Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската Cancer Research Center. Блохин RAM памети, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.11. мутаторни гени

Нарушения на функциите на горните протеини, които контролират апоптоза / или клетъчен цикъл (р53, PRB, p16INK4a, pARF и др.) Клетъчна пролиферация Otmenyayutzapret с различни аномалии, включително генетични промени, което увеличава вероятността poyavleniyaonkogennyh клетъчни клонове. Тази група от протеини, наречени"вратарите" - "стража", Наред с тези компоненти identifitsirovanryad специализирани системи за разпознаване и reparatsiipovrezhdeny ДНК, което също води до дисфункция geneticheskuyunestabilnost предопределя развитието на тумори. Onipoluchili име "възпитателите" - "Wardens".Това втора група от протеини е предмет на dannogorazdela.

В зависимост от вида на увреждане на ДНК може да бъде активиран ремонт tritipa системи: а) двойно усукана ремонт система razryvovDNK- B) ремонтни системи несдвоени бази ("mismatchrepair") - и, в) ремонт ексцизия система. Описан nasledstvennyeformy неоплазми, свързани с вродени мутации на гени, чиито продукти се осигури kazhdoyiz активиране и експлоатация на тези системи. Освен това, някои от тези протеини (ATM, СНК2, р53, BRCA1) се активира и също молекули отговорни за ostanovkukletochnogo цикъл и индуциране на апоптоза, като извършва по този начин едновременно функционира и "надзирател"и "нощен пазач",

3.11.1. ATM, ATR, NBS1, СНК1 и СНК2 - provedeniyasignalov системи компоненти от повреди ДНК различни ефектори

Ключова роля в интегрирането на сигнали от увредената ДНК и ihdalneyshey предаването на различни ефектори играят spetsificheskieproteinkinazy ATM (атаксия-изменен), ATR (ATM хардуер), NBS1, СНК1 и СНК2 (chekpoyntkinazy 1, 2) - Фиг. 7. ATM протеин imeyuschiystrukturnoe сходство с фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), nakaplivaetsyav увреждане поле и придобива киназна активност svyazyvayafosforilirovannye хроматиново протеини (Н2АХ и др.) И sensorynarusheny структурата на протеини-ДНК. Освен това, ATM се активира в отговор на ДНК нишка паузи vozniknoveniedvunitevyh (наречен г-облъчване ingibitoramitopoizomeraz т.н.), докато други аномалии на структурата на ДНК (например бази омрежване, причинени от UV радиация или увреждане, индуцирано от алкилиращи съединения) не активира ATM , Vetih случаи, например при инхибиране на ДНК синтеза, активиране nablyudaetsyafunktsionalnaya ATM хомолог, ATR протеин. ATM фосфорилира и ATR Aktivirovannyeformy някои от неговите цели, като р53 (вж. Раздел 3.3.3), Mre11, NBS1, СНК1, CHK2 и BRCA1 (фиг. 7).

Фиг. 7. Веригата на сигнални пътища, които регулират клетъчната реакция ДНК napovrezhdeniya. Изолирани компоненти, зародишни мутации kotoryhotvetstvenny за наследствени синдроми характеризират predraspolozhennostyuk развитието на някои тумори.

И за CHK2 фосфорилирането изисква предварително fosforilirovaniebelkov комплекс Mre11 / NBS1 / Rad50, който е локализиран в mestahpovrezhdeny, го наема на различни молекули, включително chisleCHK2, BRCA1, E2F и PCNA. Ангажиране причинява PCNA pereklyuchenies репликативна ДНК синтез и репаративна стоп kletochnogotsikla в S faze- да блокира влизането и напредък S води функция E2F супресия (вж. 3.2.2). Фосфорилираният chekpoyntkinazyCHK1 / 2, на свой ред фосфорилира и инактивира протеини semeystvaCdc25, които причиняват подтискане на активността регулира тях tsiklinzavisimyhkinaz и бързо спиране на клетъчния цикъл в G1 (ако Cdc25A инактивиране Cdk2) или G2 (когато Cdc25C не активира Cdc2). Krometogo, СНК1 и СНК2 амплифицира сигнали към р53 и BRCA1, че забавяне sposobstvuetdlitelnoy в G1 или G2 (виж раздели 3.3.3 и 3.11.2.) И в допълнение, активира възстановяване на ДНК система (виж sleduyuschierazdely.) - Фиг.7.

