedeniiinterleykina-2 и LAK (лимфокин активирани убиец) proiskhodilaregressiya микрометастази много тумори (рак на яйчниците, дебелото черво, панкреаса, остеосаркома др. [16].

Специфична имунотерапия на злокачествени тумори

Всички тези групи лекарства, и по-специално последните, kotoryesekretiruyutsya клетки на имунната система се yavlyayutsyavysokospetsificheskimi агенти, но те не влияят neposredstvennona туморни антигени конкретен пациент клетки. Тяхната роля zaklyuchaetsyav неспецифично активиране на специфични клетъчни клонове imennoteh защитни механизми, които са включени в процеса на отстраняване antigenovopuholi конкретен пациент.

Помислете за конкретните методи за имунотерапия.

А. пасивни специфична имунотерапия на злокачествени тумори

Тази група ефект върху туморния растеж са metodyi препарати с високо специфичен ефект в otnosheniikonkretnyh туморни антигени, които носят тумор тъканни клетки. Един от тези методи е да се получи monoklonalnyhantitel на туморни антигени и тяхното използване в konyugatsiis токсини или радиоактивни средства. Това nazyvayutsyaimmunotoksinami лекарства. Понякога, като носител на токсини ispolzuyutrostovye фактори, и те се наричат ​​oncotoxin.

Известен oncotoxin базирани fibroblastnyyfaktor използва растеж, туморна растежен фактор-а, меланоцит-stimuliruyuschiygormon на инсулин-подобен фактор, интерлевкин-2, 4 и 6.

Вторият фактор за определяне на ефикасността на имунотоксини е токсин. Токсини, произвеждани от бактерии и растения, kotoryeyavlyayutsya инхибитори на протеин синтез. Те действат само върху rastuschiekletki, така че е необходимо да се съчетаят администрацията на имуно skhimioterapiey. Най-често се използва като рицин токсини абрин и дифтерия токсин. Osnovnomispolzuyutsya имунотоксини в лечението на хематологични злокачествени заболявания novoobrazovaniy- лимфоми и левкемии [17].

Б. Адоптивен специфична имунотерапия

Адоптивна имунотерапия - прехвърляне или Екстракорпорално aktivatsiyaautologichnyh лимфоцити с антитуморен aktivnostyupatsientu на тумор. постепенно sposobovimmunoterapii на подобрение от активиран извън тялото на пациента limfoidnyhkletok доведе до развитието на три основни metodicheskihpriemov.

1) Прехвърляне на лимфоидни клетки от периферна кръв (лимфокин-aktivirovannyekiller или LAK) клетки, стимулирани в култура ин витро interleykinom2. Това методична процедура се извършва както при преместване odnihLAK клетки и едновременно с интерлевкин 2 [18].

2) използване като ефекторни клетки лимфоцити vydelennyhneposredstvenno от тумор наречен лимфоцити infiltriruyuschieopuhol (LIO). Те са за 1-2 месеца. култивирани. През този vremyaproiskhodit LIO натрупване на значителни количества и takzhenapravlennoe растящи клетки с висока killernoyaktivnostyu срещу само тези тумори, от които те bylivydeleny [16].

3) Прехвърляне на лимфоидни клетки, стимулирани в култура в vitroautologichnymi туморни клетки в присъствие на interleykina2 и някои растежни фактори. В резултат на активиране на цитолитични клонове poluchayutsyaspetsificheskie клетки, чието действие napravlenoprotiv туморни клетки от този пациент [14].

Във връзка с историята и развитието на този метод lecheniyaneobhodimo наречен на името на професор Розенберг и колегите му от рак Natsionalnogoinstituta във Филаделфия (САЩ), които бяха osnovopolozhnikamidannogo посока в онкологията.

Като се има предвид всяка една от тези техники отделно, трябва да ostanovitsyana убийци лимфоцитни популации. LAK клетки са perifericheskoykrovi в малко количество и имат otnositelnonevysokoy специфичност за тумори, които се използват в kotoroyoni. Следователно, тази техника може да се дължи не-специфична имунотерапия bolsheystepeni.

Проучванията продължават в тази посока, и бяха vydelenylimfotsity инфилтриращи тумора (LIO). LIO - това spetsificheskiekletki убийци, които са на разположение в тялото на пациента. Etodolgozhivuschie клетки запазват тяхната антитуморна aktivnostv за 3 месеца. Съществен недостатък на този метод сложност yavlyaetsyaego и висока цена, тъй като необходимостта от продължително култивиране optimalnogoeffekta (1-2 МОН.) Killerovv-лимфоцити условия ин витро.

