Onkologiya-

A.A.Tryakin

Руската Cancer Research Center. Блохин RAM памети, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

Общата дребноклетъчен белодробен карцином (SCLC): без големи proryvovZa миналото десетилетие проведе поредица от клиничната issledovaniypo оценка на ролята на паклитаксел за лечение на недребноклетъчен белодробен карцином (SCLC). При монотерапия, неговата ефективност е 30 - 60% от medianoyvyzhivaemosti сравними с цисплатин + етопозид (1.2) -да комбинация с етопозид и постига цисплатин медиана vyzhivaemosti11 месеца. с 1-годишен оцеляване на 43% (3). Osnovaniemdlya Това е рандомизирано проучване за оценка effektivnostikombinatsii паклитаксел терапия при пациенти MRL.587 първа линия разширено SCLC рамките на два месеца бяха randomizirovanyna стандартен режим ЕР (етопозид 80 мг / 2 на 1-3 дни, цисплатин 80 mg / 1 Ден 2) или тройна комбинация от паклитаксел + ЕР в горната комбинация kotoroyk добавя паклитаксел (175 мг / м2 ден 1) се поддържа от G-CSF (4 - 18 дни) (4). За съжаление, повишена токсичност, не успя да подобри оцеляването на пациентите (Таблица 1).

Таблица 1.
Етопозид / цисплатин в сравнение с паклитаксел / цисплатин / етопозид.

	PET	ЕР
пълна сила	17%	8%
средната преживяемост	10.35 месеца.	9,86 месеца.
1-годишна преживяемост	37%	36%

В експерименталната група има значително по-тромбоцитопения? 3 степен (21% и 11%), невротоксичност (25% и 10%) и toksichnosti5 степен (6.4% и 2.7%), отколкото стандартен режим ЕР.

Двойни и тройни комбинации: опитите да добавите етопозид.

Филипо де Marinis и сътр. (5) в сравнение гемцитабин / цисплатин (PG) + етопозид (PEG). Доза Цисплатин както rezhimahsostavlyala 70 мг / 2 на ден 2 на всеки 3 седмици. В двойно kombinatsiigemtsitabin прилага в доза от 1200 мг / 2 1, 8 дни, докато в troynoyego доза намалява до 1000 мг / 2 1 8 дни. Етопозид dobavlyalsyav малка доза от 50 мг / 2 на 1-3 дни. 47% от пациентите са bolnyes ограничен SCLC, която след 4 курсове himioterapiiprovodilas лъчетерапия.

122 пациенти, участвали в изследването. obektivnogootveta проценти са подобни в групите PG и PEG - 69% и 70%, съответно, въпреки че пълните ефекти на тройната комбинация постигнати znachitelnochasche (24% и 4%). Естествено, троен режим причинени bolshuyutoksichnost? 3 степен от PG: неутропения (44% и 24%), febrilnayaneytropeniya (9% и 0%), анемия (16% и 8%), анемия (42% и 26%), въпреки че разликите не достигат статистическа dostovernosti.Dannye оцеляване не е представена, поради малкия период nablyudeniyaza болен.

Японски изследователи predyduschegoissledovaniya въз основа на резултати, които показват превъзходството на комбинация от иринотекан и цисплатин над стандартната ЕР (6) е направен новия протокол където интегрирани в иринотекан, етопозид и режим цисплатин (7) .Ispolzovalis два режима: режим А се състои от седмично tsisplatina25 мг / 2 иринотекан с 90 мг / 2 1, 3, 5, 7, и 9 седмици + етопозид 60 мг / 2 1-3 дни 2, 4, 6 и 8 седмици. В режим на В tsisplatin60 мг / ден 1 2 + етопозид 50 мг / 2 дни 1-3 на всеки 4 седмици primenyalsyav комбинация с иринотекан на 60 мг / 1, 2, 8, 15 дни. Provodilosdo 4 курса с помощта на G-CSF и в двата режима. Наблюдава Razlichiyv значителна токсичност. Общ ефективност за седмично (група А) комбинация е 84% за четири седмици (gruppaV) - 77%. 4-седмичен комбинация показа обезщетения в otdalennyhrezultatah: средната преживяемост и 1-годишната преживяемост vgruppah А и В е 8,9 месеца. и 13,8 месеца. 40% и 56%, sootvetstvenno.Ona и се препоръчва от авторите за по-нататъшни изследвания в IIIfaze.

