Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската Cancer Research Center. Блохин RAM памети, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

01 февруари
1.2. Механизми на характерни свойства neoplasticheskoykletki

Придобиване изброени свойства заедно с асоциирана narusheniyamiv сигнални пътища, които контролират клетъчния отговор ekzogennyei ендогенни регулаторни фактори. Ключова роля в техните vozniknoveniiigrayut промени в регулирането на клетъчния цикъл, апоптоза, миграцията, някои други основни процеси на клетъчната активност.

1.2.1. Нарушенията на регулация на клетъчния цикъл

Нарушения на регулацията на клетъчния цикъл, като основата vazhneyshihsvoystv неопластични клетки в двете достатъчност proliferativnyhsignalah (намалена необходимост от външни сигнали за иницииране поддържа пролиферация) и нечувствителност към растежа supressiruyuschimsignalam. В допълнение, те до голяма степен определят geneticheskuyunestabilnost и нарушена диференциация на клетки.

Наблюдаваните няколко фази по време на подготовка на клетките да се делят и образуването тях dvuhnovyh клетки - G1 фаза, в която синтез idetpodgotovka S фаза ДНК - ДНК репликацията време на фазата на G2, който е препарат за митоза, и накрая, всъщност mitoz- процеса на клетъчното делене на две нови. Получената docherniekletki може веднага да влезе в митотичен цикъл в нова или vremennovyyti ИМ G0 фаза - фаза на покой. "двигател" kletochnogotsikla последователно активиране последователни drugatsiklinzavisimyh кинази (фиг. 4). Всяка циклин kinazpredstavlyaet holofermentny комплекс от sobstvennokataliticheskoy субединица (Cdk) субединица и регулаторна -tsiklina. Свързването циклин киназа aktivnostCdk увеличава и освен това определя тяхната локализация и експресия на всеки от циклини субстрат spetsifichnost.Uroven и в по-малка степен, Cdk, насочено променя в определени фази на клетъчния цикъл. Така, добивът на клетки и етап покой в ​​G1 фаза на входа се определя obrazovaniemkompleksov циклин D (D1-D3) с Sdk4 или CDK6 (в зависимост ottipa клетки). Преходът от G1 към S свързани за да образуват Sdk2 kompleksovtsiklina Е и т.н. Влизането в митоза, например, поради obrazovaniemkompleksov Sdk1 (по-общо наименование - Cdc2) с циклин B

Фигура 4. Основни принципи на регулация на клетъчния цикъл в normalnoykletke. Влизането в цикъла и той се определя напредък posledovatelnoyaktivatsiey различни циклин-зависими кинази (Cdk). Увеличаването ihaktivnosti сигнали, инициирани от faktorovi интегрин растеж рецептор (рецептор извънклетъчни матрични протеини) vyzyvayuschimislozhny каскада от събития, водещи до активиране на МАП kinaz- група ключови регулатори Cdk. Централна роля в отрицателните regulyatsiirazmnozheniya клетки клетките играят инхибитори на циклин-зависими кинази (CKI) - протеин семейства и INK4 CIP / Kip. За harakternyizmeneniya туморни клетки, което води до постоянно стимулиране tsiklinzavisimyhkinaz активност и потискане на техните функционални инхибитори.

Освен свързване с циклини, SDK за izmeneniyamifosforilirovaniya им активност се регулира от специфични аминокиселинни остатъци (отговорни за takuyuregulyatsiyu и фосфатаза CDC25 киназа CAK, WEE1) и свързване с така наречените CKI - инхибитори на Cdk. CKI група от протеини, състоящи се от две семейства. Представители semeystvaCip / Kip (p21WAF1 / CIP1, p27KIP1 и p57KIP2) razlichnyekompleksy инхибира CDK2, отговорен за влизане и напредък S faze.V малка степен те инхибират активността на циклин B / Cdc2, отговорен за влизане в митоза. От друга страна, те не се инхибира и дори активиран комплекси на циклин D / Cdk4 (6), работещи в ranneyG1 фаза. членове на семейството INK4 (p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c, p19INK4d) пряко взаимодействат с Cdk4 (6). Така svyazyvayaCdk4 (6), която се състои от активни комплекси с протеини и tsiklinomD CIP / Kip, те изместват CIP / Kip протеин насочи се при свързване на Cdk2. Следователно INK4 повишена активност на протеини, особено на туморен супресор p16Ink4a, причинява както pryamoeingibirovanie активност комплекси циклин D / Cdk4 (6) и nepryamoeblokirovanie циклин E / Cdk2 и циклин A / Cdk2.

Добив покой G0 фаза на клетката и влизането му в mitoticheskiytsikl инициира чрез различни външни стимули, особено ocheredrazlichnymi секретирани цитокини, принадлежащи към gruppefaktorov растеж. Освен това, за повечето видове делене normalnyhkletok трябва също vzamodeystviya специфичен retseptorovkletki - интегрини - с определени извънклетъчни матрични протеини (фибронектин, колаген и т.н.). Свързването на рецептори с svoimiligandami - растежни фактори и протеини на екстрацелуларния матрикс индуцира автофосфорилиране на вътреклетъчните домени retseptorovi тяхното по-нататъшно взаимодействие с много сигнални belkami.Sledstviem това е стимулирането и активиране пресичащи signalnyhputey т.нар MAP (митоген активирана протеин) киназни каскади. Крайните продукти на тези каскади - серин treoninovyekinazy ERK1 / 2, JNK и р38 - преместват от цитоплазмата към ядрото, където те фосфорилират много субстрати, което в крайна сметка води до активиране на циклин-зависими кинази vhodv е образувано S фаза.

