Хематология, особено увреждане на черния дроб при пациенти с хематологични злокачествени заболявания в дългосрочен план клинична ремисия

натрупаната момента богат клиничен материал svidetelstvuyuschiyob известен успех при лечението на хематологични злокачествени заболявания [9, 14]. Osnovnyedostizheniya в тази област, свързани с химиотерапия, napravlennoyna пълно премахване на тумор клон. Въпреки protivoopuholevympreparatam присъщи и значителни недостатъци, които трябва да бъдат посочени pervuyuochered липса тумор селективен tolkona [5, 7]. Страничен удар цитостатичен preparatovna здрави тъкани води до задълбочаване на имуносупресия и razvitiyuoslozhneny от различни органи и системи, които neredkoyavlyaetsya причина за смърт при пациенти по време на provedeniyapolihimioterapii и значително намалява качеството на живот на дългосрочно bolnyhv лечение [3, 5, 7, 11].

чернодробно заболяване в хематологични злокачествени заболявания заемат специално място takkak черния дроб е органът най-метаболизиращите цитостатици [19, 27, 33]. В допълнение, черният дроб държи ключови позиции в podderzhaniigomeostaza в тялото, играе важна роля в адаптивни реакции, която се определя от неговото участие в изпълнението на метаболитни функции, поддържане mezhorgannyh и връзки [18].

Един от основните проблеми при пациенти с хематологични злокачествени заболявания yavlyaetsyarisk вирусна инфекция с хепатит, което е причинено от прилагане vysokoychastotoy трансфузия, особено при пациенти ostrymleykozom, широко разпространените методи въвеждане гравитационно хирургия (плазмафереза), парентерални чести интервенции [6, 8, 9, 12, 14, 15,25] , Освен това, при тези пациенти се образува депресивно система sostoyanieimmunokompetentnoy причинени основен zabolevaniemi поддържа масивна използване на цитотоксични лекарства, които могат да се създаде благоприятна среда за репликация и persistentsiivirusa [6, 32]. Литературата съдържа данни за характеристиките techeniyavirusnyh хепатит при деца с хематологични злокачествени заболявания [8, 12, 15, 28, 29], докато в същото време, по-специално на черния дроб при възрастни пациенти, травма, приносът на вирусни инфекции и други фактори, диагностика и лечение на тези zabolevaniypredstavlyayut нерешен проблем.

Проучихме функционалното състояние на черния дроб морфологични ubolnyh хематологични злокачествени заболявания на в дългосрочни клинични gematologicheskoyremissii.

Клинични и биохимични признаци на чернодробно увреждане в bolnyhgemoblastozami в дългосрочен план клинична ремисия.

В изследването са участвали 57 пациенти с хематологични злокачествени заболявания - 40 болест на Ходжкин (LGM), 11 - неходжкинов лимфом (NHL) U6 - остра левкемия (AL). Средната възраст на пациентите е 35,5 +/- 1,73let, а средната продължителност на ремисия - 24,8 +/- 5,1 месеца. Bolnyena етап на индуциране на ремисия, консолидация получи стандартна programmyterapii: на LGM - Copp протоколи, COPP-ABVD, BEACOPP: КС NHL-, CHOP, NHL-3, COP-Bleo- в OL, в зависимост от tsitohimicheskogovarianta, 7 + 3, 7 + 3 + VP-16, TAD-9 Heltsera протокол. Освен kursovtsitostaticheskoy терапия, при пациенти с NHL и LGM kilocuritherapy получени, средно 42.5 и 26.9 в зоната над сивата diafragmy- 40,7i 30.5 сиво на областта под мембраната, съответно.

Клинична ремисия в края на лечението podtverzhdalaspolnym комплекс изследване на пациента (броене myelograms, биопсия, рентгеново, ултразвук на корема, при необходимост компютърна томография или ядрено-магнитен резонанс). Vposleduyuschem, 1 път годишно, проведено Restaging.

В едно проучване на пациенти налага многобройни оплаквания, изопачила на броя и сериозността на болка в десния горен квадрант (47.4% анкетираните), намален апетит (15.8%), горчив вкус в устата (12,3%), гадене (при 14 , 0%) (фиг. 1).

