Onkologiya-

D.Nosov

Руската Cancer Research Center. Блохин RAM памети

URL
В клиничното протичане на метастатичен рак на бъбреците harakterizuetsyachrezvychaynoy изменчивост и многообразие, а понякога nepredskazuemostyu.Harakternoy черта на това заболяване е vozmozhnostvozniknoveniya завърши спонтанна регресия. Повече Everson и Colev 1966 godu (1) публикува данни за spontannyhregressy туморите честотните отбележи, че делът на бъбречна rakaprihoditsya до 17% от всички необясними спонтанни регресия. Hotyaeto доста рядко за тази класификация на болестите, nablyudaemoelish 0.3 - 3% (2-3) случая, но самото съществуване etogofenomena заразява ентусиазирани изследователи в намирането на нова podhodovpri лечение на метастатичен рак на бъбреците.

Oliver и др. (4) анализ на причините за obratnogorazvitiya тумори, отбеляза, че 4 от 7 пациенти perednachalom регресия преживели тежка стрес vozdeystvie.Etot същия автор описва клиничен случай на пълен spontannoyregressii метастатичен процес при пациент по време на egopereleta от Австралия в Англия за медицински konsultatsii.Na основа на тази хипотеза е възможно vliyaniineyroendokrinnyh и имунологични фактори за etogozabolevaniya (5). Във връзка с това, резултатите са от интерес multitsentrovogorandomizirovannogo двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено в 17 центрове рак в Канада (6). Общо 197 пациенти с напреднал pochechnokletochnymrakom се включват в etoissledovanie. Първата група се провежда грам-интерферон терапия, Втора група от пациенти, получили плацебо. Общата ефективност terapiirekombinantym грам-интерферон е 4%. В същото време, в 6 (7%) пациенти, които са получавали плацебо, не е пълна и частична ремисия, авторите разглеждат като спонтанно.

Известно е, че в развитието на отделните метастази estperiody стабилизиране и дори частичен отговор, не svyazannyes лечение. Това се потвърждава от Oliver данни (2) на продължително стабилизиране на заболяване при 20% от пациентите не poluchavshihlekarstvennuyu терапия. При липса на точни immunologicheskihi биологични маркери отразяващи туморната активност на процеса, на този етап не е възможно да се избере група пациенти със стабилно заболяване, причинено kotoryhdlitelnaya природен razvitiemopuholi с периоди на пълно спиране на растежа. Като правило, пациентите uetih няма клинични прояви opuholevogoprotsessa. Това е фактор, който пречи на недвижими otsenkueffektivnosti продължаващата лекарствена терапия. Ето защо, в posledneevremya, едно от изискванията за включване на пациенти с бъбречна disseminirovannymrakom в някои международни изследвания е nalichiepriznakov прогресия в рамките на 2 месеца преди началото на lekarstvennogolecheniya.

По този начин, биологичното поведение на изследователите trebuetot заболяване provodimoyterapii по-внимателни оценка на резултатите.

В ход търсене на фактори korreliruyuschihs прогноза и средната продължителност на живота на пациентите, както с локализирани форми на бъбречно-клетъчен карцином и метастазирал poslevyyavleniya заболяване. Elson и сътр. (7) proanalizirovalivyzhivaemost пациенти с напреднал карцином на бъбречните клетки, които са получили цитотоксична химиотерапия между 1975 т.е. i1984 преди активното въвеждане в клиничната praktikuimmunomodulyatorov. Според авторите нелекувани bolnyes добър статус начална производителност, ограничен chislommetastazov, стабилни тегло prognoz.Mediana имат по-благоприятно процент на оцеляване на тези пациенти е 12,8mesyatsev. Един недостатък на изследването е nebolshayagruppa пациенти, подложени на имунотерапевтично лечение.

Други автори са благоприятна прогноза фактори включват takzheotsutstvie първичен тумор, продължителни без рецидив periodposle извършване радикална нефректомия (>24 месеца) и korotkiyinterval между момента на диагностициране и лечение nachalomsistemnogo (8-9).

Изследователи от Memorial Sloan - Kettering Cancer institutaproanalizirovali оцеляване на 656 пациенти, които са получили терапия sistemnuyulekarstvennuyu за периода 1975-1996 (10). В резултат на идентифицират параметрите, които са значително корелира с nizkoyvyzhivaemostyu пациенти с метастатичен бъбречно-клетъчен карцином мултивариантен анализ на базата sleduyuschieklinicheskie автори: 1) за мащаб somaticheskiystatus на Karnofsky-малко 80% - 2) увеличаване повече chemv 1,5 пъти нивото на лактат дехидрогеназа (LDH) - 3) високо kontsentratsiyakaltsiya серум (повече от 10 мг / дл) - 4) ниво gemoglobinamenee от 13 г / дл, и 5) без история нефректомия. Освен etifaktory риск се използват за групиране пациент vtri различни прогностични групи. Резултатите от анализа представени Таблица 1. оцеляване на пациенти, които нямат vsefaktory свързани с лоша прогноза беше dostovernobolee висока. Следващият етап от авторите провежда сравнителен analizprodolzhitelnosti на живот на пациентите, в зависимост от вида на пациенти terapii.U подложени имунотерапия включва интерферон-алфа и / или интерлевкин-2 живот е vyshepri средна преживяемост от 12.9 месеца в сравнение със същия показател е 6 3 месеца при пациенти, получаващи само анализ himioterapiyu.Pri оцеляване за всеки прогностична група medianavyzhivaemosti група с благоприятно, умерена и лошо prognozompoluchavshih immunoter apiyu е 26 месеца и 12 месеца 6 месеца съответно.

Таблица? 1.
Симптоматичен значение на рискови фактори при пациенти disseminirovannymrakom бъбреците и оцеляване.

перспектива	рискови фактори	брой пациенти	3 години оцеляване	средната преживяемост
лошо	3 и повече	144	0%	4 месеца
умерен	1 или 2,	348	7%	10 месеца
благоприятен	не	164	31%	20 месеца

Освен това, сравними резултати са получени със същия модел avtoramietoy прогнози по отношение на друга група 175bolnyh получаване имунотерапия с интерферон - алфа в kombinatsiis 13 - цис - ретинолова киселина в фаза 3 клинично issledovaniyVostochnoy сътрудничещ Oncology Group (ECOG). Medianavyzhivaemosti в групи със слаба, умерена и благоприятна prognozomsootvetstvovala - 4, 14 и 29 месеца (11).

При сравняване на живот на пациенти, лекувани zaperiody 1975-1980, 1981-1990 и 1991-1996, GG, преживяемостта на пациентите, лекувани с системно лечение в последния отрязък от време bylaznachitelno по-висока от пациентите, лекувани с 70-те и 80-те години. Issledovatelisvyazyvayut е активен имунотерапевтичен въвеждане podhodovv лечение на пациенти с бъбречноклетъчен карцином. За цялата група от пациенти, включени в проучването, средната преживяемост е 10 месеца.

По този начин, най-новите резултати от изследвания suschestvennootlichayutsya от тези, които бяха представени по-рано Елсън et al.v 1988 г., когато средната обща преживяемост не е надвишавала 5,6mesyatsa (7). Тенденцията към увеличаване на тази цифра може да се обясни, на първо място, приемането на имунотерапията като standartalekarstvennogo лечение на пациенти с бъбречно-клетъчен карцином и takzhetem, че в настоящия pochechnokletochnymrakom етап пациент населението значително се различава в своята клинична harakteristikamna при диагностициране на далечни метастази и да започнете да промени lecheniya.Dannye свързани активното използване на повече chastogodinamicheskogo наблюдение диспансер на пациенти след vypolneniyanefrektomii и прилагане HAND силно информативен диагностичен metodov.Sootvetstvenno увеличаване на група от пациенти, които udaetsyavyyavit местния процес разпространение в ранните етапи на маса заболяване prinebolshoy тумор.