Зародишен инактивиращи мутации на двата алела на гена ATM vyzyvayutataksiyu-телангиектазии (АТ) - сериозно заболяване, harakterizuyuscheesyaneyrodegeneratsiey, имунна недостатъчност и повишена vozniknoveniyanovoobrazovany риск. Приблизително 10% от пациентите с антитела при млади vozrasterazvivayutsya лимфоидни тумори на Т или В-клетки (лимфосарком, limfogranulomatoz, различни форми на левкемия), както и рак molochnoyzhelezy. Соматични мутации са хомозиготни harakternyi ген ATM за някои форми на не-наследствена лимфоцитни левкемии (T-kletochnogoprolimfotsitarnogo левкемия, В-клетъчна хронична limfoleykozai др.). ATM хомозиготни генни нокаут мишки също znachitelnouvelichivaet вероятност от развитие на лимфоидната неоплазия. В individuumovs зародишен мутация на само един от двата алела ATMneskolko повишена честота на гърдата zhelezy.Onkogenny мутации ATM капацитет, свързани с рак очевидно narusheniyamireaktsy клетки с ДНК увреждане и произтичащи от etimgeneticheskoy нестабилност. Така че, след като kletkahs г-облъчване дефектен банкомат не е пълноправен chekpoyntovi активиране на спиране на клетъчния цикъл в G1, S или G2. В допълнение, активиране на ремонтни системи nihblokirovana razryvovDNK и двоен. В резултат на това в обезвреждането на банкомат значително увеличава veroyatnostrazmnozheniya клетъчни варианта с различни генетични заболявания.

Подобни ефекти се наблюдават в инактивирането на един от vazhneyshihmisheney ATM - NBS1 протеин. Germinal genaNBS1 хомозиготни мутации причиняват синдром Nijmegen (Nijmegen счупване синдром), характеризиращ се с имунна недостатъчност, генетични nestabilnostyui повишена чувствителност към развитието на лимфоидни неоплазми (за разлика от мутации ATM, NBS1 мутации не причиняват атаксия itelangiektaziyu). Соматични мутации NBS1 ген идентифицирани в 10-20% от случаите, които не са наследствени форми на остри лимфобластни клетки leykoza.V NBS1 инактивиране наблюдава в SAfter стоп анулиране грам-облъчване и намаляване на ефективността на ДНК паузи reparatsiidvunitevyh системи поради смущения funktsionirovaniyakompleksa Rad50 / Mre11 / NBS1, осигуряващи двата механизма ispravleniyatakih щети - хомоложна рекомбинация на ДНК и vossoedineniekontsov счупен ДНК.

Потенциал онкогенен ефект има очевидно и narusheniyafunktsii ATR протеин. Хетерозиготни нокаут мишки ATR ген privoditk повишена честота на лимфосаркома, фибросаркома, и rakovpecheni яйчник (ATR инактивиране на двата алела на гена в хомозиготна нокаут unlikefrom ген банкомат, причинява смърт на плода) .u човешки наследствено предразположение за развитието на всеки libonovoobrazovany свързана с вродени мутации ATR до nevyyavleno но соматични мутации на този ген често vyyavlyayutsyav клетки на някои тумори, по-специално рак на стомаха.

Увеличаването на риска от прогресиране на тумора се наблюдава при vrozhdennyhmutatsiyah chekpoyntkinazy СНК2. Оказа се, че част от клиничните прояви patsientovs синдром на Li-Fraumeni (вж. Раздел 3.3.1), но не и с мутации в р53 се разкриват зародишен geterozigotnyemutatsii СНК2 ген. Този факт свидетелства за ключовата роля на narusheniysignalnogo начин CHK2-p53, контролиране клетка отговор на povrezhdeniyaDNK, в случай на силно предразположени да развият тумори samyhraznyh. Соматични инактивиране chekpoyntkinazCHK2 и СНК1 мутации се срещат в повечето случаи rasprostranennyhopuholey: бял дроб, дебелото черво, матката и др.