Фиг. 1. Честотата на основните клинични симптоми bolnyhgemoblastozami в продължително лечение

(. Фигура 2) Когато биохимично изследване цитолиза се открива в 64.8% пациенти (35 пациенти), е показано значително трансаминаза povysheniemurovney - ALT и AST както и увеличаване kontsentratsiizheleza серум. синдром мезенхимни възпаление маркиран u61,1% от пациентите (33 лица). Неговите показатели са povyshennyeurovni фибриноген, IgG, IgA, общ протеин, гама globulinov.Priznaki холестаза открива в 55.6% от пациентите (30) .Ego маркери са повишени нива на общия холестерол, триглицериди, липопротеини бета, gammaglutamilt-ranspeptidazy (GTTP ) obschegobilirubina и алкална фосфатаза. Намалена протеин-sinteticheskoyfunktsii черния дроб е намерена в 22.2% от пациентите (12 лица). Това harakterizovalossnizheniem нива протромбиновото индекс и холестерол. Така заболяване, при пациентите в дългосрочен план Клинична хематология remissiipolovina имат клинично и биохимични функции porazheniyapecheni.

синдром 1. цитолиза
2. hepatodepressive синдром
синдром 3. холестаза
4. синдром на възпаление medenhimalnogo

Фиг. 2. Основни биохимични синдроми на пациенти увреждане на черния дроб с хематологични злокачествени заболявания в дългосрочен план лечение

Фиг. 3. Преоразмеряване и ehostruktury дроб dannymultrazvukovogo проучване при пациенти с хематологични злокачествени заболявания в otdalennomperiode лечение

Нарушение на чернодробната функция по dopplerograficheskogoissledovaniya

Това проучване е проведено на устройството "Aloka-2000" с tsvetnymkartirovaniem поток.

Един gepatolienalny ултразвукова система otdalennyyperiod клинична ремисия gepatomegaliyanablyudalas в 23 пациенти от 57, което възлиза на 40,4%, и u37 лица (64.9%) са имали усилване ehostruktury черния дроб (vkontrolnoy група (Фигура 3). - 13.3 % и 6,7% съответно). Трябва да се отбележи, че в началото на заболяването, преди началото на химиотерапията, gepatomegaliyaopredelyalas 28,7% огледа и ehostruktury усилване pecheni- 26,6%.

В изследването показа значителен поток на черния дроб кръв в narusheniyakrovoobrascheniya система gepatolienalny onalichii показва индивидуалните характеристики на портална хипертония (Фигура 4): Rasshireniepechenochnyh вени - в 22.8% от пациентите, намаляване линейна (в 29.8%) и в насипно състояние (при 45,6% ) скорост в порталната вена и povyshenieobemnoy (47.4%) и линията (8.8%) в selezenochnoyvene скорости. Също така се наблюдава понижаване на скоростта на кръвния поток 1 / 3bolnyh общо чернодробно (31.6%) и далака (24.6%) промени arteriyah.Vyyavlennye могат да са резултат от shuntiruyuschegokrovotoka при пациенти с хроничен хепатит и чернодробна фиброза izmeneniyv. Намаляване на периферното съдово съпротивление rezultateumensheniya чувствителност към ендогенен vazokonstriktornymstimulam улеснено венозна конгестия и евентуално причинява хепатомегалия yavlyalosodnoy на [4], подадена от нас почти половината проучването.

Фиг. 4. Оценка на чернодробна притока на кръв при пациенти с данни доплер gemoblastozamipo система изследвания gepatolienalny

Скоростта на откриване на хепатит В и С маркери при пациенти с дългосрочна следват gemoblastozamiv клинична ремисия.

Определяне на маркери на вируса на хепатит В (HBV) и C (тежка) provodilis с помощта на търговски имуноензимни тестови системи proizvodstvaZAO "Vector-Best" (НПО "Koltsovo"). В допълнение, parallelnyhpostanovkah използват тестови системи "Орто HCV ELISA" (САЩ) dlyavyyavleniya антитела срещу HCV, и "Hepanostica HBsAg Lini-форма II" ("Organon", Нидерландия) за откриване на HBsAg.

В серума на пациенти, ние изследвахме HBV ДНК и РНК на HCV metodompolimeraznoy верижна реакция (PCR). Пробите от чернодробна биопсия също issledovaliHBV ДНК и HCV РНК чрез PCR [20]. Олигонуклеотдни praymerybyli синтезирани с автоматичен синтезатор 8700 N ("Biosearch", САЩ). Изолиране и амплифициране на HCV ДНК и РНК на HCV процедура provodilipo описано Netesova IG и др. [10].