Друг метод за адоптивна имунотерапия на тумори yavlyaetsyasposob разработен от Dr. М. Озмънд Бостън (САЩ) vkontse 80s. Нейната същност е да се използва по-spetsifichnyhkletok убиец за тумор конкретен пациент. С etoytselyu стимулиране на лимфоцити от периферна кръв се изолират с помощта на няколко процедури limfoforeza извършва pomoschyukletok тумор отстранява при хирургия от bolnogo.Inkubatsiya лимфоидни клетки се среща в фактори присъствие razlichnyhrostovyh и интерлевкин-2.

Трябва да се признае, че методът на лечение, предложен от д-р Osmondomi колегите му, е най-добрият. Това uspeshnosochetaetsya използват клетки убийци стимулирани sobstvennymiopuholevymi антигени (като LIO) и LAK клетки razvivayuschiesyav култура когато добавят интерлевкин-2. Но този метод ochentrudoemky и, за съжаление, много скъп, поради chemmaloveroyatno, че тя може да се използва като povsednevnogosposoba тумори в клиниката.

Институт по имунология през 1989 г., е проектиран sposobspetsificheskoy имунотерапия за пациенти с рак с pomoschyuautologichnyh имуномодулатори (AIM). Той отразява RF Патент N 1775909 [19].

Експерименталната дейност на института е била открита. pripodkozhnoy че имунизацията животински клетки лимфни възли vydelennyeot тези животни, след 6 часа в култура произвеждат antigenspetsificheskiemediatory комплекси. Тези комплекси се състоят мишки при krayneymere от 3 компонента: детерминанти на туморни антигени и G determinantIg комплекса антиген детерминанти gistosovmestimostiI - А (в мъж HLA DR). Тези сложни молекули byliobnaruzheny в периферна кръв, като се излиза от 6-тия час posleimmunizatsii, показвайки kontrasupressivnoe действие. Prikratkovremennoy инкубиране с антигена са същите фактори sposobnyobrazovyvat лимфоцити, изолирани от периферната кръв човек zhivotnyhi.

Фактори комплекси могат да бъдат изолирани в съответствие с условията, описани в патент N 1775909. Всяка рак bolnogoberetsya венозна кръв. (50 - 60 мл), лимфоцити, изолирани от него, която се промива два пъти в среда и се смесва с 199 kletkamiili автоложни туморни тъкани, получени по време operatsii.Opuholevye препарати преди смесване в културата се облъчва с Co60 в 10000rad (100 Gy) доза. Сместа се инкубира в продължение на 16 - 18 часа. Супернатантата се отделя чрез центрофугиране и стерилизация.

В началото на следоперативния период (3 - 7 дни след операцията) се извършва имуностимулираща курс на терапия, включваща прилагане drobnompodkozhnom получени от този пациент медиатори. Pripokazaniyah, въз основа на изследването на кръвта и sostoyaniyabolnogo в следоперативния период, подобни курсове immunoterapiipovtoryali 2 - 3 пъти на интервали от 1 - 3 месеца.

Нашата работа е насочена към адаптирането и развитието на posleoperatsionnoyspetsificheskoy имунотерапия на метод с използване autoimmunomodulyatorov ubolnyh рак на яйчниците с различни етапи rasprostranennostiprotsessa. При тези пациенти, ние използвахме сложен метод lecheniya.Operativnoe намеса в първия етап на лечението. Obemaoperatsii избор зависи от процеса на разпределение и разнообразна otekstirpatsii матката с израстъци и да жлеза резекция udaleniyatolko на матката.

Във втория етап на комплексно лечение се провежда 2 курса spetsificheskoyimmunoterapii чрез autoimmunomodulyatorov интервали mezhdukursami 1 - 3 месеца. в зависимост от състоянието на пациента и 6 kursamihimioterapii. Химиотерапията използва платина циклофосфамид.

Наблюдение на пациентите се извършва под формата на периодични проверки, за оценка на здравето, лабораторен контрол и analizomkrovi КТД са общо равнище - 125, САЩ таза и корема.

Този метод се прилага при 21 пациенти с различни rasprostranennostyuprotsessa от етап I до IV (I етап - 5 пациенти, етап II -7, етап III - 6, етап IV - 3 пациенти). Kolebalsyaot възраст на пациентите, от 21 до 70 години (средна възраст 54 години). Дати nablyudeniyasostavili 32 месеца.

В сравнителна оценка на ефективността на лечението на пациенти с използване rakomyaichnikov autoimmunomodulyatorov следва да се отбележи, от една страна, увеличаването на броя на лимфоцити от периферна кръв в 2.5 пъти (от 14,4% преди операцията до около 35% след втория курс на имунотерапия) .Vo Второ, намаляване на нивото на СА туморен маркер от - 125 до 20 пъти (със средно 401 IU / мл до 20 IU / мл).