Друг обещаващ област на изследвания - това identifikatsiyabiologicheskih предиктори chuvstvitelnostopuholi до имунотерапия. Редица изследвания предполага, че iskhodnyyuroven серум интерлевкин-6 (IL-6) може да има последици по отношение на начина на ефективността на лечението и прогнозата на рак bolnyhpochechnokletochnym (12-13).

Този цитокин, продуциран от Т-лимфоцити и моноцити в normalnyhusloviyah, участва в стимулирането на пролиферацията и produktsiiinterleykina-2 (IL-2) цитотоксични лимфоцити и vregulyatsii диференциация процеси на В клетки, и мегакариоцити (14). Предполага се, че IL-6 е в състояние да произвежда двете клетки kletkamizdorovoy бъбречни тъкани и туморните чрез стимулиране на растежа на последните пролиферация в автокринен и / или паракринен начин (15-16) на IL-6 не се определя .В серум от здрави донори, докато нивото да vremyakak бъдат повишени при пациенти в етап разпространение pochechnokletochnymrakom.

През 1992 г. Blay и сътр. Той докладва, че концентрацията на IL-6 в syvorotkekrovi корелира с ефективността на IL-2 и vyzhivaemostyubolnyh общи форми на бъбречно-клетъчен карцином (17) .Bolnye в която преди започване на лечението ниво на IL-6 е висока (> 10 пг / мл) са по-малко вероятно да отговорят на лечение и hudshiyprognoz.

Резултатите от подобно изследване, проведено Rosenberget др. (18) за разлика от горните данни. Provedennyyavtorami анализ показва ролята на IL-6 в развитието на paraneoplasticheskogosindroma при пациенти с метастазирал рак на бъбрека. Така ефикасност оцеляване на терапия не зависи от първоначалното си ниво.

В момента се правят опити да се използват показатели razlichnyeimmunologicheskie при прогнозирането на положителен lechebnogoeffekta.

Според Hernberg и сътр. (19), съотношението на промяна на CD4 + / CD8 + лимфоцити в периферната кръв по време на имунотерапия bolnyhmetastaticheskimi образува СРС може да prognosticheskoeznachenie. Общо 30 пациенти са били включени в проучването. В pervoygruppe извършва monochemotherapy винбластин и скорост obektivnogoeffekta е 15% със средна преживяемост на 9 месеца. В vtoroygruppe комбинирана терапия с включването vinblastinai интерферон - алфа 2а. Честотата на пълна и частична regressiydlya тази група е 35% със средна преживяемост от 12 месеца.

Авторите отбелязват, че промяната в съотношението на CD4 + / CD8 + в protsesseterapii е от съществено значение по отношение на ефективността, така и прогноза само при пациенти, които са претърпели kombinirovannoelechenie. Продължителността на живота и честотата на положителен effektovbyla статистически по-висока при пациенти, при които съотношението на CD4 + / CD8 + увеличили на фона на имунотерапия. Докато в други групата, третирана само с химиотерапия, промяна в този показател в Туили друга страна не повлиява значително ефективността на lecheniyai оцеляване.

Изследователите показват, че промяна в съотношението на CD4 + / CD8 +, поради влиянието на имуномодулаторните средства, igraetklyuchevuyu роля в развитието на анти-туморен имунен отговор, въпреки че не е фактор директно определя stepenetogo отговор.

Според Franzke и сътр. (20) pokazateleyvyzhivaemosti значително подобрение се наблюдава при тези пациенти на фон immunoterapiiinterleykinom-2 увеличи нивото на щитовидната жлеза антитела и / или razvivalispriznaki автоимунен тиреоидит. Средната преживяемост в etoygruppy пациентите е 59 месеца, 29 месеца, докато се равнява на patsientovs нормални нива на серум antitireoglobulina etotpokazatel (р<0,04).

Работа заслужава внимание, представлявано от Bain и др. (21), който анализира ефективността на имунотерапията на бъбречно-клетъчен карцином 79 bolnyhdisseminirovannym зависимост preobladaniyatoy или други фенотипни промени молекули основната kompleksagistosovmestimosti (GCS) при тези пациенти. Предпоставка за etomuissledovaniyu е фактът, че цитотоксичните Т-лимфоцити (CTLs) и хелперни Т-клетки разпознават predstavlennyyna повърхността на туморен антиген или spetsializirovannyhprezentiruyuschih трансформирани туморни клетки само в комбинация с молекула GCS 1 или 2 клас. Полиморфизмът може да повлияе SCS молекули и тяхното sposobnostsvyazyvatsya със специфични туморни антигени и на представяне nasposobnost последния CTL и Т-хелперни (22).

Според авторите на 11 от 18 пациенти (61%), третирани с ефекта, че е положителен за HLA.A3 и / или А32 фенотип. Докато kakprinadlezhnost други HLA фенотипове не са статистически assotsiirovalass ефективна терапия. Изследователите заключават, че nekotoryevidy SCS молекули имат по-голяма ефикасност в prezentatsiiendogennyh туморни антигени и по този начин по-stepenisposobny стимулиране на клетъчния имунитет съгласно vliyaniemIL-2 терапия.

От друга страна, наличието на фенотипни характеристики neyavlyaetsya само параметър за разпределение bolnyhpochechnokletochnym група рак, който ще има ефект на immunoterapii.Suschestvuet редица други механизми, отговорни за развитието на имуносупресия изисква допълнително разглеждане: а) излишъкът от цитокин produktsiyaimmunosupressivnyh б) процеси предаване нарушение клетка сигнали, в) недостатъчно стимулиране на CTL obuslovlennayapovrezhdeniem допълнителни костимулаторни молекули върху poverhnostiantigenpreze tiruyuschih клетки (23-24).

Въз основа на гореизложеното може да се заключи, че dannometape докато няма абсолютни критерии, които pozvoliliby прогнозират ефективността на лечение на пациенти с рак на disseminirovannympochechnokletochnym.

Съвременни подходи за имунотерапия

През последното десетилетие сме свидетели на постепенно увеличение на zabolevaemostirakom бъбреците. Броят на случаите в световен НА2% от (25), а през 2000 г. прогнозира смъртност от този zabolevaniyamozhet надхвърля 100 хиляди. Хората (26) увеличава ежегодно. Мъжете страдат 2-3 razachasche от жените и възрастовата група, при това заболяване mozhetkolebatsya от 15 до 70 години, въпреки че в литературата sluchairazvitiya рядък рак на бъбреците при деца (27).

Нефректомия е основното лечение на пациенти с процес otsutstviipriznakov разпространение. В същото време 33% от пациентите, диагностицирани за първи път rakpochki вече разпространена stadii.Iz Останалите 67%, почти половината от пациентите развиват otdalennyemetastazy в продължение на 5 години след радикална хирургия (28). По-редки рецидиви след 10 и повече години след radikalnoynefrektomii. По време на първоначалната диагноза при opuholevoydisseminatsii белодробни метастази, открити в 75%, метастази vlimfouzly и меките тъкани в 36% костни метастази в 20% чернодробни метастази в 18%, кожна метастаза и увреждане на централната nervnoysistemy по-малко от 10% от случаите (29) , Според де Kernion (30) 3 letnyayavyzhivaemost пациенти с метастатичен бъбречно клетъчен rakomne надвишава 5%, и прогнозата за тези пациенти neblagopriyatnyy.Vozmozhnosti хирургически подход на етапа на разпространение protsessakrayne ограничен. Само една част от пациентите могат да постигнат prodleniyazhizni поради хирургично отстраняване на самотни метастази, vyyavlyaemyhv късно след нефректомия. След скорост радикал operatsii5 години оцеляване на тази малка група от пациенти mozhetdostigat 23% (31).

Всичко това показва, че проблемът с лечението на пациенти с това заболяване rasprostranennoyformoy заема изключително важно място.

За съжаление, резултатите от лечението на рак се разпространява pochkiostayutsya незадоволително. Различни himioterapevticheskiepreparaty, комбинирана химиотерапия, както и хормонални средства sochetanietsitotoksicheskih и - неефективно.