Преди лечение на HBV маркери са открити в 4.6% от пациентите, aHCV - 1,3%, по-общо - 5.9% от пациентите. В ремисия, от края на химиотерапията, като са открити ubolshego брой пациенти - в 18,5% от случаите (HBV - в 9,7%, 8,8% -в ВКС), който е следствие от преливане на кръв и parenteralnyhvmeshatelstv.

(. Фигура 5) При изучаване на честотата откриване на вируси маркери на хепатит в 50bolnyh хематологични злокачествени заболявания в дългосрочни клинични gematologicheskoyremissii поне един серум mapker HBV е откриване на 26 пациенти (52%), HCV - при 8 пациенти (16%) и при 2 пациенти (4%) и бяха открити маркери на HBV и HCV. Това означава, че общото markeryHCV и HBV са открити в 36 пациенти (72% от пациентите).

Фиг. 5. Честотата на HBV маркери и тежки пациенти gemoblastozamiv късно период на лечение

Така в 19 пациенти (38%), инфекция се открива във фаза replikatsiivirusa (HBV ДНК в серума или чернодробна биопсия, HBeAg, анти-НВс IgM, анти-HCV IgM). За да 1/3 от пациенти в ремисия periodkliniko-хемобластоза продължава replikatsiyavirusov. Хепатит В е причинена от увреждане на имуно-kompetentnymikletkami които разпознават вирусни антигени [2, 17, 25]. Когато FGP патогенеза на чернодробно заболяване очаква комбинация от два механизма: директно цитопатичен и имуно-медиирано клетъчно увреждане, предизвикана от вируса [1, 16, 24]. И има vnepechenochnayareplikatsiya вирус стойност, по-специално в моноцити-макрофаги, и това води до продължително антигенна стимулация, и тялото могат да играят в процесите B-лимфопролиферативно появата opredelennuyurol [2, 17,22, 23, 30, 31].

Интересното е, че ако някои пациенти LGM преобладават virusnyygepatit В (62,8%) в групата на пациентите и RL NHL vyyavlyaemostiGS честота е по-висока от 66.7% и 55.6% съответно. Prichinoyetogo е вероятно по-голям обем на пациенти кръвопреливане terapiiu с AL и NHL време на индукционния-konsolidatsiiremissii.

На 4 хора (8%), идентифицирани ДНК на вируса на хепатит В в bioptatepecheni или серум беше единственият HBV маркер chtosoglasuetsya с тези на други автори докладват otsutstviiparallelizma между ELISA и PCR diagnostikoyu деца с хематологични злокачествени заболявания и показа значително preimuschestvatestirovaniya РНК се вирусна ДНК [ 12, 13].

Важното е, че маркерите на хепатит С Vie определят много пациенти само няколко monthsa дори години след края на химиотерапията (средно prodolzhitelnostremissii е 2 години). Причината за това вероятно е yavlyaetsyanizkaya чувствителност на скрининговите методи на изследване и takzheglubokaya имуносупресия в индуциране на ремисия в rezultatvozdeystviya цитостатична терапия, която е показан drugieavtory и [6, 8, 13, 32].

Трудностите за идентифициране на вирусен хепатит маркери с gemoblastozahsvidetelstvuet следните клиничен пример.

Пациент L., на възраст 35, е приет в спешното отделение на хематология vdekabre 1996 с оплаквания от тежест в горната дясна част на квадрант, umerennuyuslabost, намален апетит, понякога - гадене несвързан spriemami храна, сърцебиене, нередовен пъти в сърцето, задух при усилие, емоционално лабилност, snizheniepamyati.

Регистрирани хематолог е от април 1993 г., когато poyavilislihoradka до 39.5 °, слабост, виене на свят, krovotochivoct венците, гингивит, болки в гърлото, кръвоизливи в кожата. Анализът на изследване обща кръв открива Blastemia (69%), анемия (Hb -70 гр / л), тромбоцитопения (70h10⁹/ L). В mielogramme- 78% доменни елементи cytochemically - myelomonoblastic изпълнение (М4) на остра левкемия. Пациентите са подложени на 2 курса индукция на ремисия консолидация програма 2 7 + 3 + VP-16. Oslozhnilsyaagranulotsitozom първи курс за 38 дни, двустранен пневмония kapillyarotoksikoz, DIC-синдром, хепатит, вторият - ентеропатия, paraproktitom.Posle втора скорост постигната пълна клинични gematologicheskayaremissiya (в миелограма 1.25% доменни елементи HB - 110 грама / л, тромбоцити -100h10⁹/ L ,, L - 2,1h10⁹/l,).V време на индуцирането на ремисия получи 122 дози от тромбоцити, червени кръвни клетки 42, 44 дози дози прясно замразена плазма, 3 и 4 ykurs подложени на химиотерапия задоволително бързо vyhodilaiz агранулоцитоза. Впоследствие получих химиотерапия курсове 1 пъти в програмата 2mesyatsa 7 + 3 като поддържаща терапия. В dekabre1995 години отстранени от лечение, опрощаване се поддържа.