Терапия на SCLC пациенти с лоша прогноза

Един интересен съобщения в лечението на тази категория bolnyhyavilos изследване от Великобритания, в които James и сътр (8) в сравнение гемцитабин III фаза (1200 мг / 21 8 дни) / карбоплатин (AUC 5 на ден 1) (GC) и стандарт етопозид / цисплатин (ЕП). Критериите за включване са били пациенти с напреднал SCLC ogranichennymili което има статут на ECOG > 1 или фосфатаза urovenschelochnoy > 1.5 х горната граница на нормата. Uchastie241 пациент се 43% от процеса е ограничен. Gematologicheskayatoksichnost двата режима не се различават съществено, а след това kakpo хематологични, включително хоспитализации изрично preimuschestvabyli за експериментална комбинация. Честота цел answer- 58% и 63%, както и средната -. 8.1 и 8.2 месеца, съответно, и ЕР GC групи не се различават. Така, с оглед на по-добра комбинация преносимост GC, тя може да бъде rekomendovanadlya тази група пациенти.

Паклитаксел / карбоплатин / топотекан: обещаващи резултати?

SWOG взети фаза II изследване на комбинацията от топотекан (1 мг / 2 1-4 дни), паклитаксел (175 мг / 2 дни 4) + карбоплатин (AUC5 4den) + G-CSF (9). 82 пациенти с напреднала zabolevaniembylo, включени в изследването. Средното време до progressirovaniyasostavila 7 месеца, средната обща преживяемост - 12 месеца s1godichnoy преживяемост 50%. Само 4 пациенти са развили febrilnayaneytropeniya, въпреки че тромбоцитопения? Степен 3 се среща в 44% и анемия? Степен 3 - 15% от пациентите.

Независимо от добрите резултати, получени в ispolzovaniikombinatsii да включва топотекан, опитът показва, chtomnogie наркотици и режими, демонстрирайки забележителни имоти, сценични фази II, напълно да ги губи време randomizirovannyhissledovany. Един пример за това е друго проучване SWOG, което показва, че когато се използва комбинация от цисплатин, паклитаксел etopozidai постигне средна преживяемост от 11 месеца и 1-godichnayavyzhivaemost 43% (3). За съжаление, по време на резултати randomizirovannogoissledovaniya бил скромен и не надвишават комбинация rezultatovstandartnoy EP (4).

Новите лекарства: разочароващи резултати.

Експресия на с-Kit (CD117) се намира в 50 - 70% от проучване MRL.V извършва Джонсън и колеги (10), izuchalaseffektivnost иматиниб мезилат (STI-571) - nizkomolekulyarnogoingibitora с-Kit-зависима тирозин кинази. В 19 пациенти, 9 са получени по-рано от която вие химиотерапия не се dostignutoni един обективен отговор. При изучаване на туморни блокчета само в 4 (21%) се открива имунохистохимично ekspressiyac-Kit.

В друго изследване на Северна Америка, водена Heymach (11), фарнезил трансфераза инхибитор, R115777 прилагат patsientams потенциално чувствителни към химиотерапия рецидив MRL.22 пациенти получават лекарството в доза 2 х 400 мг веднъж на ден vtechenie 2 седмици, последвани от интервал седмица. Obektivnyheffektov също не се получава, въпреки че един пациент zafiksirovanadlitelnaya (6 п.) Стабилизиране. Средната преживяемост на този gruppysostavila на 65 дни, което е очевидно по-малко от резултатите от raneedostignutyh дестинация топотекан и иринотекан имат analogichnyhbolnyh. Получените негативни данни не са неочаквани: IRL не се отнася за тумори силно свързани с ekspressieyras - мишена R115777.