Пример за лечението на пациенти

Пациента, както се обработва в отдела по stadiis III рак на перитонеални метастази, бримки на тънките черва, рак на яйчниците, в етап I salnike.Na комплексно лечение се провежда palliativnayaoperatsiya - салпингооофоректомия от двете страни, резекция операция salnika.Do CA - 125 е 1350 IU / мл кръвни лимфоцити 15% стадий .От II курс 2 проведе имунотерапия Aimi 6 курса на химиотерапия с цисплатин и 140 мг tsiklofosfanom1 След втори курс на имунотерапия CA - sostavil29 125 IU / мл, а кръвните клетки са 46%. След 14 месеца. болестта не се наблюдава priznakovprogressirovaniya.

Развитието на процеса се наблюдава само при 3 пациенти с рак с множествена yaichnikovIV метастатичен стадий на перитонеума, в otdalennyeorgany. 2 от тях починаха в рамките на 10 месеца. след началото на лечението. Obychnotakie пациент с етап IV заболяване умират в рамките на 6-7 месеца.

Може пълен имунотерапевтичен ефект sochetanieautoimmunomodulyatorov с лекарства други групи (интерферони, интерлевкини, Neovir т.н.) ще имат по-изразен deystvie.Kak Въпреки това, използването на специфична имунотерапия с pomoschyuautoimmunomodulyatorov, както е показано чрез предварителни резултати, позволява по-ефективно въздействие върху тумор protsesspri рак на яйчниците.

Литература:

1. VP Kozachenko .// материали на пленум на проблем комисионна 01.04Diagnostika на и лечение на гинекологични заболявания. Иркутск, 1998- 41-6.
2. Gryaznov IM, Макаров OV, Arion VY др .// Akusha. и gin.1988- 8: 57-61.
3. Синини AF .// билково лекарство срещу рак. Москва, 1997.
4. Kanader VY .// за намирането на нови начини за лечение на рак. - M.Meditsina. 1994- 420 стр.
5. Приложени Immunology / Ed. АА Sokhin, EF Chernushenko.K:. Здравословно "казах аз. 1984- 320 стр.
6. Saito М. ОК-432, убит стрептококов препарат, в thetreatment на животински и човешки рак и неговите механизми на action.Forum на имуномодулатор, EDIL. М. Guenonow, Джон Либи Eurotext, Париж, 1995- 13-30.
7. Перес СА, Bauer М., Emami B.N., и др. Гръдна irradiationwith и без levamisoli (NSC-177023) в unresponsible не-smallcell карцином на белия дроб: фаза III рандомизирано проучване ofthe RTOG. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Физ. 1988 15: 1337-46.
8. Moertel C.G., Флеминг T.R., Мс Donald S.S. и др. Levamisoland fluoracil за помощна терапия на отделения carcinoma.N дебелото черво. Engl. J: Med. 1990- 322: 352-8.
9. Armitage J.O., Sidner R.D. Антитуморен ефект на cimetidin.The Lancet, 1979- 1: 882-3.
10. Marchall М., Mendelsohn L., Batler К. и др. Лечение ofmetastatic бъбречен карцином с кумарин и cimetidin. Proc.Am. Soc. Clin. Oncol. 1986 5: 103-8.
11. Strauchen J.A., Moran С, Goldsmith М. и др. Spontaneousregression на стомаха limfoma. Cancer, 1987 г. Придобита 60: 1872-85.
12. Tonnensen Н., Bullow S., Fischerman К. и др. Ефект на оцеляване cimetidineon след рак на стомаха. Lancet, 1988- 2 (8618): 990-2.
13. Golovizin MV Лазерно имунотерапия. Подходи, проблеми и перспективи. Лазерна терапия, 1995- 2-3: 22-6.
14. Озмънд М.Е., Ross S. Проблеми в изпитвания studyand клиничната употреба на имунотерапия на рак. Immunology, Днес, 1990- 11 (6): 193-5.
15. Buzzi Е. и сътр. АКО - 2b повишава активността на NK в patientswith преходен клетъчен карцином на bladda. Рак 79: 1993-1743-48.
16. Розенберг С.А. Адоптивна имунотерапия на рак, използвайки lymphokinesactivated клетки убийци и recombinaut интерлевкин-2. В: DeVitta B.t., Hellman S., Rosenberg изд. Важно aduanced inoncology. Филаделфия, J.B. Lippincatt, 1986. 55-91.
17. Vietta E.S., Rosenberg S.A., Aebersold P. Принцип и applicationof биологична терапия. Рак: принцип и Practic oncology.1993- гл. 17: 293-324.
18. Rosenberg S.A., Ftbersold Н., Cornetta R. Genetranfer intohumanotherapy на пациент с напреднала меланома: използване на тумор в - филтриране модифициран чрез retrovival ген transduction.N. Engl. J. Med, 1990, 323 :. 570-5.
19. Новиков VI, моливи VI, Ryazanov NK, АА Власов Posleoperatsionnayaimmunoterapiya Злокачествени лицево-litsevoyoblasti. RF Патент N 1775909 с дата на приоритет 09.1989., 1993.