3.11.2. BRCA1 и BRCA2 контрол ремонт и razmnozheniekletok ДНК

BRCA1 и BRCA2 гените първо бяха идентифицирани като гени vrozhdennyemutatsii които са свързани с наследствени форми на рак molochnoyzhelezy. Жени с зародишни мутации на един алел genaBRCA1 риск от рак на гърдата живот sostavlyaetokolo 85% (този риск малко варира в зависимост от mestopolozheniyai / или вида на мутации). За такъв риск от овариални тумори neskolkomenshe - около 50%. Носители на вродени BRCA1vyshe мутации също са склонни да развият тумори на дебелото черво iprostaty. Когато зародишни мутации в гена BRCA2 риска от развитие на opuholeymolochnoy простатата малко по-ниска, отколкото в мутацията на BRCA1. Otlichitelnymichertami BRCA2 мутации са по-често явление rakamolochnoy на простатата при мъжете и по-малък риск от развитие на тумори yaichnika.Geny BRCA1 и BRCA2 прояви като класически туморен супресор: за започване на растежа на тумора в допълнение към вродени мутации в алели odnomiz необходимо и инактивиране на втория алел, който е соматични клетки proiskhodituzhe , Обикновено, мутации в гените BRCA1i BRCA2 водят до прекратяване на синтеза на протеин с пълна дължина. Osobennostyumutatsy гени BRCA1 и BRCA2 е, че те се характеризират с dlyanasledstvennyh форми на тумори и значително по-малко obnaruzhivayutsyav не-наследствена тумори на същото място.

BRCA1 и BRCA2 гени кодират ядрени фосфопротеини (sootvetstvenno1863 и 3495 аминокиселини), които се дължат на различни протеин-belkovyhvzaimodeystvy участва в регулацията на възстановяване на ДНК и razmnozheniyakletok. По този начин, BRCA1 протеин се свързва с протеини, отговорни за gomologichnuyurekombinatsiyu и ремонт на двойната верига на ДНК прекъсвания (RAD50, RAD51, BRCA2), компоненти на несдвоени бази на възстановяване на ДНК системи (MSH2, MSH6, MLH1, АТР-MSH2 и др.), Транскрипционни фактори (HDAC bazalnye- , P300 / CBP, стерилна вода за инжекции / SNF- и последователност-специфично - р53, Мус, E2F, ZBRK1, ATF, естроген рецептор, андрогенен рецептор), редица други протеини atakzhe - PRB (виж II.3.2), BARD1 (oposreduetubikvitinirovanie). BAP1 (отговорен за deubikvitinirovanie), NM23 (центрозомална компоненти) и т.н.

Транскрипцията функция BRCA1 е неговата sposobnostirepressirovat една последователност-специфична транскрипционни фактори (Мус, E2F, естроген рецептор и др.) И активират други (r53i др.) И по този начин модулират активността на гени reguliruemyhetimi фактори. Когато генотоксичен стрес (G-облъчване, и др.) Функционални транскрипцията BRCA1, насочени към индуциране ostanovkikletochnogo цикъл на няколко механизма. Така, obespechivaetusilenie активност на р53 включване дубликат, р53-независим активация на пътищата на някои упражняване чувствителни гени р53 (p21Waf1 / Cip1, GADD45), съответно, което води до забавяне на G1 и G2 (виж razdel3.3.3.) - активност Мус потискане, E2F и и т.н. Едновременно aktivirovannyyBRCA1 взаимодействие с протеини ремонт системи, stimuliruetvosstanovlenie нормална ДНК структура. Набирането kompleksyRad50 / Mre11 / NBS1, той стимулира всички protsessirovanie razorvannoyDNK, като ги подготвя за събиране на libodlya хомоложна рекомбинация "от край до край" - две основни puteyreparatsii двойно-верижни ДНК паузи. Взаимодействие с kompleksomRad51 / BRCA2, той повишава ефективността на процеса на ДНК gomologichnoyrekombinatsii. . Свързващ протеин MSH2, MSH3, MSH6 и т.н., BRCA1 участва, очевидно, както и базите reparatsiinesparennyh система (грешки правилната ДНК репликация и nepravilnuyureparatsiyu прекъсвания на двойната верига) - виж раздел 3.11.3 ..