IRL Limited: Един нов поглед към старата изследването.

Льошвалие преди това е показано, че ескалация tsiklofosfanana дози цисплатин и 33% за първия цикъл на химиотерапия при пациенти с ogranichennymMRL подобрява преживяемостта. В експерименталната група naznachalsyatsiklofosfan 400 мг / 2 2 - 5 дни, цисплатин 100 мг / 2 1 ден, doksorubitsin40 мг / 2 1 ден, етопозид 75 мг / 2 на 1-3 дни в първия цикъл. В posleduyuschih5 курсове на циклофосфамид се намали дозата до 225 мг / 2 2 - 5 дни atsisplatina - до 80 мг / 2.

В ASCO актуализира резултатите от тази година бяха представени etogoissledovaniya, в който взеха участие 295 пациенти (12). Obegruppy са добре балансиран за прогностичен priznakam.Ne е имало разлика в действителната интензивността на терапията, честота polnyheffektov и общата преживяемост, която е средно 19 Mes.v двете групи. 5-годишно оцеляване под висок rezhimesostavila 16%, в сравнение с 18% при стандартен режим. Etidannye не е оказал ефект върху резултатите от лечението на химиотерапия eskalatsiidoz по-висок стандарт. Може би issledovaniepostavit смисъл да се опитваме да се засили прилагането на терапия lecheniiMRL.

Въпреки това, ролята на интензификация в радиотерапия IRL повече neopredelenna.Choi ал (13) съобщават резултатите от малък дистанционно управление (50 пациенти) I-фаза Рандо SCMS GALGB 8837.V изследването беше изследвано стойност повишаване на дозата за две различни skhemoblucheniya (веднъж или два пъти дневно ). Всички пациенти получават ин-duktsionnuyuterapiyu етопозид (80 мг / 2 1-3 дни), цисплатин (33 мг / 2 1-3dni) и циклофосфамид (500 мг / 1 Ден 2) и на 4 и 5 курсове (циклофосфамид без ) допълнително извършва terapiya.V лъч радиотерапия двете групи се провежда pokogortnaya eskalatsiyadoz на максималната поносима (MTD), което се ускорява в група (2 пъти дневно) фракциониране е 45 Gy (30 фракции), и не беше постигнато стандартна група при 70 ODS Gy (45 фракции) резултати .Otdalennye са показани в таблица 2.

Таблица 2.
Дългосрочните резултати от изследвания GALGB 8837 (13).

	Медиана vyzhi; vaemosti	2-годишен obschayavyzhivaemost	6-годишният obschayavyzhivaemost
ускорено фракциониране	24 месеца.	52%	20%
стандарт фракциониране	29,8 месеца.	55%	36%
Всички пациенти	25.4 месеца.	53%	28%

Като се има предвид обещаващите резултати, беше предложено provedeniidalneyshego проучване сравнява стандарта (веднъж на ден, 70 Gy) с бърза (два пъти на ден, 45 Gy) лъчева терапия.

Добавянето на нови средства за стандартен режим.

Mori сътр (14) се опита да въведе иринотекан standartnuyuterapiyu ограничен SCLC. 31 пациенти са получавали едновременно luchevuyuterapiyu (45 Gy), цисплатин (80 мг / 2 ден 1) и етопозид (100 мг / 2 на 1-3 дни), последвано от 3 курса на иринотекан (60 мг / 2 1,8, 15 дни) и цисплатин (60 мг / два ден 1) всеки процент на оцеляване 4 nedeli.1 години беше 79.3% за всички пациенти и 87,5% - за завършване на цялата терапия. Средната продължителност на живота е не dostignuta.Osnovyvayas по тези данни, японски Клинична Onkologicheskayagruppa (JCOG) планира да сравни този режим със стандартен ЕП + лъчетерапия.