По време на хемотерапия - след 1 месец от започване на лечението (Май 1993) - е увеличение в нивата на трансаминазите - v1,5-2,5 пъти по-висока от нормалната, преходна хипербилирубинемия. Predpolagalsyavirusny генезис на тези промени, обаче, множествена проучване маркерите на вируса на хепатит чрез конвенционални методи (HBsAg и summarnyeantitela HCV), проведени при всяка болница пациент (до декември 1995), са дали отрицателни резултати.

Обективно изследване: subikterichnost склери, tahikardiya108 1 мин. Коремът е мек, чувствителен в десния горен квадрант. Razmerypecheni Kurlov 13 / 2-11-8 cm, далак не осезаемо.

Кръвен тест: Ер. - 4,1h10¹²/ L, Hb - 135 гр / л, CS-0,96%, време на задържане. - 2%, Tr. - 200h10⁹/ L, L - 4,2h10⁹/ L е - 1, п - 6, S - 65, LF - 23, т - 5, ESR - 10 мм / час, ASAT -1.05 ммол / л, ALT - 2,5 мол / л, общ билирубин - 21,6 ммол / л, серум желязо - 34,8 ммол / л, фибриноген - 2.5 г / л, obschiybelok - 86 гр / л, албумин - 51,8 гр / л глобулин: алфа1 - 5.6 % алфа 2 - 10,1%, бета - 13,8%, гама - 18,7% тимол proba- 4.2 единици, IgG -. 20,2 г / л а-холестерол - 2.08 ммол / л protrombinovyyindeks - 76%, общ холестерол - 4.36 ммол / л, 140 IU алкална fosfataza-, гама-глутамил - 27 ME, бета lipoproteidy- 3.12 гр / л, триглицериди - 1.27 гр / л. В mielogrammyi проучването trepanobioptate поддържа пълни клинични gematologicheskayaremissiya.

Ултразвуково изследване: умерено увеличение diffuznyeizmeneniya и черния дроб. За да се оцени кръвен поток в черния дроб на пациента provedenareografiya: наблюдава рязко намаляване на импулсни krovenapolneniyapecheni (67% от нормата), хипертоничност артериална съд легло, разполага проблеми венозен отток.

Когато Доплер изследване gepatolienalny системи: намаляване на линейната скорост на общата чернодробна артерия neznachitelnoeuvelichenie съдово съпротивление в далачни артерия snizhenielineynoy скорости и обемния поток в порталната вена.

В проучването на вирусен хепатит маркери повече chuvstvitelnymimetodami ELISA диагностичен трето поколение PCR syvorotkekrovi намерено анти-HCV IgM и HCV РНК. В допълнение, obnaruzhenaDNK цитомегаловирус в кръвния серум.

За да се изясни естеството на патологичния процес в черния дроб, определяне на степента на активност на пациента и етап извършва punktsionnayabiopsiya черния дроб. Резултатът от изследването: черен дроб тример stroenienarusheno на. Всички хепатоцити са в състояние да вакуоларен и gidropicheskoydistrofii. Binucleate хепатоцити малко голям giperhromnymiyadrami не синусоидална облицовка видима на всички protyazhenii.V портални пространства множество зрели влакнести нишки soedinitelnoytkani проникват на филийки. Клетъчен отговор е умерена. Distrofiya- 4 точки, инфилтрация - 3 точки, фиброза - 3 точки. gistologicheskoyaktivnosti индекс - 7 точки. чернодробна биопсия проба HCV РНК се открива.

Един пациент с диагноза хроничен хепатит С умерено vyrazhennoyaktivnosti, фиброза на третия етап на вирусна репликация фаза. Ostryyleykoz миелобластна опция (М4), пълна клинична и gematologicheskayaremissiya.