В допълнение към мониторинг на увреждане на ДНК и поддържане на целостта на genomaBRCA1 изпълнява няколко функции. По този начин, той се свързва и потиска retseptorestrogenov си транскрипционна функция, притежаващи по този начин прекомерна клетъчна пролиферация на гърдата zhelezyi други естроген-чувствителни органи, по-специално на пубертета бременност. В допълнение, BRCA1, взаимодейства с komponentamitsentrosom (NM23 и др.), Участва в осигуряването pravilnoysegregatsii хромозомите по време на митоза.

На базата на толкова много функции BRCA1 са ponyatnymiposledstviya деактивиране. В клетки с дефектна BRCA1 nablyudaetsyasilnaya генетична нестабилност, т.е. увеличаване на честотата vozniknoveniyaspontannyh или индуцирани генетични мутагени izmeneniy- генни мутации, хромозомни транслокации, анеуплоидия и т.н. Освен това, премахнати инхибиране на пролиферацията на естроген-zavisimyhkletok, което обяснява очевидно появата imennomolochnoy простатата и овариални тумори.

BRCA2 протеин функция учи по-лошо. Тъй като има reparatsionnymii BRCA1 транскрипция дейности. Свързването RAD51 (хомолог bakterialnogobelka RecA), BRCA2 увеличава способността katalizirovatrekombinatsii възстановяване на ДНК с двойна верига осигуряване razryvovDNK. Транскрипциони функция BRCA2, свързан с явно sposobnostyurekrutirovat P / CAF (P300 / СВР факторите, свързани), atsetiliruyuschiegistony и хроматина ремоделиране. Въпреки това, физиологични гени все още не misheniBRCA2 идентифицирани. Независимо от това, по transkriptsionnoyaktivnosti значението на BRCA2 си за подтискане на функцията може да svidetelstvovattot факт, който намери в тумори на гърдата е mutatsiiporazhayut транскрипционен домейн. Мишките хомозиготни nokautrezko намалява жизнеспособността на ембриона и оцелелите zhivotnyhrazvivayutsya злокачествен тимома. В inaktivatsiyaBRCA2 на клетъчно ниво води до свръхчувствителност към различен genotoksicheskimagentam (UV и грам-облъчване, химични мутагени), увеличаване chastotyvstrechaemosti nezareparirovannyh ДНК двойна нишка паузи и хромозомна razlichnyhperestroek. Механизми конкретен случай upatsientov BRCA2 мутации със зародишни тумори на гърдата, яйчниците и простатата не са установени още.

3.11.3. MSH2, MSH6, MLH1 и PMS2 - компоненти reparatsiinesparennyh ДНК бази системи

Рискът от тумори и значително увеличава vrozhdennyhdefektah несдвоени бази ремонт система (ремонт разминаване), главно за коригиране на грешки ДНК репликация и netochnostireparatsii двойно-верижни паузи. В резултат на тези грешки и poterikomplementarnosti ДНК вериги, имащи вериги, които raspoznayutsyakompleksami протеин MSH2 / MSH6 или MSH2 / MSH3 (те се различават posposobnosti разпознава различни видове вериги, образувани по време zameneosnovany, инсерции и делеции). Тези комплекси наемат kmestam с нарушена структура на ДНК протеинови комплекси MLH1 / PMS2ili MLH1 / MLH3, което, от своя страна, привлечени от екзо- и ендонуклеази, извършващи ексцизия на анормален ДНК фрагмент и faktoryreplikatsii (PCNA, ДНК полимераза) осигуряване регулация възстановяване Brescia нормална ДНК структура.

Вродените хетерозиготни мутации в най-малко четири izkomponentov тази система - MSH2, MLH1, MSH6 и PMS2 - vyzyvayutsindrom Lynch. Главната особеност на този синдром е развитието на ранна възраст на тумори на дебелото черво (наречена nasledstvennyynepolipozny колоректален рак) и / или овариални тумори. Preimuschestvennoevozniknovenie чревни тумори, вероятно поради vysochayshimproliferativnym клетъчен потенциал на дъното на чревни крипти, chtoestestvenno води до по-честа поява на грешки репликация, които трябва да се коригира е nesparennyhosnovany системи ремонт. Разбира се, бързо пролифериращи polustvolovye (усилване) чревните епителни клетки се натрупват мутации neobhodimyydlya тумор развитие, определени по-бързо от бавно razmnozhayuschiesyakletki.

