Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската Cancer Research Center. Блохин RAM памети, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.4. генни продукти INK4a - p16INK4a и pARF - регулиране на р53 и aktivnostpRb

Р53 следваща след промяната на честотата в различни novoobrazovaniyahcheloveka INK4a ген се намира в hromosomy9 късото рамо (сегмент 9p21). Нейната изключителна функция е odnovremennoekodirovanie две хомоложни ядрени белтъци - p16INK4a и pARF (продукти от алтернативни рамки за четене), всяка от kotoryhvypolnyaet функция за подтискане (Фигура 5.).

Фиг. 5. ген INK4a кодира две не-хомоложни функция протеин vypolnyayuschihraznye.

p16INK4a свързва циклин-зависима киназа CDK4 и CDK6 и prepyatstvuetobrazovaniyu функционално активни комплекси с циклини D, които фосфорилиране PRB, изходни влизане в S фаза kletochnogotsikla. pARF има способността да се стабилизират и aktivirovatbelok р53, разрушаване неговото взаимодействие с MDM2 протеин (вж. razdel3.3). В допълнение, той идентифицира и р53 независим функции. По този начин, той може да взаимодейства директно с основния mishenyupRb - E2F протеин и блокира дейността му. Освен това, onponizhaet стабилност на транскрипционен фактор HIF-1 (виж фиг. 3.3.2i 3.5.3), свързването на това а-субединица.

Активност и pARF p16INK4a увеличение на експресията на редица вирусни (Е1А) и клетъчно (RAS, RAF, MYC и др.) Онкогени. Такова effektobuslovlen присъствие INK4a ген отговорен елемент dlyatranskriptsionnogo фактор E2F, активиращи много onkogenami.Takim начин нормална работа INK4aeffektivno генен продукт предотвратява по-нататъшното клетка размножаване в kotoryhproizoshla активиране всички представители на голям gruppyonkogenov. В допълнение, експресията на p16INK4a увеличава с obrazovaniimezhkletochnyh контакти, които осигурява контакт tormozhenierazmnozheniya клетки.

Трансгенни мишки хомозиготни нокаут INK4a генна експресия vyzyvayuschimpoteryu двата си протеинови продукти наблюдава поява vysokayachastota в ранна възраст на различни неоплазми, лимфоми и за предпочитане фиброкарциноми (като мишки inaktivirovannymr53). Интересно е, че почти същата картина nablyudaetsyai мишки INK4a преподреждането на гените, което води до загуба на ekspressiitolko pARF протеин. Обратно, мишки загубили ekspressiyup16INK4a но запазват експресия pARF, няма значителна povysheniyachastoty на тумори (показан само рядко vozniknoveniemelanom не се наблюдава в родителските щамове мишки). Ин витро миши фибробласти не kulturahin ekspessiruyuschie genaINK4a двата продукта, както и фибробласти, в които само инактивирана pARF, лесно се трансформират онкогенни семейни RAS. В същото vremyadlya Ras-индуцирана клетъчна трансформация, не ekspressiruyuschihtolko p16INK4a, изисква допълнителни действия kooperiruyuschihonkogenov като MYC или Е1, както е случаят nablyudaetsyav нормалните клетки.

Хора зародишни мутации в един от двата алела на гена INK4aassotsiirovany с наследствено предразположение към кожата razvitiyumelanom (синдром на диспластични невуси). Някои от etihmutatsy инактивира само на p16INK4a, без да се нарушава функцията следователно pARF.V Предполага се, че nevusovsvyazan дисплазен синдром с дисфункция е p16INK4a. Клетките nasledstvennyhi спорадични меланоми откриват промени двете alleleygena INK4a, т.е. активен ген се държи като класически opuholevyysupressor. Най-често, второто (соматични мутации) predstavlyaetsoboy заличаване на INK4a ген води до инактивиране на p16INK4a като и pARF. Мутации, делеции и метилиране INK4a ген vyzyvayuschiepoteryu експресия на един или и двата си протеинови продукти, не само в chastonablyudayutsya наследствени и спорадични меланоми, но в голяма група от други не-наследствена тумори: рак на панкреаса, хранопровода, жлъчния тракт, пикочния мехур, и T В-клетъчна остра лимфобластна левкемия, мезотелиом, anaplasticheskihastrotsitomah, глиобластоми и др.

3.5. Туморният супресор PTEN регулира клетъчния цикъл и апоптоза чрез модулиране на сигнален път PI3K-PKB / Akt

Към туморен супресор, често удари в различни човешки тумори, и се отнася PTEN ген. Нейните зародишни мутации причиняват Cowden заболяване, което се състои в генетично предразположение към развитието на хамартоми, най-често в мозъка, рак на гърдата и щитовидната жлеза. Инактивиране на PTEN описва също значителна част от различни не-наследствена тумори - глиом, менингиом, меланом, рак на бъбреците, матката, гърдата и простатата. Така по време на началните етапи на заболяването се открива, като правило, делеция на само един от алелите на гена PTEN, докато в тумори, които са в по-късните етапи на развитие, често инактивиран двата алела. Трансгенни мишки с нокаут на един алел на ген PTEN маркиран развитие в млада възраст различни неоплазми: червата аденокарцином, левкемия, лимфосарком и зародишни тумори dr.Belkovy PTEN генен продукт, съставен от 403 аминокиселини и има висока степен на хомоложност с двойна фосфатази специфичност (дефосфорилиран и тирозин и серин / треонин аминокиселинни остатъци). Неговата функция е способността да дефосфорилира не само протеини, но и липиди, особено фосфатидил-инозитол (3,4,5) трифосфат (PIP-3) - важна мишена фосфатидил inozitid 3`-киназа (PI3K), участва в регулацията на клетъчната цикъл и апоптоза. Тя е тази дейност на протеин PTEN е отговорен, очевидно, благодарение на своята потисник функция. Това е видно по-специално от факта, че повечето мутации, намерени в туморни клетки, които се преобразуват в домен фосфатаза и анулират дефосфорилиране PIP-3, като по този начин инхибира сигналния път PI3K-PKB / Akt. Тъй като онкоген PKB / Akt инхибира митохондриална път на индуциране на апоптоза, като няколко механизма (инхибира Bad, Bcl-2 активира и т.н.), загуба на функция PTEN прави клетката по-малко чувствителни към много апоптотични стимули. В клетки с инактивиран PTEN също наблюдава стимулиране на клетъчната пролиферация (повишена експресия на PKB / Akt повишава нивото на циклин D). Възстановяване на функция PTEN в туморните клетки води, в зависимост от клетъчния контекст, или апоптоза (рак на простатата) или спиране на клетъчния цикъл в G1 (глиобластома, бъбречно-клетъчен карцином). Трябва да се отбележи, че клетките и по този начин gltoblastomy рак на бъбреците са чувствителни към действието на допълнителните apoptogenic stimulov.PTEN участват, както изглежда, и в регулацията на клетъчната адхезия и миграция. Неговата N-терминален домен хомоложна Tenzin - взаимодействащи протеини в фокусни контакти с цитоскелета на актин. Defosforiliruya тирозинови остатъци FAK киназа фокусни контакти, PTEN могат да инхибират образуването на фокални контакти и клетка разпространение, както и тяхното движение.