Този клиничен случай показва трудностите diagnostikivirusnogo хепатит при пациенти с остра левкемия общоприето metodamiissledovaniya. Дълбока имуносупресия поради химиотерапия opuholevogoprotsessa и насърчаване protsessovantitelo нарушение образование, доведе до факта, че първото антитяло VGSbyli намерени 3 години след евентуална инфекция в periodkliniko-ремисия. Интересно Ito че фиброза на условията на пациента е много по-малко в сравнение с тези, описани в литературата (~ 20 години). Очевидно е, че определен принос за развитието на фиброза и прави gepatotoksichnosthimioterapepticheskih препарати.

Характеристики на морфологични изменения на черния дроб при пациенти с gemoblastozamipo биопсия данни

Идентифицирана клинични, биохимични и инструментални priznakiporazheniya черния дроб при пациенти с хематологични злокачествени заболявания в далечното periodlecheniya идентифицира необходимостта да се проучат patomorfologicheskihizmeneny структура и функции на органа. За да се усъвършенства диагностика, определяне на степента на активност и етап на патологичния процес [21, 26], ние извършихме чернодробна биопсия игла 47 дистанционно chelovekv време на лечение. Изследването е довело kontrolemgemostaza.

Резултатите от изследването са представени в таблица 1. тример stroeniepecheni беше съборен в 61,7% от пациентите (29 души). Всички субекти (100%) се наблюдава болен от воднянка дегенерация на хепатоцитите, по-умерено (36,2%) или слабо изразени&на Shy-zhennaya (40.4%). Хепатоцитен некроза единица, за предпочитане в периферната част надлъжно&на Shy-ки, obnaruzhenyu 28 пациенти (59.6%). Lympho-хистиоцитен инфилтрация portalnyhtraktov наблюдава при 87,2% от пациентите (снимка 1). Фиброзни izmeneniyapecheni записани при 51,1% проучвания с 14.9% bolnyhvyyavlen фиброза трети етап (фиброза с portotsentralnymiseptami), което показва, че възникващите CKD tsirrozepecheni (снимка 2), време на развитие е значително по-малко (3- 5 години), отколкото при пациенти без хемобластоза. В 46,8% obsleduemyhvyyavlen холестаза - фокална (19,1%) или дифузно (27.6%).

Таблица. 1. Структура морфологични изменения злокачествени чернодробни заболявания ubolnyh според биопсия

Снимка 1. Чернодробна биопсия Hodgkin пациент. Vportalnom тракт лимфохистиоцитично stepenivyrazhennosti умерен инфилтрация. Хепатоцитите са в състояние да вакуоларна дегенерация. Okraskagematoksilinom и еозин. Увеличение: 160 пъти

Снимка 2. Чернодробни биопсии на пациенти с остра левкемия. Хепатоцити състояние вакуоларен и болен от воднянка дистрофия. Той има mestogruby и перипортална фиброза порто централен (3 етап), оформен цироза. Оцветяване ван Gieson. Увеличение: 140raz

Според индекса на хистологична активност (HAI), hronicheskiygepatit (CG) минимална активност се открива при 12 пациенти (25.5%), IGA са в размер на 2,2 +/- 0,24 ± ЧХГ лека aktivnostidiagnostirovan в 26 души (55.3 %) - ИГА = 5,9 +/- 0,29 и ЧХГ umerennoyaktivnosti - в 9 пациенти (19.2%) - ИГА = 9,6 +/- 0,24 (Фигура 6) ..

Фиг. 6. Разпределение на хроничен хепатит stepeniaktivnosti (съгласно индекс хистологична активност - ИГА)

По този начин, в дългосрочен план третиране в етап на клинични gematologicheskoyremissii, всички пациенти са имали морфологични промени pecheni- дистрофия, възпалителна инфилтрация, фиброза, некроза, chtopozvolilo диагноза на хроничен хепатит в 100% obsleduemyh.U 72% от пациентите, увреждане на черния дроб е резултат от двете вирусен (хепатит В и HS) и токсични ефекти himioterapevticheskihpreparatov и 28% - само предизвикан от лекарства.