Тумори с дисфункция MSH2, MLH1, MSH3 или PMS2svyazano очевидно с повишена вероятност за мутации в туморните супресорни protoonkogenahi. Всъщност, мутации в ген MLH1 MSH2ili честота на точкови мутации във всички локуси uvelichivaetsyana 1-2 порядъка и наследствени колоректален рак обикновено са открити точкови мутации в гените б-катенин, APC, TbR-II, Smad2, Smad4 и т.н. ., които очевидно са prichinoyrazvitiya и неоплазми. Маркерът на всеки от инактивиране genovreparatsii несдвоени бази е лесно откриваеми nestabilnostmikrosatellitnyh ДНК последователности. Нарушенията genovMSH2 функция, MLH1, MSH3, MSH6 и PMS2, което води до нестабилност на микросателити, са също характеристика на някои форми на спорадични (не-наследствена) тумори: те се намират в 13-15% от тумори на дебелото черво, стомаха и рак на ендометриума, но много по-рядко (<2%) в другихновообразованиях.

Единични случаи, описани на зародишна мутация на двата алела genaMLH1 което е довело до развитието в утробата vozrastelimfosarkom, левкемии и неврофиброматоза. Това се дължи на vidimotem че пълното дезактивирането на системата за ремонт грешки replikatsiiDNK и бързо възпроизвеждане в ембриогенезата клетки на всички тъкани, neobhodimoedlya брой тумор образуване на мутации имат време nakopitsyav дълго някои клетки преди раждането, докато при geterozigotnyhmutatsiyah темпо мутация по-ниска и натрупването на мутации в kriticheskogourovnya продължава интензивно отглеждане vzroslogoorganizma клетки. От тази гледна точка, не е ясно защо mysheykak хетерозиготни и хомозиготни нокаут с MSH2ili ген MLH1 ген също развиват лимфоми и саркоми и не opuholikishechnika. (Въпреки това, следва да се отбележи, че мишки силно otlichayutsyaot лице и вида на спонтанно развитие на тумор: в chelovekabolshuyu част неоплазми представляват различни ракови заболявания, произтичащи от епителни клетки, докато в мишки като opuholidostatochno редки и са склонни да възникне, лимфоми и саркоми). естеството на тези различия остава да се види.

3.11.4.Komponenty система ексцизия поправка на ДНК и pigmentnayakseroderma

ремонт ексцизия система научава и коригира омрежващи основи (тимин димери и т.н.) са оформени, например след UV-oblucheniyaili оксидативен стрес. Той включва множество тимин димери komponentov.Raspoznavanie проведени kompleksomXPC протеин-hHR23, което води до набирането на povrezhdeniyafaktora TFIIH сайта - комплекс протеинов комплекс, състоящ се от 9subedinits и с различни дейности, включително транскрипционна helikaznoyi. Привлечени фактор TFIIH raskrytiepovrezhdennogo катализира ДНК част и спомага за монтаж reparatsionnogokompleksa. След това, дефектна част последователно rekrutiruyutsyabelki XPG, XPA, комплекс RPA и, накрая, XPF-ERCC1 yavlyayuschiesyaendonukleazami протеини. Това те носят povrezhdennogouchastka изрязване на ДНК (обикновено нарязани 24-32 нуклеотида) и разликата initsiiruyutzastroyku на интактен normalnoystruktury матрица и възстановяване на ДНК.

Зародишен хетерозиготни мутации компоненти ekstsizionnoyreparatsii система, по-специално ген XPA, XPB, XPC, XPD, XPF, XPG, ксеродерма пигментозум vedutk поява - наследствено заболяване се характеризира с повишена чувствителност към ultrafioletovomuoblucheniyu и развитието на кожни тумори в различни места podvergayuschihsyasolnechnomu облъчване. Интересно е, че въпреки ekstsizionnoyreparatsii за участие в коригиране на дефекти не са причинени само от UV радиация, но и мутагени / канцерогени, честотата на друга formopuholey с ксеродерма пигментозум почти не се увеличават. Prietom трансгенни мишки със същия дефект ekstsizionnoyreparatsii система значително повишаване на честотата индукционни novoobrazovaniyhimicheskimi канцерогени на. Преференциално поява на patsientovs ксеродерма пигментозум кожни тумори може само малка роля ukazyvatna химични фактори okruzhayuschuyusredu замърсители в развитието на тумори на вътрешните органи на хора.