Ягода и сътр. (32) обобщени резултатите от 83 клинични проучвания, проведени в две фази в различни болници vpromezhutke 1983-1993. Като цяло, повече от 30 tsitostaticheskihpreparatov при монотерапия и в комбинация, беше testirovanou 4093 пациенти с метастатичен рак на бъбреците. Данните от това analizapo определени групи лекарства са представени в таблицата? 2. Rezultatylecheniya са повече от скромни. Цялостната alkiliruyuschihagentov ефективност, антрациклини, антифолати и пуринови производни neprevyshaet 4%.

Таблица? 2.
Резултати от химиотерапия disseminirovannymrakom бъбрек (С A. Ягода, и др, Семинари по онкология, 22 :. 42-60,1995)

химиотерапевтици		брой пациенти	Средната ефективност
Билкови лекарства	винбластин	250	6,4%
	Етопозид, тенипозид	95	4%
	виндезин	60	0%
	Navelbin	38	1%
	Таксол, Taxotere	51	4%
Антрациклини и антрацендиони	Adriamycin, епирубицин, bisantron, митоксантрон	808	2,9%
алкилиращи агенти	Ифосфамид, циклофосфамид, мелфалан, нитрозоурейни производни	584	2,6%
пиримидини	5-флуороурацил, ftordioksiuridin, гемцитабин, азацитидин	760	12%

Също така не донесе желания ефект се опитва protivoopuholevoyaktivnosti модулация на винбластин - честотата на пълни и частични ремисии kolebalasot 0% до 16% и средно 6.4%. Резултатите от прилагането на pirimidinovyhproizvodnyh оценявани от автора в 760 пациенти и ефективността на тяхната dostiglav средно 12%.

Смята се, че туморната устойчивост на цитостатици в pervuyuochered, поради множествена генна активност lekarstvennoyustoychivosti (MDR) и висока експресия на Р-гликопротеин 170 napoverhnosti бъбречната паренхима клетъчни мембрани съответните zavyvedenie цитотоксични средства и техните активни метаболити izkletki (33). В момента, търсене на начини за увеличаване effektivnostihimioterapii провежда по два начина: 1) развитието novyhtsitotoksicheskih лекарства с нисък афинитет към P-glikoproteinui съответно голям капацитет akkumilirovatsya интратуморно kletok- 2) използване на цитотоксични лекарства в kombinatsiis блокери извънклетъчен транспорт himioterapevticheskihagentov поради конкурентно свързване на гликопротеина. Nastoyaschemetape за резултатите от използването на такива комбинации ogranichivayutsyalish тези проучвания, проведени съгласно Фаза 1.

Трябва да се отбележи, че в някои изследвания вече са описани edinichnyeeffekty от комбинации на винбластин и аналози на циклоспорина D (PSC833), инхибират активността на Р-170 протеини при пациенти metastaticheskimrakom бъбрек (34). В друго проучване, Punt и сътр. Данните за задвижване прилагат в комбинация с доксорубицин производно triazinaminopiperidina (S9788) в 38 пациенти с метастатичен бъбречно-клетъчен карцином и рак tolstoykishki рамките фаза 1 клинично проучване (35). Автори otmetiliznachitelnoe увеличение на честотата на хематологичен и kardiotoksicheskihoslozhneny при пациенти, получаващи комбинирана терапия. Konechnozhe само по-големи проучвания ще prodemonstrirovattselesoobraznost този химиотерапевтично подход.

Друго възможно обяснение за стабилността на този тип химиотерапия са тези opuholik кинетични характеристики на растеж, като слаба пролиферативна активност и относително голям vremyaudvoeniya. С оглед на това, някои изследователи pytalispreodolet химиорезистентността RCC за schetpodderzhaniya постоянна концентрация на цитостатици от dlitelnyhvnutrivennyh инфузионни наркотици и използването на циркадните Ritman администрации.

Изследването Hrushesky и сътр. (36) пациенти получават 0,15 мг / кг / sutkiftordioksiuridina (FUDR) под формата на постоянни инфузии на 14 ден. Освен това, голяма част (68%) от дневна доза се прилага в promezhutkeot 15 до 21 часа. Пълният и частична ремисия zaregistrirovanyu 13 (23%) от 56 пациенти. За същата ефективност в стандартен режим sravneniiso непрекъснати инфузии на същата доза на лекарството, токсичността, метод на приложение циркадианния FUDR е znachitelnonizhe. Въпреки това, следващите опити да се възпроизвеждат тези rezultatyne били неуспешни. Повечето изследвания FUDRne ефективност надхвърли 14% (36-39) и към днешна дата ispolzovaniepirimidinov (5-FU, FUDR) само ограничени опити usilitstandartnye имунотерапевтични комбинации.

Всички по-горе данни показват, че общите принципи на химиотерапия използва при лечението на тумори на други места, са валидни за рак на бъбреците.

Някои надежди са свързани с откриването на прогестеронов рецептор на естроген в туморна тъкан. Приема се, че primeneniegormonalnyh лекарства, по-специално анти-естрогени и прогестини, ще подобри резултати при пациенти disseminirovannymrakom бъбреците. Въпреки това, положителен терапевтичен ефект registriruetsyatolko при 2-5% от пациентите и е независим от нивото steroidnyhgormonov рецептор в първичния тумор (28,41).

Shomburg и сътр. за лечение на 62 пациенти с високи дози от тамоксифен (100 мг / m2 на ден) каза само един (2%) chastichnoyremissii случай (41). При други изследвания честотата на обективни effektovpri високи дози антиестрогени варира от 5% до 12%, средно 6.9% (32). Като цяло, най-issledovateleypriznayut този вид терапия е неефективна рак на бъбрека.

рак на бъбреците се счита като имуногенен тумор и immunoterapiyana за почти две десетилетия, твърдо zanimaetveduschie позиция при лечението на общи форми на zabolevaniya.Vydelyayut следните имунотерапевтични подходи, някои от kotoryhuzhe намери своето място в клиничната практика: 1) nespetsificheskayaimmunoterapiya използване цитокини (интерферони, интерлевкини) и други модификатори на биологични реакции се 2), като се използва приемен kletochnayaimmunoterapiya autolimfotsitov (ALT), limfokinaktivirovannyhki Weller (LAK), tumorinfiltriruyu-Ing лимфоцити (TIL) - 3) spetsificheskayaimmunoterapiya, съдържащи vaccinotherapy и терапия monoklonalnymiantitelami- 4) генна терапия.

Към днешна дата, не-специфична имунотерапия ispolzovanieminterferonov и интерлевкин-2 е представена в клиничната otnosheniinaibolee изследван от тези подходи, които до голяма степен от etoyprichine широко като метод lecheniyadisseminirovannogo рак на бъбреците.

Всички интерферони са гликопротеини с различна molekulyarnoymassoy, които са обединени в три класа според техните strukturyi биологични свойства:

интерферони-а се произвеждат от макрофагите и В-лимфоцити.
интерферон-Ь се произвежда от фибробласти и epitelioidnogotipa клетки.
интерферон-г са синтезирани от Т-лимфоцити.
Основните ефекти на интерфероните могат да бъдат разделени в антивирусна, антимикробно, антипролиферативна и имуномодулаторна. Prichemantiproliferativny и имуномодулиращи ефекти, разбира се, са основният антитуморна активност в тези tsitokinov.Hotya точния механизъм на действие все още е неясно към днешна дата, ключова роля в прилагането му igrayutsleduyuschie начин:

увеличаване макрофаги активност (интерферон-д), aktivnostiNK и цитотоксични лимфоцити (интерферон-а и Ь), usilenieekspressii GCS клас 1 антигени (интерферон-а и Ь) и на клас 2 (интерферон-ж) на клетъчните мембрани и лимфоидни елементи opuholevyhkletok , регулиране на взаимодействието с други цитокини в protsesseformirovaniya антитуморен имунитет.
пряка антипролиферативна активност срещу туморни клетки.
инхибиране на ангиогенезата.
регулиране на клетъчна диференциация процеси (интерферон-а и-Ь).
Интерлевкини - следващата група на цитокини, което включва повече от 15 разновидности. В онкологична практика naibolsheeznachenie от тях има клинично интерлевкин-2 (IL-2). За повече от 10 letetot цитокин активно изучава като антитуморен agentau пациенти с напреднал рак на бъбреците. Синтез на IL-2 osuschestvlyaetsyaT лимфоцити, за предпочитане Т хелперни (CD4 +) след aktivatsiiposlednih. Имуномодулаторни ефекти на IL-2 са сведени до stimulirovaniyuklonalnoy пролиферация на антиген специфични Т клетки usileniyutsitotoksicheskoy активност на Т-лимфоцити, NK и monotsitov- regulyatsiyaproduktsii интерферон-д, пролиферация и диференциация на В-лимфоцити.