В друго проучване с подобни колеги Satio (15) sravnilibolnyh ограничен IRL получаване химиотерапия - kursstandartnogo радиотерапия ЕР (1.5 Gy х 2 пъти на ден, 45 Gy), последвано от три курса или IP (иринотекан 60 mg / 2 1, 8, 15 дни, 60 мг цисплатин / 2 ден 1) или IPE (analogichnyyIP + етопозид 50 мг / 2 2-4 дни). Последно okazalasdostatochno токсичен комбинация: само 3 от 9 пациенти са в състояние напълно да zavershitterapiyu, 1 умря на токсичност. Общата ефективност както gruppahsostavila 92%, въпреки че пълният ефект в честотна лента IPE dostigla33% в сравнение с 9% в ПР. Като се има предвид режим неприемливо toksichnosteksperimentalnogo, употребата му в тази форма не е predstavlyaetsyavozmozhnym.

SWOG Отчетените фаза II изследване на комбинация tirapazamina- уникален лекарство, което намалява хипоксия в туморни тъкани, с LU chevaya терапия режим ЕР-+ (1,5 - 2 Gy / ден, ODS 61 Gy) (16) .Tirapazamin прилага в доза от 260 - 330 мг / 2 преди всеки vvedeniemtsisplatina през етап лечение chemoradiation. Сравнявайки soskhodnym проучване SWOG 9713, където учи ЕР / лъчетерапия, добавяне на нова формулировка доведе до увеличаване на гадене / повръщане (35% срещу 10%) и честота езофагит (35% срещу 23%). Otdalennyerezultaty все още не оценяват.

Сивите колеги (17) изследвани комбинацията на паклитаксел (135 мг / 21 дни), карбоплатин (AUC 5), топотекан (0.75 мг / 2 1-3 дни) sovmestnos лъчетерапия (ODS 61.2 Gy), започвайки от третия kursehimioterapii. 78 пациенти, участвали в протокола. скорост polnyheffektov беше 51% с 1-годишна преживяемост без progressirovaniya65% и се очаква средната преживяемост от 20 месеца. Bylaumerennoy токсичност, само три пациенти са починали от усложнения от лечението (две otluchevogo пневмонит и един от неутропения / пневмония). Poluchennyerezultaty не се открояват, обаче, наред с други проучвания, при които лъчетерапия стартира едновременно с химиотерапия.

Накрая, Videtic сътр (18) изследва ефектите на пушенето на otkazaot резултати от лечението при пациенти с ограничен SCLC. Raneebylo е видно, че продължаването на тютюнопушенето в този povyshaetrisk развитие група от вторични тумори от 60 пъти в сравнение с тези, които са спрели цигарите преди диагноза. vyzhivaemost215 пациенти се изследват получаване алтернативни начини циклофосфамид / доксорубицин / винкристин ЕР и лъчетерапия и достига степента на преживяемост 2-и 5 години от 22.7% и 7%, съответно (tablitsa33). Данните за пушене са събрани от 186 (86,5%) от пациентите. Vyzhivaemostprodolzhavshih пушене е значително по-лошо от това на soznatelnyhpatsientov (р = 0.0017).

Таблица 3.
Степента на преживяемост на пушачи и непушачи пациенти с ограничен SCLC.

	непушач	пушачите
брой пациенти	107 (58%)	79 (42%)
преживяемост без заболяване
медиана	14,8 месеца.	15.8 месеца.
2 години	32%	18%
5-годишен	18%	7%
Общата преживяемост
медиана	18 месеца.	13,6 месеца.
2 години	28%	16%
5-годишен	8.9%	4%

Това ретроспективно проучване показа, че отказване kuritnikogda не е късно!

Заключения.

Въпреки следва да бъдат признати многобройните опити, които zaposlednie 10 години не успя да подобри значително lecheniyaMRL резултати. Комбинация ЕР (етопозид, цисплатин) остава `злато standartom`provedeniya първа линия химиотерапия. Issledovaniyapo ще продължи да се въведат нови лекарства от първи ред химиотерапия и лъчетерапия ihkombinatsiya, изследва потенциалната роля на konsolidiruyuscheyterapii ваксини или невропептиди. По този начин, предвид на изследването rezultatyrandomizirovannogo определената znachenie`adyuvantnoy` имунотерапия с моноклонални антитела към weight2 BCG в сравнение с наблюдение при пациенти, лекувани успешно ogranichennymMRL. Очакваме с нетърпение резултатите от друго проучване и izSevernoy Америка, където в напреднала дребноклетъчен белодробен карцином в сравнение kombinatsiiirinotekan / цисплатин и eтопозид /.