заключение

Към днешна дата, няколко дузини определени гени, обезвреждането на което води до развитието на тумори. ги Bolshinstvoiz, регулиране на клетъчния цикъл, апоптоза или възстановяване на ДНК, predotvraschayutnakoplenie телесни клетки с генетичен и някои drugimianomaliyami. Идентифицираните туморни супресори и други функции, по-специално, контролиращи реакционната морфогенетичен iangiogenez клетки. Откритите гени не претендират за изчерпателност, suschestvuyuschihopuholevyh заглушители. Още в хромозомите на човешките kartirovanobolee стотици сайтове редовно се изтрива, когато razlichnyhnovoobrazovaniyah и по този начин да съдържа потенциално opuholevyesupressory. идентификация им е вероятно да доведе до obnaruzheniyui други начини да потискат растежа на тумора. В близко buduschemmozhno също очакваме успех в приложените употреба znaniyob туморни супресори. Ето това се надяваме, от една страна, да се развива с висока точност диагностика nasledstvennyhsindromov предразполагащи към развитието на тумори, и второ, създаването на принципно нови методи zlokachestvennyhnovoobrazovany терапия, основана на промяната на сигналните пътища kontroliruemyhopuholevymi заглушители.

препоръчителна литература

1. Kopnin BP Целева на действие на онкогени и потисници на тумори: ключът към разбирането на основните механизми на канцерогенезата. Biochemistry, 2000,65, 5-33.

2. Chumakov PM Функцията на p53: избор между живота и smertyu.Biohimiya, 2000, 65, 34-47.

3. генетичната основа на рак при хората. Eds Vogelstein В., Kinzler, K.W. McGraw Hill, New York, 1998.

4. Грей, J. W. & Collins, промени С геном и ген expressionin човешки твърди тумори. Канцерогенеза, 2000, 21, 443-452.

5. Hanahan D., Weinberg R.A. Отличителните белези на рак. Cell, 2000.100, 57-70.

6. Levine A. J. супресорни гени на тумора. Annu. Rev. Biochem., 1993, 62, 623-651.

7. Уайнбърг R.A. Молекулното основа на онкогени и туморни suppressorgenes. Ан. N.Y. Акад. Sci., 1995, 758, 331-338.

8. Hooper M.L. Подтискане на тумор генни мутации при хора andmice: паралели и контрасти. EMBO J., 1998, 17, 6783-6789.

9. Ghebranious Н., Donehower L.A. миши модели в тумор suppression.Oncogene, 1998, 17, 3385-3400.

10. Knudson, A. G. Мутация и рак: статистически анализ ofretinoblastoma. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ, 1971, 68, 820-823.

11. Grana Х., Гарига J., Майол X. Ролята на семейството на retinoblastomaprotein, НРБ, p107 и р130 в отрицателната контрола ofcell растеж. Oncogene, 1998, 17, 3365-3383.

12. Липински М.М., крикове Т. семейство indifferentiation на ретинобластом ген и развитието. Oncogene, 1999, 18, 7873-7882.

13. Harbor J.W., Дийн D.C. Пътеката Rb / E2F: разширяване rolesand нововъзникващите парадигми. Genes Dev., 2000, 14, 2393-2409.

14. Paggi M.G., Джордано А. Кой е шефът в retinoblastomafamily? Гледната точка на Rb2 / P130, по-малкият брат на. CancerRes., 2001, 61, 4651-4654.

15. Vogelstein В., Lane D., Левин A. Сърфиране р53 network.Nature, 2000, 408, 307-310.

16. Levine A.J. р53, на Celular портиерката за растеж и division.Cell, 1997, 88, p.323 - 331.

17. Woods, D. B. & Vousden, К. З. Регламент на р53 function.Exp. Cell Res., 2001, 264, 56-66.

18. Prives, С и Hall, Р.А. Пътят на р53. J. Path., 1999.187, 112-126.

19. Sionov R.V., Хаупт, Y. клетъчния отговор към p53: thedecision между живота и смъртта. Oncogene, 1999, 18, 6145-6157.

20. Yang А, McKeon Е. p63 и P73: р53 миметици, заплахи и more.Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 199-207.