Опитът за използване на интерферон-б и -G с бъбречна rakenebolshoy и производителност се мерят с интерферон-а. Dannyenebolshih неконтролирани процеси на В- и грам-interferonovsvidetelstvuyut че честотата на терапевтични ефекти при srednem7% и 4%, съответно (6,42-44). Като правило, интерферони не etihklassov използвани в конвенционални имунотерапевтични комбинации.

Към днешна дата, тя вече е натрупан достатъчен опит primeneniyainterferonov-а2 като монотерапия за лечение на пациенти pochechnokletochnymrakom. През 1983 г. Quesada и сътр. (45) съобщават резултатите pervogoklinicheskogo проучване, което изследва ефикасността leykotsitarnogointerferona-а при доза от 3 Mill. IU / ден при 50 пациенти disseminirovannymrakom бъбреците, частична и пълна ремисия бяха 26% zaregistrirovanyu. Допълнителни изследвания показват, че използването на интерферон-AB-малки единични дози е по-малко ефективен, и увеличаването на този цитокин razovoydozy повече от 10 милиона. IU не е придружено povysheniemprotivoopuholevoy активност и не дава никакви предимства (46) .Podkozhny или интрамускулно на приложение появиха АКО predpochtitelneyvnutrivennyh инфузии, като осигурява по podderzhanieterapevticheskih концентрации на лекарството в тялото на пациента (47).

Рекомбинантна IF-А2 при метастазирал рак на бъбреците otsenivalsyavo много международни клинични проучвания rezultatykotoryh представени в таблицата? 3. ефективността на различни rezhimovkolebletsya от 5% до 26%, средно 10%. Menasian Etal. (48) анализира дългосрочни резултатите от пациенти интерферон-alfa2a159 в 3 клинично проучване. Когато 2-etomobschaya IFG ефективност е 11%, средната prodolzhitelnostpolozhitelnogo терапевтичен ефект - 11.4 месеца и средната obscheyvyzhivaemosti - 12.2 месеца.

Таблица? 3.
Ефективността на рекомбинантен IFN-а2 на бъбречната metastaticheskomrake.

автор	Дозите (млн. IU)	режим на лечение	брой пациенти	Пълният и частична ремисия (%)
Einzig и сътр. (49)	3-36	1 път / ден	62	7 (11%)
Schnall и сътр. (50)	3-36	1 път / ден	22	1 (5%)
Umeda и сътр. (51)	6-10	3-5 пъти / седмица	45	8 (18%)
Мус и сътр. (52)	3-5	3 пъти / седмица	51	5 (10%)
Figlin и сътр. (53)	3-36	1-5 дни	19	5 (26%)
Ото и сътр. (54)	1	3 пъти / седмица	42	7 (17%)
Fossa и сътр. (55)	18	3 пъти / седмица	53	6 (11%)
Negrier и сътр. (56)	18	3 пъти / седмица	147	11 (7%)
Motzer и сътр. (11)	3-6-9	1 път / ден	145	9 (6%)

Мета-анализ, извършен от Savage и сътр. в 1995 година, показва 15% средна ефективност на интерферон алфа prilechenii 1600 пациенти (57).

Според повечето изследователи, различни показатели effektivnostimonoterapii интерферон алфа-голяма степен отразяват klinicheskieharakteristiki пациентите при започване на лечението. Така nekotoryhissledovaniyah честота на обективен отговор при пациенти с функционален статус horoshimiskhodnym и продължителна болест без periodomposle нефректомия достига 30% при prodolzhitelnostiremissy отделните пациенти над 27 месеца (58-59).

По този начин, използването на интерферон-алфа позволи neskolkouluchshit резултатите от лечението и за постигане на дългосрочни ремисии при пациенти с бъбречно-клетъчен карцином nebolshoygruppy и в същото време използването prodemonstrirovalotselesoobraznost immunoterapevtichekih подходи prietom заболяване, които са били изследвани и активно vnedryatsyav онкологична практика.

Въведение в клиничната практика на IL-2 веднъж доказва preimuschestvoimmunoterapii в сравнение с други райони в бъбречната disseminirovannomrake. В момента няма образува votnoshenii схеми на дозиране и начини на прилагане на този цитокин консенсус.

Fyfe и сътр. (60) през 1995 godu генерализирана незабавно и otdalennyerezultaty лечение на 255 пациенти с бъбречно-клетъчен карцином ispolzovaniembolyusnyh интравенозна инфузия на IL-2. Предварителни данни etihissledovany провежда под Фаза 2 в 21 болница, доведе до препоръка на IL-2 за практическо приложение в SShAv 1992. Intreleykin-2 се прилага за всички пациенти в доза 600,000-720,000ME / кг като 15 минутна интравенозна инфузия на всеки 8 часа vtechenie 5 дни. Подобен цикъл се повтаря 5-9 дни и intervalmezhdu скорост е 1,5-2,5 месеца. Пълното и частично remissiibyli докладвани в 12 (5%) и 24 (9%) пациенти, съответно, и ефектите се наблюдават както от първичния тумор, все още засегнат висцерални органи. Общата ефективност на този rezhimasostavila 14%, средната продължителност на ремисия - 20,3 месеца, средната преживяемост за цялата група - 16.3 месеца. Така medianaprodolzhitelnosti пълен ефект не е постигната в vremyakak за частична ремисия, тази цифра е 25.3 mesyatsa.Prichem 8 пациенти с пълна регресия се консервирани lechebnyyeffekt от 6+ до над 65 месеца. Този режим на терапия soprovozhdalsyavysokoy токсичност, основните прояви, които са били vyrazhennayalihoradka, хипотония, сърдечни аритмии, бъбречна недостатъчност, тромбоцитопения и левкопения. В резултат на това 4% от пациентите го ledto смърт и повече от 50% от необходимите dopolnitelnyelechebnye дейности, включително интензивни грижи, съгласно корекция arterialnogodavleniya. Като се има предвид, че 96% от пациентите започват statuspo ECOG мащаб е по-малко от 2, т.е. абсолютно мнозинство patsientovbyli соматично непокътнати и се група otnositelnoblagopriyatnym прогноза, токсичност infuziyIL режим на високо-2 е изключително висока.

Yang и сътр. (61) проведено рандомизирано проучване в различни дозови режими kotoromsravnivalis болусна инфузия tsitokina.V тази първа група от пациенти (N = 116) са получили високи дози IL-2 (720,000ME / кг), втората група (N = 112) - ниска доза IL-2 (72 000 IU / кг) по същия начин, както в предходното изследване (Fyfe и др.). Независимо от факта, че целта ефекти са, регистрираните 22 (19%) и в 11 случаи (10%), съответно, за първият и vtoroygruppy статистически тези цифри се различават малко (р = 0.059) не .tak разкрива предимства на висока доза IL-2 като страничен продължителност океан на ремисии и общо vyzhivaemosti.Po тази причина решихме да продължим в тази група пациенти issledovanie.V същото време използването на ниски дози от IL-2, свързани soznachitelno по-ниска токсичност и следователно с по-добра в сравнение с режима на високо perenosimostyuv.

В опитите да се намали токсичността на някои терапии IL-2 issledovateliispolzovali метод непрекъсната интравенозна инфузия и podkozhnyysposob приложение.