заключение

По този начин, в дългосрочен план нарушението клинично gematologicheskoyremissii функционални и морфологични състояния pecheniopredelyayut 100% от пациентите. Това е резултат от множество фактори синтеровани изравнителни - токсичен vliyaniyahimioterapii, лезии на процес поради sobstvennoonkologicheskogo чернодробния паренхим, както и вирусни инфекции, razvivayuscheysyau лица с дълбока имуносупресия. скорост откриване markerovvirusov хепатит В и С, при пациенти с хематологични злокачествени заболявания в отдалечените periodelecheniya високи и достига 72%. Голям rasprostranennostiGV и HS при пациенти с хематологични злокачествени заболявания sposobstvuetvysokaya честотни парентерални интервенции и масивни gemotransfuzionnayanagruzka.

Получените резултати позволяват да се подчертае функции porazheniyapecheni хематологични злокачествени заболявания при пациенти в дългосрочни клинични gematologicheskoyremissii: незабележими клинични симптоми, покрито mnozhestvomzhalob от други органи, и много повече bystroerazvitie системни фиброзни изменения, докато развитието на цироза на черния дроб, и слабо изразени морфологичен vysokiyprotsent protsessa- вирусна активност лезии (хепатит в и с) - трудности vyyavleniyamarkerov вирусен хепатит в острата фаза на заболяването, дължащи се на забави появата на антивирусни антитела, най-informativnostmetoda PCR (откриване на вирусен генетичен материал) за comparisonwith ELISA диагностика.

Тези характеристики определят необходимостта от възможни boleeranneyu започват адекватна детоксикация, метаболитни, антивирусна терапия при тези пациенти като etapeaktivnoy химиотерапия, и в дългосрочен период на лечение. Разбира се, лечение на избор при пациенти с хематологични злокачествени заболявания, инфекциозни virusamigepatita са алфа-интерферони показват както антивирусна и антипролиферативна и имуномодулаторни ефекти.

Литература:

1. Aprosina 3.G., Игнатова TM, Krell PE Вирусни gepatitS: преглед. Арх. Pathology, 1994, T. 56, 6: 79-82.
2. Aprosina 3.G., Серов VV Хроничен вирусен zabolevaniyapecheni: patho- и морфогенеза, клиничните характеристики. Тер. . Arch, 1995, 5: 77-80.
3. Vorob'ev AI, Gorelov VG, VM Gorodetsky, Shulutko E.M.Kriticheskie състояние на хематологични злокачествени заболявания (типична форма и vyzhivaemostv интензивно отделение). Тер. . Arch, 1993, 7: 3-7.
4. Garbuzenko DV Хемодинамичните неудобствата причинени tsirrozompecheni. Klin. медицина, 1996,2: 5-7.
5. Hershanowitsch ML Усложнения на химиотерапия и хормонална терапия zlokachestvennyhopuholey. М:. Medicine, 1982, 224 стр.
6. Golosova телевизия., Сомова AV, Ковальов ЕП Организация и strategiyaprofilaktiki вирусни инфекции в институциите на кръв услуги. Problemygematologii и кръвопреливането, 1996, 1: 5-10.
7. Городецки VM Усложнения на противоракова терапия. Gematologiyai трансфузиология, 1998, 1: 11-15.
8. Gander EN Волков VO, Иванов VV и др. Вирусни и toksicheskieporazheniya черния дроб при деца с остра лимфобластна левкемия, използвайки интензивни програми химиотерапия. Бактериално virusnyeinfektsii. Saratov, 1993, Т 43: 19-22.
9. Kovaleva LG Остри левкемии. М:. Medicine, 1990, 272 стр.
10. Netesova IG Киселев NN, Лосев MI и др. Vstrechaemostserologicheskih маркери за вирусен хепатит В и С, пациентите imeditsinskogo хематологични персонал отдел bolnitsyN2 град Новосибирск. Проблеми. Вирусология, 1997, 1: 27-30.
11. Perevodchikova NI Осигуряване на качеството на живот на пациентите в protsesseprotivoopuholevoy терапия. Тер. Арх., 1996 г., 10: 37-41.
12. Reyzis А.Р. Вирусен хепатит при деца с onkogematologicheskimizabolevaniyami. Здраве за всички, 1996, 1: 24-27.
13. Reyzis AR Drondina AN, Nikitina TS Полимеразна tsepnayareaktsiya при диагностицирането на вирусен хепатит В и С при деца. Epidemiologiyai инфекциозни болести, 1996, 2: 27-30.
14. Савченко VG, Parovichnikova EN, Исаев VG, лечение Kucher R.A.Strategiya на остра миелоидна левкемия при възрастни. Тер. . Arch, 1993, 7: 4-16.
15. Samochatova EV, Михайлов MI, Maschan AA и др. Etiologicheskayarol вирусите на Хепатит В и С чернодробна лезия при деца с onkogematologicheskimizabolevaniyami. Gematol. и transfuziol, 1996, Т. 41., 3: 9-13.
16. Sorinson SN, NA Selivanov, Korochkina OV др GepatitS :. механизми за дългосрочна устойчивост на вируса и фазовите токове infektsionnogoprotsessa на. Klin. Medicine, 1997, 10: 27-30.
17. Khazanov AI, Василиев АП, Роден Ю Резултати др ostrogovirusnogo хепатит, цироза и цироза -. рак на черния дроб. Рос. zhuri.gastroenterologii, Hepatology, 1995, 5, 2: 10-15.
18. Shuvalova ЕР, Антонов Т. Метаболитният disadaptative vpatogeneze вирусен хепатит (Преглед). Рос. Zh. Gastroenterology, Hepatology, 1995, 5, 2: 53-55.
19. VM Shcherbakov, AV Tikhonov Изоформи на цитохром Р-450 pechenicheloveka. - М., 1995, 102 стр.
20. Chromezynsky P, Sacchi N. Single - стъпка метод на РНК isolationby quanidinum тиоцианат - фенол-хлороформ exctraction // Analyt.Biochem, 1987, 11, 2: 156-159.
21. Desmet V., Gerber М., Hoofnagle J.H. и др. Klassifikatsiyahronicheskogo хепатит, диагностика, определяне на тежестта на етап поток: Общ преглед. Рос. Zh. Gastroenterology, Hepatology, 1995, 5, 2: 38-45.
22. Ferri С, Caracciolo F., Zignego A.L. и др. Хепатит С virusinfection при пациенти с не-Hodgkin`s лимфом. Бр. J. Haematol, 1996, 3: 771-773.
23. Ferri S., La Civita L., Monti М. и др. Хронична hepatitisS и B-клетъчен неходжкинов лимфом-Hodgkin`s. QJM, 1996, 89, 2: 117-122.
24. Гербер М.А. Pathobiologic ефект на хепатит С. J. Hepatol, 1995, 22, suppl.1: 83-86g.
25. Janben G., Schwamborn D., Hornschuh Е. и сътр. Хепатит В-infectionenbei zytostatisch behandelten kindern. Klin. Padiat, 1986, Bd 198: 285-290.
26. некро R.G., Конрад М.Е., Dienstag S.L. и др. Etiologicalspectrum на posttransfusion хепатит. Gastroenterology, 1975,69, 6: 1278-1285.
27. Lindros K..D. Зониране на цитохром Р-450 експресия. Drugmetabolism и токсичност на черния дроб. Ген Pharmacol, 1997, 28, 2: 191-196.
28. Locasciulli A., Pontisso P., Cavalletto D. и др. Evidenceagainst ролята на вируса на хепатит С в тежко увреждане на черния дроб occurringearly в хода на остра левкемия при деца. Leuk. лимфом, 1994, 13, 1-2: 119-122.
29. Lopez-Jimenez J., Cancelas J.A., Garcia Larana J. и сътр. Posttransfusionhepatitis след индукционна химиотерапия в остра nonlymphoblasticleukemia: emplications за дългосрочно управление и резултат. Трансфузионна, 1995, 35, 4: 313-318.
30. Luppi М., Grazia-Ferrari М., Bonaccorsi G. и др. HepatitisS вирусна инфекция в подгрупи на неопластичен lymphoproliferationsnot свързана с crioglobulinemia. Левкемия, 1996, 10, 2: 351-355.
31. Luppi М., Longo G., Ferrari M.G. и др. Допълнителна neoplasmsand HCV инфекция ен нисък клас лимфом на малцова тип. Бр. J. Haematol, 1996, 94, 2: 373-375.
32. жезли I.P., Chura С.М., Roll F.S. и др. Серийни проучвания ofhepatitis свързан антиген и антитяло при пациенти receivingantitumor химиотерапия за миелопролиферативно и lymphoproliferativedisordes. Gastroenterology, 1975, 68: 105-112.
33. Watkins M.D. Роля ofcytochromes Р-450 в лекарствения метаболизъм andhepatotoxicity. Семинари в чернодробно заболяване, 1990, 10, 4: 235-250.