21. Sherr С. J. & Weber, J. D. на ARF / р53 път. Curr.Opin. Жене. Dev., 2000, 10, 94-99.

22. Ruas М., Peters Ж. p16INK4a / CDKN2A туморен супресор и нейният роднини. Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1378, F115-F177.

23. Sherr С. J. разбор Ink4a / ОБН: "чист" p16-nullmice. Cell, 2001, 106, 531-534.

24. Maehama, Т. & Dixon, J. Е. PTEN: а тумор suppressorthat функционира като фосфолипид фосфатаза. Trends Cell Biol., 1999, 9, 125-128.

25. Bonneau, D. & Longy, М. Мутации на човешкия PTEN gene.Hum. Mutat., 2000, 16, 109-122.

26. Polakis P. аденоматозна полипоза коли на (АРС) туморни suppressor.Biochim.Biophys. Acta, 1997, 1332, F127-F147.

27. Polakis Р. онкогенна активирането на В-катенин. Curr. Opin.Genet. Dev., 1999, 9, 15-21.

28. Polakis P. Wnt сигнални и рак. Genes Dev., 2000, 14,1837-1851.

29. Polakis P. повече от един начин на кожата катенин. Cell, 2001.105, 563-566.

30. Taipale J., Beachy Р.А. На таралеж и Wnt сигнализиране pathwaysin рак. Nature, 2001, 411, 3503-354.

31. Bienz М., Clevers H. Свързването колоректален рак на Wnt signaling.Cell, 2000, 103, 311-320.

32. Massague J., Blain S.W., Lo R.S. TGFb сигнализиране в growthcontrol, рак и наследствени заболявания. Cell, 2000, 103, 295-309.

33. Massague Й. Как клетки четат TGF- сигнали. Nature Rev. Mol.Cell Biol., 2000, 1, 169-178.

34. Blagosklonny M.V. Смятате VHL и HIF-1 огледало р53 и МДМ-2? Разграждане-трансактивационни обръчи от онкобелтъци и тумор suppressors.Oncogene, 2001, 20, 395-398.

35. Гутман D.H., Hirbe А.С., Haipek СА 2 Functiomal analysisof неврофиброматоза (NF2) миссенс мутации. Hum. Mol.Genet., 2001, 10, 1519-1529.

36. Kinzler, К. W. & Vogelstein, В. пазачи и caretakers.Nature 386, 1997, 761-763.

37. Zhou B.-B.S., Elledge S.J. увреждане отговор на ДНК: puttingcheckpoints в перспектива. Nature, 2000, 408, 433-439.

38. Lengauer С, Kinzler K.W., Vogelstein Б. Genetic instabilitiesin човешки ракови заболявания. Nature, 1998, 396, 643-649.

39. Пондър B.A.J. Раковите генетика. Nature, 2001, 411, 336-341.

40. Shiloh, Y. Атаксия-телангиектазия и Nijmegen breakagesyndrome: свързани разстройства но гени от друг. Annu. Rev. Ген Жене., 1997, 31, 635-662.

41. Kastan М.В., Lim D.S. Многото субстрати и функциите ofATM. Nature Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 179-186.

42. Walworth N. С пункт на клетъчния цикъл кинази: проверка Inon клетъчния цикъл. Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 697-704.

43. Уелски Р.А., крал M.-C. BRCA1 и BRCA2 и генетиката ofbreast и рак на яйчниците. Hum. Mol.Genet., 2001, 10, 705-713.

44. Zheng L., Li S., Boyer T.G., Lee W.-H. Поуки fromBRCA1 и BRCA2. Oncogene, 2000, 19, 6159-6175.

45. Wang Р., Zhang Н., Fishel R., Greene M.I. BRCA1 и cellsignaling. Oncogene, 2000, 19, 6152-6158.

46. ​​Kolodner R.D., Marsischky G.T. Еукариотни ДНК несъответствие repair.Curr. Opin.Genet. Dev, 1999 г. 9: 89-96.

47. де Laat W.L., Ясперс N.G.J., Hoeijmakers J.H.J. Molecularmechanism на ремонт нуклеотидна ексцизия. Ген Dev., 1999, 13,768-785.

48. Lehman A.R. група ксеродерма пигментозум D (XPD) ген: един ген, две функции, три заболявания. Ген Dev., 2001, 15,15-23.