Злато и др. (62) осигурява данните за резултатите от лечението на 47 bolnyhdlitelnymi vysokodoznom инфузии на рекомбинантен IL-2. Obschayaeffektivnost този режим е бил 13%. При умерено toksichnostivse също остава необходимостта за динамично наблюдение patsientamiv условия ICU и 9 (18%) случаите trebovalosprovedenie интензивна терапия. Въпреки, че 2-ма пациенти sohranyaetsyapolnaya опрощаване за повече от 3 години, като средната обща преживяемост от 14 месеца sostavilavsego. Нашите резултати са в съответствие наем други проучвания, при които честотата на обективната effektovpri този метод на администриране на IL-2 не надвишава 15% (63-65).

Обосновката за прилагане на подкожно прилагане на IL-2posluzhili изследвания данни неговите фармакокинетични параметри са показани удължаване на полуживота на IL-2 do6-10 часа. Този метод на приложение е по-рационално, защото тя е значително по-ниска токсичност и може да bytprimenen при пациенти с метастатичен бъбречно различен soputstvuyuschimizabolevaniyami че значително опростява процеса на лечение.

Buter и сътр. (66) изследван начина на подкожно интерлевкин-2 в метастатичен бъбречно-клетъчен карцином 47bolnyh че poluchalietot лекарствена доза 18 Mill. IU / m2, с 1-5 дни и 9 Mill. IU / m2 s8-12 ден в продължение на 6 седмици. Честота цел effektovsostavila 19%, продължителността на терапевтичния ефект - 11 месеца и средната обща преживяемост - 12 месеца. И в случай на dostizheniyapolnyh продължителност опрощаване на възраст до 29 и 35 + месеца. Avtoryotmetili висока ефективност на този имунотерапевтичен режим, който извършва както амбулаторно няма сериозна pobochnyhreaktsy.

Анализ на данните от девет проучвания, проведени в различен onkologicheskihklinikah до 1997, R.Bukowski (67) има следните резултати: цялостната ефективност на подкожно прилагане на IL-2 в 190 пациенти sostavila18%, средната продължителност на лечението ефект разнообразни ot9 до 31 месеца. Същият автор, обобщаване на резултатите от проучвания, в които IL-2 се използват или като болус и инфузия nepreryvnyhvnutrivennyh каза сравнима ефикасност на лечението на метастатични форми rezhimovv pochechenokletochnogo рак. Dannyesummarnogo анализ са представени в таблицата по-? 4.

Таблица? 4.
Ефективността на монотерапия с IL-2 при пациенти с метастатичен pochechnokletochnymrakom.
(By R. Bukowski, Природен история и лечение на метастатичен RCC, Cancer 1997 80: 1198-220).

Методът на прилагане на IL-2	Брой пациенти	Пълна ремисия (%)	Частична ремисия (%)	цялостната ефективност
болус	733	38 (5.2%)	83 (11,3%)	16,5%
Непрекъснатото вливане vuntrivennaya	791	21 (2.7%)	86 (10.9%)	13,5%
подкожно приложение	190	6 (3.2%)	29 (15,3%)	18,5%
Общо Пациентите	1714	65 (3.8%)	198 (11.6%)	15,4%

Цел ефекти при пациенти с бъбречно-клетъчен карцином, отбелязани takzhepri ниски дози от IL-2. В малко проучване Tagliaferriet др. (68), записани в една пълна ремисия и частично remissiyuu 3 пациенти от 12 пациенти, включени в изследването, което provodilasimmunoterapiya IL-2 в доза от 1 Mill. IU подкожно на всеки 8 часа с 1-5i 14-19 дни. Важно е, че положителните терапевтични ефекти nablyudalisso страна на метастази в белите дробове, черния дроб, костите, както и локален рецидив.

Така, от гледна точка на антитуморна активност suschestvennyhrazlichy между начини на прилагане на IL-2 се наблюдава. Odnakopodkozhny начин на приложение е по-предпочитано означава по-добра поносимост.

През последните години, повечето проучвания izuchaetsyakombinatsiya активен интерферон-алфа и интерлевкин-2 за лечение на рак disseminirovannogopochechnokletochnogo. Теоретични основи за тази posluzhilidannye предклинични проучвания, които показаха sinergizmv антитуморна активност на тези две цитокини, въпреки tochnyymehanizm не е проучен до края.

Въз основа на общия брой проучвания за анализ на данни kotoryh225 пациенти с метастатичен бъбречно-клетъчен карцином provodilasmonoterapiya IL-2 като непрекъсната интравенозна инфузия и подкожно приложение 200bolnym IL-2 комбинация с интерферон-алфа, Palmer и др. (64) предполага, че комбинация от две tsitokinovne ниско в тяхната ефективност и дългосрочни резултати monoterapiiIL-2 и, в същото време, не причинят сериозни странични effektov.V първата група имунотерапия цялостната ефективност беше 15% с общата преживяемост на 9 месеца, втора група - 13mesyatsev и 20%, съответно (р>0.05).

За съжаление, големи рандомизирани проучвания kotoryhprovoditsya директно сравнение на комбинация IL-2 и IFN-алфа със същите цитокини odnokomponentnymirezhimami не толкова. Предварителен dannyemnogotsentrovogo проспективно проучване, което е vypolnenovo Франция в 3 фази се посочат predpochtitelnostikombinirovannoy терапия за лечение на метастазен рак на бъбреците (56). Първата група от пациенти (п = 147) се провежда monoterapiyaIFN-алфа 18 mln.ME 3 пъти седмично от 1-17 дни във втората група (п = 138) - под формата на монотерапия дълго продължителни инфузии на IL-2b доза 18mln.ME / m2 1-5 и 12-15 дни и третата група (п = 140) - подобно на IL-2 лечение в комбинация с интерферон-алфа 6 mln.ME 3 пъти седмично. режим Single компонент obschuyueffektivnost показа почти идентични, което не е статистически различно и pervoygruppe е 7,5% във втората група - 6.5%. Докато пациенти, лекувани с комбинация kakdlya имунотерапия че pokazatelokazalsya е 18,6%.

Едновременно с това, авторите се опитват да се определи дали ispolzovaniyaIL-2 или IFN като втора линия на терапия при пациенти с progressirovaniembolezni, записан веднага или след известно време след okonchaniyalecheniya всеки от цитокини. За този пациент, който provodilasmonoterapiya IL-2 след по-нататъшното прогресиране naznachaliIFN и обратно. Общо 4 (3.6%) от 111 пациенти, включени Vetot анализ маркиран частична ремисия продължителност ОТ3 до 24 месеца. Освен това, при пациенти с признаци progressirovaniyazabolevaniya директно на лечението с IFN не nablyudalosni една цел терапевтичен ефект след заместването на IL-2 Само един пациент, който не получава ефект на IL-2, zaregistrirovanachastichnaya ремисия след употреба на IFN като terapiivtoroy линия.

Всичко това показва, че цялостното провеждане на втора линия immunoterapiiIL-2 или интерферон-алфа при пациенти с метастазирал рак на бъбреците prakticheskineeffektivno, въпреки че позволява да се постигне положителен effektau отделните пациенти, които отговарят на лечение с интерферон-алфа.

По-късно, същите автори, използвайки подкожно oboihtsitokinov по същия начин, както в предишното изследване soobschililish около 7% от общата ефективност на тази комбинация в лечението на 67 пациенти (69). Изследователите смятат да сменят начина на приложение на IL-2в от имуно комбинации като основен prichinyee ниската ефективност.