Литература.

1. Етингер DS, Финкелщайн DM, Сарма RP, Джонсън DH. Фаза IIstudy на паклитаксел при пациенти с широко-хроничен обструктивен celllung рак: проучване на Източна кооперативна Oncology Group. J ClinOncol. 1995-13: 1430-1435.

2. Kirschling RJ, Скара JP, Marks RS, и др. Паклитаксел и G-CSFin нелекувани пациенти с обширна етап малки celllung рак: фаза II изследване на North Central Cancer TreatmentGroup на. Am J Clin Oncol. 1999-22: 517-522.

3. Кели К, Бън PA, Ловато L, Кроули J, Ливингстън RB, GandaraDR. Крайните резултати от Southwest Oncology Group Trial (SWOG) 9705: фаза II процес на цисплатин, етопозид и паклитаксел (PET) с G-CSF в нелекувани пациенти (PTS) с богат етап smallcell белодробен рак (SCLC). Програма и резюмета на 36-ия AnnualMeeting на Американското дружество по клинична Oncology- Може 20-23,2000- Ню Орлиънс, Луизиана. Анотация 1923.

4. Niell HB, Herndon JE, Miller AA, и др. Рандомизирано фаза IIIintergroup изпитване (CALGB 9732) на етопозид (VP-16) и цисплатин (DDP) с или без паклитаксел (ДДС) и G-CSF при пациенти withextensive етап дребноклетъчен белодробен рак (ED-SCLC). Програма andabstracts на Американското дружество по клинична онкология 38-и AnnualMeeting, май 18-21, 2002- Орландо, Флорида. Анотация 1169.

5. Филипо де Marinis, Cesare Gridelli, Marco Lombardo, et al.A многоцентрово рандомизирани фаза II изследване на цисплатин, етопозид, гемцитабин (PEG) в сравнение с цисплатин, гемцитабин (PG) като На първа лечение на пациенти с рак на малките белодробни клетки (SCLC) : предварителни резултати. Програма и резюмета на американската Societyof Clinical Oncology 38-и годишната среща на Европейската, май 18-21, 2002- Орландо, Флорида. Анотация 1219.

6. Noda К, Nishiwaki Y, Kawahara М и др. Иринотекан плюс cisplatincompared с етопозид плюс цисплатина за широка малки celllung рак. N Engl J Med. 2002-346: 85-91.

7. Sekine Икуо, Yutaka Nishiwaki, Kazumasa Noda, и др. Randomizedphase II изследване на цисплатин (Р), иринотекан (I), и етопозид (Е) комбинации прилага седмично или веднъж на всеки четири седмици за extensivesmall рак на белия дроб (ESCLC): JCOG9902-DI. Програма и abstractsof Американското дружество по клинична онкология 38-ма Годишна среща, май 18-21, 2002- Орландо, Флорида. Анотация 1223.

8. Джеймс LE, Rudd R, Gower NH, и др. Фаза III randomisedcomparison на гемцитабин / карбоплатин (GC) с цисплатин / етопозид (РЕ) при пациенти с лоша прогноза рак на малките клетки на белия дроб (SCLC) .Program и резюмета на Американското дружество по клинична Oncology38th Годишна среща, Май 18-21, 2002 - Орландо, Флорида. Abstract1170.

9. Дънфи F, Хескет P, Chansky К, Gandara DR. Southwest OncologyGroup изпитване (SWOG) 9914: фаза II процес на паклитаксел, carboplatinand топотекан (РСТ) при нелекувани пациенти (т) с extensivesmall рак на белия дроб (SCLC). Програма и резюмета на AmericanSociety на Clinical Oncology 38-ма Годишна среща, май 18-21, 2002-Орландо, Флорида. Анотация 1184.