През последните години, активно проучване на възможността за укрепване protivoopuholevoyaktivnosti като цитокини и химиотерапевтични средства, по-специално 5-флуороурацил (5-FU), поради тяхната sovmestnogoispolzovaniya в комбинирано лечение на рак общи formpochechnokletochnogo. Въпреки че съгласно една от най-ранните issledovaniyne е не клиничен ефект dobavlenii5-FU с интерферон-алфа 2А (70), Atzpodien и сътр. (71) izuchilikombinatsiyu IL-2, IFN и 5-FU в 276 пациенти с напреднал rakompochki. Всички пациенти са били лекувани за амбулаторна основа следват схема: IL-2 се прилага подкожно при доза от 10 mln.ME / m2, от 3 до 5 дни при 1 и 4 седмици и 5 милиона IU / m2 до 1.3, от 2 до 5 DNIS. 3 седмици-интерферон в доза-алфа2А 6 милиона IU / m2 на 1 denv 1 и 4 седмици и 2 дни 1,3,5 - .. 3 седмици, последвано от 9 милиона IU / ден 1,3,5 M2V 5 -8седмици-болусна инфузия на 5-флуороурацил 1000 мг / ден с 1 M2V 5-8 седмици. Общата ефективност на този вид predstavlyaetsyavysokoy - 33%. Важно е, че дългосрочните резултати terapiitakzhe бяха необичайно висока. Така петгодишен vyzhivaemostdlya група с относително благоприятна прогноза (п = 53) sostavila40% за групата с леко (п = 132) и лоша прогноза (п = 61) - 11% и 0%, съответно. Продължителността на пълна и chastichnyhremissy 5% от пациентите са имали повече от 5 години. Allen и др. (72) ispolzuyaanalogichnuyu имунотерапевтичен диаграма заменя sposobvvedeniya болус от 5-флуороурацил при продължително престояване режим infuziy200 мг / м2 / ден при 5-9 седмици. При пълно kombinirovannayaimmunohimioterapiya екран се извършва в 42 от 55 пациенти, предимно представители kotoryi неблагоприятна прогностична Groupon връзка с висока степен на разпространение (85% от всички пациенти) и къси (по-малко от 2 години) период заболяване (75%). Chastotaobektivnyh ефекти в размер на 38%. Резултатите от тези issledovaniypredstavleny в таблицата? 5.

Таблица? 5.
Ефикасността на комбиниран immunochemotherapy otdalennyerezultaty и лечението на пациенти с метастазирал рак на бъбреците.

автор	брой пациенти	Честотата на пълна ремисия	Честотата на частична ремисия	Общата ефективност на (%)	Средното emosti оцеляване	emost на 5-годишната преживяемост (%)
Atzpodien и сътр. (71)	246	26 (11%)	54 (22%)	80 (33%)	21 месеца.	14
Allen и др. (72)	42	3 (8%)	13 (30%)	16 (38%)	11 месеца.	Лена не е инсталиран

. Други малки рандомизирани проучвания, в които primenyalaskombinatsiya IL-2 + IFN + 5-FU в различни режими, които се различават от предварително rezhimapredstavlennogo Atzpodien сътр, резултатите са namnogoskromnee - обективен отговор варира от 8% до 10% (73-74) , По принцип ремисия се наблюдава при пациенти с nebolshoyopuholevoy тегло и ограничен брой метастази. Може chtopreobladanie тази група пациенти обяснява vysokuyuaktivnost тази комбинация в Atzpodien сътр проучване. (71).

Понастоящем особено значение въпрос sovershenstvovaniyaimmunoterapevticheskih комбинации с помощта на нов lekarstvennyhsredstv състояние да модулират антитуморния ефект tsitokinov.Dannye предклинични изследвания показват възможно effektivnost13-цис ретинолова киселина (изотретиноин, Roaccutane), който yavlyaetsyastereoizomerom естествен метаболит на витамин А група (транс-retinoevoykisloty) при лечението на твърди тумори.

При физиологични условия, ретиноиди играят ключова роля в ембриогенезата, регулиращи нормалната клетъчна диференциация в formirovaniyaorganov на ембриона. Противотуморния ефект на ретиноиди realizuetsyapredpolozhitelno от следните механизми на тяхното действие върху transformirovannyekletki: 1) директно стимулиране на диференциацията, 2) antiproliferativnoedeystvie, 3) индуциране на апоптоза. Изследователите отбелязват, че 13-цис-ретиноева киселина увеличава ин витро antiproliferativnoedeystvie интерферони само тези клетъчни линии, които ги chuvstvitelnyek. Друго възможно обяснение за взаимодействието на рецепторна експресия действие yavlyaetsyapodavlenie от интерлевкин-6, растеж yavlyayuschegosyafaktorom за редица клетъчни линии ин витро.

Комбинацията от интерферон и Roaccutane вече се оказа за лечение на тумори, такива като рак на кожата и рак на маточната шийка (75). Доказано активен транс-ретинолова киселина при ostrompromielotsitarnom левкемия (76). Някои надежди са UC въвеждане производни kombinirovannuyuimmunoterapiyu ретинолова киселина в рак на бъбреците.

Motzer и сътр. (77) първо докладва високо общо effektivnostikombinatsii интерферон-алфа и 13-цис-ретиноева киселина в бъбреците disseminirovannomrake. Пълна регресия беше наблюдавана в 3 (7%) и chastichnye- в 10 (23%) от 43 пациенти, които са подложени на immunoterapiyaIFN алфа-9 Mill. IU / m2 на ден в комбинация с Roaccutane mgkgv един ден. Средната продължителност на терапевтични ефекти sootvetstvovala22 месеца. Това доста впечатляващ първоначалното rezultatypriveli на необходимостта регион сътрудничещ OnkologicheskoyGruppoy (ECOG) Фаза 3 сравнителни рандомизирани проучвания, които не показват предимствата на комбинираната терапия на IFN-алфа + 13-цис-retinoevayakislota на интерферон като монотерапия срещу prodolzhitelnostilechebnyh ефекти и общата преживяемост на 284 пациенти , nesmotryana че в първата група (п = 139) честотата на обективната effektovsostavlyala 11% в сравнение с 6% във втората група (п = 145) с медиана общата преживяемост за всички пациенти на 15 месеца. Обръща се внимание sebyavnimanie също монотерапия неочаквано ниска ефективност interferonomv това изследване (11).

В друг рандомизирано проспективно проучване rezultatykotorogo бе съобщено през 1999 г. Atzpodien и др. (78), и дългосрочни резултати sravnivaliseffektivnost с ispolzovaniemtreh имунотерапевтични режими на лечение в 225 пациенти metastaticheskimrakom бъбрек. Първата група от пациенти получи комбинация от алфа-интерферон винбластин, във втория - на трикомпонентна комбинация от IL-2 + IFN-алфа + 5-FU в третата група - подобно на три режима dobavleniem13-цис-ретиноева киселина. Общата преживяемост за всички bolnyhsostavila 34 месеца. Най-голям брой на отговорите (31%) и високо dostovernobolee оцеляването (средна още не е достигнал) са регистрирани в трета група. Тези данни avtorampredpolagat че е 13-цис-ретиноева антитуморна активност immunterapevticheskoy киселина sposobstvovalausileniyu kombinatsii.Vozmozhno че резултатите от сравнителен рандомизирано проучване рамките на 3 фази на текущия EORTC veduschihevropeyskih в ракови центрове, ще доведе до допълнително yasnostv въпрос дали да включва 13-цис ретинолова киселина имунотерапевтични режими.

По този начин, в тактиката на лечение на разпространена pochechnokletochnogoraka все още има много нерешени въпроси. Понякога skladyvaetsyavpechatlenie че последващите изследвания не могат да podtverditrezultaty по-рано във връзка с предпочитанията на един или inoyskhemy имунотерапия.

Тези малки проспективно, рандомизирано проучване, което се провежда в 7 Швеция, за пореден път govoryatnam центрове, че докато няма консенсус, не само в vyboraoptimalnoy имунотерапевтични комбинации, но и vidalekarstvennogo лечение за тази болест (79). Основната tselyuissledovaniya беше анализ преживяемост на 128 пациенти, които bylirandomizirovany в две групи, в зависимост от provodimoyterapii тип. В първата група (п = 65) пациенти получават kombinirovannuyuterapiyu да включват IL-2, левкоцитен IFN-алфа и tamoksifena.Vo втората група (п = 63) се извършва само хормон tamoksifenom40 мг / дневно до прогресиране на заболяването. Честота общо remissiyv първата група е по-висока от 8%, докато в vtoroygruppe само 3%. Въпреки това, степента на преживяемост между групи, изчислени като от началото на лечението и от momentapostanovki първична диагноза или процес разпространение pervyhpriznakov време откриване не се различава значително. В etoysvyazi автори са под въпрос целесъобразността на ispolzovaniyaimmunoterapii като стандартен метод за лечение на метастатичен рак на vsehbolnyh. Токсичност на лечението ekonomicheskayaobosnovannost и преди всичко липсата на ясни параметри, които биха помогнали да се избере оптимален режим на наркотици lecheniyadlya определен пациент, играе ключова роля в аргумента issledovateleyna тази тема. Също така в това проучване предоставя данни otnositelnoekonomicheskih разходи, свързани с лечение на наркомании: разходите за kazhdogobolnogo комбинирана имунотерапия е - 27000USD, докато за хормонално лечение - само 360 щатски долара.

Oliver R. (5) показва, че една възможна причина за takoysravnitelno имунотерапия на висока ефективност issledovaniyahAtzpodien и сътр. (71,78) е по disseminirovannyhform ранна диагностика на рак на бъбреците в Германия, където в повечето случаи, bolnyhotdalennye метастази са открити в ограничен брой и imeyutnebolshoy обем. Въпреки че много в Англия "семейство"лекарите трябва да чакат повече от 1 месец на техните диагностични процедури patsientamtakoy като ултразвук issledovanie.Etot същия автор, анализ на резултатите от последните клинични проучвания, позволява провеждането на EORTC рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за оценка на trehkomponentnogoimmunoterapevticheskogo режима на ефикасност, която беше предложена Atzpodienet др. (71) и на този етап демонстрира най-голяма aktivnostpri СРС.

Въз основа на гореизложеното може да се заключи neobhodimostidopolnitelnogo проучване на клинично протичане и прогноза biologicheskihfaktorov при метастазирал рак на бъбреците с цел sovershenstvovaniyametodov наркотици лечение на това заболяване. Може би chtointensivno разработени през последните години, все повече подходи spetsificheskieimmunoterapevticheskie, включително vaccinotherapy и gennuyuterapiyu, ще заемат достойно място в лечението на бъбречната raka.V литература вече публикувани предварителните резултати klinicheskogoprimeneniya противотуморни ваксини при пациенти с бъбречно-клетъчен карцином.

проучване Repmann et Ал. (80) адювант vaktsinoterapiyaautologichnymi облъчени туморни клетки provodilas116 пациенти след радикална нефректомия. Vyzhivaemostbolnyh в тази група е значително по-висока (р = 0.0007) в сравнение с историческа контролна група от 106 пациенти, които не са получили адювантна терапия след специфичен тумор udaleniyapervichnoy по същия клиниката с ispolzovaniemanalogichnyh хирургически подходи. При анализа prodolzhitelnostizhizni зависимост от заболяването етап две лято vyzhivaemostbolnyh II и III от класификация Robson етап е 96% и 81% в първата група, докато в контролната група съответства etipokazateli 71% и 53%. Токсичност минимум vaktsinoterapiibyla.

Предклиничните изследвания показват осъществимостта usileniyaspetsificheskogo антитуморен имунитет по autologichnymiopuholevymi ваксинация клетки, които придобиват способността vyrabatyvatrazlichnye цитокини чрез прилагане на екс виво ген в тези kletoksootvetstvuyuschih гени. По-специално се отбелязва, че geneticheskimodifitsirovannye ваксина производство makrofagalnyykoloniestimuliruyuschy гранулоцитен фактор (GM-CSF), индуцира formirovanieimmunnogo slaboimmunnogennyh отговор срещу туморни модели. Предполага се, че този цитокин активира и действа локално antigenprezentiruyuschiekletki (АРС) в мястото на ваксината, която от своя страна представлява специфични туморни антигени на Т-лимфоцити (CD4 + -CD8 +) и стимулира системен protivoopuholey отговор. Odnovremennos този доста сложно технически подход otrabatyvaetsyametodika директно интратуморно въвеждане на гени в виво, kodiruyuschihsintez определени цитокини (IL-2- GM-CSF) или stimulyatornyhmolekul (HLA-B7). Тези проучвания фаза I доказват chtoetot вид на генна терапия е безопасна и effektivnostpri рак на бъбреците ще бъдат оценявани в следващите изследвания (81).

Simons и сътр. (82) в рамките на фаза I проучен режимите на токсичност и razlichnyedozovye въз основа на генетични ваксинация modifitsirovannyhirradiirovannyh туморни клетки при пациенти с метастатичен pochechnokletochnymrakom. В проучването са включени 16 пациенти, които в pervometape палиативно нефректомия се извършват, за да се получи dostatochnogokolichestva туморни клетки за получаване на автоложни туморни клетки vaktsin.U 7 пациенти бяха трансфектирани ген GM-CSFex виво използване на ретровирусни вектори MFG и 9 пациенти използвани dlyavaktsinatsii нетрансфектирани туморни клетки .За да се оцени имунния статус допълнително определени pokazatelireaktsii забавен тип свръхчувствителност. През vaktsinatsiinaibolee тежка реакция на свръхчувствителност nablyudalasu 1 от първата група пациенти. В бъдеще, точно в този bolnogobyla го поправя частична регресия на множество metastazovv белите дробове. Важно е, че терапията ваксина имаше добри perenosimostyui не е причинил никакви сериозни странични ефекти.

В момента ние сме проучване на възможността за използване на dendritnyhkletok (DC) ваксина терапия при пациенти с бъбречно-клетъчен карцином. DCyavlyayutsya "професионален" antigenprezentiruyuschimikletkami които са туморния антиген в kontekstes молекули МНС клас I цитотоксични лимфоцити (CTL) и aktivirutposlednie поради наличието на повърхността kostimulyatornyhmolekul семейство В-7 (CD80, CD86). На този етап, това podhodpredstavlyaetsya обещаващ и удобен, защото DC могат vydelyatiz мононуклеарни клетки от периферна кръв и генерира dostatochnomkolichestve в присъствието на GM-CSF и IL-4. При липсата identifitsirovannyhspetsificheskih туморни антигени в RCC, DC могат да бъдат трансфектирани иРНК или преработени лизат opuholevyhkletok (83). Въпреки, че този модел ваксини само проучени vramkah фаза I клинични проучвания към днешна дата uzheest съобщения за пълна и частична ремисия в друга immunogennoyopuholi - метастатичен меланом (84).

По този начин, постепенно се отваря нови перспективи в klinicheskoyonkologii. Надяваме се, че някои от описаните vyshepodhodov при метастазирал рак на бъбреците ще бъде повече uspeshnymiv сравнение с тези, които вече на разположение в арсенала на онколози prakticheskihvrachey сега.

Литература:

1. Еверсън TC, Коул WH. Спонтанно регресия на рак. Филаделфия, Saunders, 1966.

2. Oliver RTD: Неочакваното спонтанна регресия и relevanceto клиничното поведение на бъбречно-клетъчен карцином и responseto интерферон, резюме 383. Proc Am Soc Clin Oncol 6:98, 1987.

3. Fairlamb DJ. Спонтанно регресия на метастази на renalcell карцином. Cancer 1981 47: 2102-2106.

4. Maldazys JD, deKernion JB. Симптоматичен фактор metastaticrenal карцином. J Urol 1986-136: 376-9.

5. Оливър RTD: Има цитокин отговор при бъбречноклетъчен карцином theproduct на плацебо ефект от лечението или вярно биотерапия? Whattrials сега са необходими? British Journal на рак 1998- 77 (8), 1318-1320.

6. Fradet Y, Davis I, фурнир P, Саад F и сътр. Плацебо associatedremissions в multicentral рандомизирано двойно сляпо проучване ofinterferon гама 1б за лечение на метастазен бъбречно cellcarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 1187 1997 година.

7. Elson PJ, Witte RS, Тръмп DL. Прогностични фактори за survivalin пациенти с reccurent или метастатичен бъбречно-клетъчен carcinoma.Cancer Research 1988 48: 7310-7313.