10. Johnson BE, Fisher В, Fisher Т, и др. Фаза II проучване ofSTI571 (Gleevec [TM]) при пациенти с дребноклетъчен белодробен cancer.Program и резюмета на Американското дружество по клинична Oncology38th годишна среща, май 18-21, 2002- Орландо, Флорида. Abstract1171.

11. Heymach JV, De Porre РМ, деворе RF III, и др. Фаза II studyof инхибитор на фарнезил трансфераза (FTI) R115777 (Zarnestra) при пациенти с рецидив на рак на не малките белодробни клетки (SCLC). Programand резюмета на Американското дружество по клинична онкология 38thAnnual събрание, май 18-21, 2002- Орландо, Флорида. Анотация 1275.

12. Le Chevalier Т, Riviere A, JP Пиньон и др. Има ли anoptimal доза за първа линия химиотерапия (КТ) в ограничен smallcell рак на белия дроб (SCLC)? Резултати от рандомизирано проучване в 295patients от рак френски центрове група. Програма и abstractsof Американското дружество по клинична онкология 38-ма Годишна среща, май 18-21, 2002- Орландо, Флорида. Анотация 1172.

13. Choi NC, Herndon J, Розенман J и др. Дългосрочно survivaldata от CALGB 8837: радиация повишаване на дозата и concurrentchemotherapy (СТ) в ограничен етап дребноклетъчен белодробен рак (LD-SCLC) .Possible радиация връзка доза-оцеляване. Програма и abstractsof Американското дружество по клинична онкология 38-ма Годишна среща, май 18-21, 2002- Орландо, Флорида. Анотация 1190.

14. Mori К, К Kubota, Nishiwaki Y, и др. Цисплатин и etoposideplus едновременно ускорено Хиперфракционирана лъчетерапия гръдни (ТРТ), последвано от три цикъла на иринотекан и цисплатин forthe лечение на ограничена етап рак на малките клетки на белия дроб (SCLC) -updated резултати: JCOG 9903-DI. Програма и резюмета на AmericanSociety на Clinical Oncology 38-ма Годишна среща, май 18-21, 2002-Орландо, Флорида. Анотация 1173.

15. Saito Н, Takada Y, Eguchi К, и др. Рандомизирано фаза II studyof цисплатин, етопозид и едновременно гръдни лъчетерапия (ТРТ), последвано от иринотекан и цисплатин или иринотекан, етопозид cisplatinand при пациенти с ограничен етап рак на малките клетки на белия дроб (SCLC): изпитване на Запад Япония гръдна Oncology Group. Програма andabstracts на Американското дружество по клинична онкология 38-и AnnualMeeting, май 18-21, 2002- Орландо, Флорида. Анотация 1240.

16. Le Q-T, Chansky К, Williamson SK, и др. SWOG 0004 - pilotstudy на тирапазамин (TPZ) плюс цисплатина / етопозид (РЕ) andconcurrent гръдни лъчетерапия (RT) в ограничени малко клетъчен рак на белия дроб (LSCLC). Програма и резюмета на американската Societyof Clinical Oncology 38-и годишната среща на Европейската, май 18-21, 2002- Орландо, Флорида. Анотация 1174.

17. Грей JR, Hainsworth JD, Burris HA III, и др. Паклитаксел / карбоплатин / topotecanwith едновременно лъчева терапия с висока доза (RT) за treatmentof ограничен етап дребноклетъчен рак на белия дроб (SCLC): фаза II на изпитване Мини PearlCancer изследователска мрежа. Програма и abstractsof Американското дружество по клинична онкология 38-ма Годишна среща, май 18-21, 2002- Орландо, Флорида. Резюме 1189.

18. Videtic г, Стит L. пациенти, които пушат по време concurrentchemoradiation (СНТ / RT) за ограничен дребноклетъчен белодробен рак (LSCLC) са намалели оцеляване. Програма и резюмета на AmericanSociety на Clinical Oncology 38-ма Годишна среща, май 18-21, 2002-Орландо, Флорида. Анотация 1176.