8. Palmer P, Vinke J, Philip Т и др. Прогностични фактори forsurvival при пациенти с напреднал бъбречно-клетъчен карцином treatedwith рекомбинантен интерлевкин-2. Анали по Онкология 1992- 3: 475-480.

9. Palmer P, Vinke J, Evers P и др. Непрекъснатото вливане на recombinantinterleukin-2, с или без автоложни лимфокин activatedkiller клетки за лечение на напреднал бъбречно-клетъчен рак carcinoma.European вестник 1992- 28: 1038-1044.

10. Motzer RJ, Masumdar М, Бачич J и др. Оцеляване и prognosticstratification на 670 пациенти с напреднал бъбречно-клетъчен carcinoma.J Clin Oncology, Vol 17, 8: 2530-2540, 1999.

11. Motzer RJ, Murphy BA, Masumdar М, и др: Рандомизирано PHASE3 процес на интерферон алфа - 2а срещу IFN плюс 13-цис-retinoicacid (CRA) при пациенти с напреднал бъбречно-клетъчен карцином (RCC) .Proc Am Soc Clin Oncol. 18: 330a, 1999.

12. Tartour, Е., Blay, J. Y., Dorval, Т. и др. Предиктори ofclinical отговор на интерлевкин-2 имунотерапия на базата в melanomapatients: френски multiinstitutional проучване. J. Clin. Oncol, 14 :. 1697 1996 година.

13. Лисони, P., Barni, S., Ardizzoia, А. и др. Correlationbetween предварителна обработка серум серумните нива на неоптерин и responseto IL-2 имунотерапия при пациенти с рак. J. Biol. Рег. HomeostasisAgents, 9: 21, 1995.

14. Ketlinsky SA, Simbirtsev AS, АА Vorobyov Endogennyeimmunomodulyatory: 78-80, 1992.

15. Takenawa, J., Kaneko, Y., Fukumoto, М., Fukatsu, A., et al.Enhanced експресия на интерлевкин-6 в първични човешки бъбречни cellcarcinomas. J. Nat. Cancer Inst, 83 :. 1668 1991.

16. Koo, A. S., Армстронг, С, Bochner, В., Shimabukuro, Т. и др. Интерлевкин-6 и бъбречно клетъчен рак: производство, regulationand ефекти растеж. Cancer Immunol. Immunother, 35 :. 97, 1992.

17. Blay, J.Y., Negrier, S., Combaret, V., Атали, S. et al.:Serum ниво на интерлевкин 6 като фактор прогноза в metastaticrenal карцином. Cancer Research 52: 3317, 1992.

18. Walther М, Johnson В, D Къли, Shah R, Weber J, Venzon D, Yang JC, Linehan WM и Rosenberg SA. Серум интерлевкин-6 levelsin метастатичен бъбречно-клетъчен карцином преди лечение с интерлевкин-2correlates с паранеопластични синдроми, но не пациенти survival.Journal на Urology, 159: 718-722, 1998.

19. Hernberg М., Muhonen Т., С. Pyrhonen Може CD4 + / CD8 + ratiopredict резултата от интерферон-а терапия за бъбречна Annals карцином на Oncology 8: 71-77, 1997.

20. Franzke А, Пробст М, Buer J и др. Интерлевкин-2 и интерферон-alphainduced автоимунитет е свързан с дългосрочни хоспитализирани оцеляване с метастатичен бъбречно-клетъчен карцином. Proc Am Soc ClinOncol 16 1540 1997.

21. Bain С, Merrouche Y, Puisieux I, Negrier S, и др. Correlationbetween клиничен отговор на интерлевкин пациенти HLA phenotypesin 2 AHD с метастатичен бъбречно-клетъчен карцином. Британският Journalof Cancer 75: 283-286, 1997.

22. Marincola FM, Shamamian P, Rivoltini L, M Salgaller, ЕТ al.HLA асоциации в отговор на противотуморния срещу злокачествени melanoma.J Immunotherapy 18: 242-252, 1995.

23. Bain С, Merouche Y, Puisieux I, Duc А, и др. В7.1 ген transductionof човешки бъбречни клетки карциномни клетъчни линии възстановява proliferativeresponse и цитотоксична функция на алогенни Т клетки. Int J Cancer67: 769-776, 1996.

24. Finke JH, Fea AH, Stanley J и др. Загуба на Т-клетъчен receptorchain и р56 в Т-клетките инфилтриращи човешка бъбречна клетка carcinoma.Cancer Research 53: 5613-5616, 1993.

25. Досадно CC, Скуайърс TS, Tong T, статистика Монтгомъри С. Рак: 1994. Рак CA J Clin. 1994-44: 7-26.

26. Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM. Бъбречно карцином reviewarticle. N Engl J Med 1996-12: 865-75.

27. Linehan WM, Shipley W, Parcinson D, и др. Рак на kidneyand уретера. В: De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, изд. Рак: Principlesand практика по онкология. 4-то издание. Филаделфия: JB Lippincott, 1023-1051, 1993.

28. Linehan WM, Shipley W, Parcinson D. рак на уретера на kidneyand. Рак: принципи и практики на онкологията. Филаделфия: J. B. Lippincott Co, 1993: 1023-51.

29. Maldazys JD, де Kernion JB. Прогностични фактори в metastaticrenal карцином. J Urology 136: 376-379, 1986.

30. де Kernion JB, блъскайки KP, Smith RB. естествен historyof метастатичен бъбречно-клетъчен карцином: анализ на компютър. J Urol120: 148-152, 1978.

31. Дея MJ, Zincke Н, Utz DC, Bernatz PE. Лечението на RCCwith единствен метастази. J Urology 120: 540-542, 1978.

32. Ягода А. Фаза 11 цитотоксична химиотерапия проучвания при RCC: 1983-1988.Prog Clin Biol Res 1990-350: 227-41.

33. Kakehi, Y., Kanamuru, Н., Yoshida, О., Ohkubo, Н., et al.Measurement на мултилекарствена резистентност РНК в urogenitalcancers- повишена експресия в бъбречно-клетъчен карцином е associatedwith присъща устойчивост на лекарства. J Urology 139: 862-865, 1988.

34. Lemon S, Meadows В, Fojo А, Goldspiel В, и др. Фаза Istudy на инфузия винбластин с р-гликопротеин antogonistPSC 833 при пациенти с метастазирал рак. Proc Am Soc Clin Oncol14: 479, 1995.

35. Punt CJ, Voest EE, Tueni Е, и др. Фаза IB проучване на doxorubicinin комбинация с агент мултилекарствена резистентност S9788 в advancedcolorectal и бъбречно клетъчен рак. Br J Cancer 76 (10): 1376-1381,1997.

36. Hrushesky WJM, фон Roemeling R, Ленинг RM, Rabatin JT. Циркадните-shapedinfusions на флуксуридин за прогресивно metastaic СРС. J ClinOncology 8: 1504-1513, 1990.

37. Dexeus FH, Логотетис CJ, Sella А, Amato R, и др. Circadianinfusion на флуксуридин при пациенти с метастатичен cellcarcinoma. J Urology 146: 709-713, 1991.

38. Sampaio С, Olencki Т, G Murthy, Budd GT, и др. Фаза IItrial на циркадианния инфузия на антиметаболитът floxuridinein пациенти с метастатичен RCC. J Inf Химиотерапия 4: 100-103,1994.

39. Damascelli В, Marchiano А, Spreafico С, и др. Circadiancontinuous химиотерапия на бъбречно-клетъчен карцином с implantableprogpammable инфузионна помпа. Cancer 66: 237-241, 1990.

40. Conroy Т, Жофруа L, Guillemin F, и др. Опростен chronomodulatedcontinuous инфузия на флоксуридин при пациенти с metastaticrenal ракова клетка. Cancer 72: 2190-2197, 1993.

41. Shomburg А, Kirchner Н, Fenner М и др. Липса на therapeuticefficacy на тамоксифен предварително