Ефектите на повечето инхибиращо растежа фактори (цитокини tipaTGF-б, контактно инхибиране при определянето на клетка-клетка контакт, увреждане на ДНК и други вътреклетъчни разстройства) се основава naaktivatsii инхибитори на циклин-зависими кинази (CKI) семейства Ink4i CIP / Kip, което води до спиране на клетъчния цикъл в така nazyvaemyhchekpoyntah ( контролно-пропускателни пунктове, контролно-пропускателен пункт). В зависимост от tiparost-инхибиращ ефект и молекули, участващи в неговото откриване, има спиране на клетъчния цикъл в G1, S, G2 фази или vmitoze. Така, в забавяне G2, свързани както с активирането CKI semeystvaCip / Kip и с увеличаването на активността на няколко други молекули ingibiruyuschihfunktsiyu циклин B / Cdc2 и спре в митоза - с izmeneniyamiaktivnosti молекули, контролиране хромозома кондензация и razdeleniesestrinskih хроматиди (фиг.5. ).

Фигура 5. Активирането на контролни точки на клетъчен цикъл (определен chernymipryamougolnikami) при различни растеж инхибиторни ефекти.

Туморните клетки се характеризират с генетични промени, които причиняват, от една страна, постоянното стимулиране на сигнални пътища aktiviruyuschihSdk4 (6) и CDK2, и от друга страна - в нарушение на начините peredachisignalov медииране активирането на пунктове в отговор на растежа ingibiruyuschiesignaly. Първият вид на промяна се извършва главно в rezultateaktiviruyuschih мутации т.нар протоонкогените - предаване normalnyhkomponentov пътища на различни митогенни сигнали (вижте точка II.2) и води до самостоятелност в proliferativnyhsignalah, т.е. способността на неопластични клетки постоянно се generirovatvnutri сигнализира да възпроизвежда, нормално, идващи от vneshnihstimulov. Инактивиране пунктове, предоставящи nechuvstvitelnostk растежа инхибиторен сигнали и генетична нестабилност поради дисфункция на т.нар chaschevsego туморен супресор, да kotorymotnosyatsya и някои от CKI.

С промените в регулация на клетъчния цикъл и свързаните с narusheniyadifferentsirovki неопластични клетки. Внедряване на програми bolshinstvadifferentsirovochnyh изисква излизане mitoticheskogotsikla клетки в латентната фаза (G0). Постоянен действие темпото razmnozheniyakletok и нечувствителност към растежа инхибиторна цитокини са едновременно диференциация индуктори (например kakTGF-б) често водят до запушване или изкривяване protsessovdifferentsirovki.

1.2.2. Промените в морфологията и клетъчна движение

Горните етажи на сигнални пътища, които се активират чрез свързването на retseptorovrostovyh фактори и интегрини с техни лиганди, otvetstvennyza стимулиране не само възпроизвеждане, но също така и движението на клетки. Poetomumnogie на цитокини са митогени, така и motogenic (например, EGF, HGF / SF, PDGF и др.). Активирането на G-протеини semeystvaRas и фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K), разположени на peresecheniisignalnyh пътеки от много рецептори води до повишаване на aktivnostikak MAP кинази - ключови регулатори на клетъчния цикъл и malyhGTF AZ Rho семейството (Rho, Rac, Cdc42) играе централна Rolv реорганизация на цитоскелета и регулиране на движението на клетките.

Фиг. 6. Горните етажи на сигналните пътища, активирани retseptoramirostovyh фактори контролират как репродукция и dvizheniekletok.

За туморни клетки, характеризиращи се с генетична вариация (aktiviruyuschiemutatsii рецепторни тирозин кинази, прото-онкогени семейство Rasi ал -. Вижте точка II.2.), Stimulyatsiyutakoy причини конститутивна сигнализирането (Фигура 6). Резултатът е потенциален povyshennymproliferativnym клетки с характерни промени морфология увеличавайки способността да мигрират, и, следователно, да invazivnomurostu и метастази. Една клетка с такива промени, произтичащи, например, като резултат от активиране на протоонкогените RAS, priobretaettakzhe и способността да произвежда независимо sekretirovatryad митогени и / motogenic включително VEGF (съдов растежен Endotelial), умножение стимулиране okruzhayuschihendoteliotsitov и насочено миграция, т.е. нео-ангиогенезата.

1.2.3. Липсата на репликативна стареене (обезсмъртяване)

Известно е, че когато се култивира ин витро човешки fibroblastyposle 60-70 разделения престават да се възпроизвежда и да се спре, за предпочитане в G1 фазата на клетъчния цикъл. В много редки случаи за една клетка от няколко милиона, за да се появят spontannyemutatsii премахване спиране на клетъчния цикъл. Въпреки potomkietoy клетки се делят около 10 пъти повече и svoerazmnozhenie отново спира, и след това постепенно умират. Първата спирка е обявен kletochnogotsikla "рано криза"Или stadiyaM1 и втората спирка и клетъчна смърт определя с термина стомана"криза"Или стъпка M2 за деление стареене. В polzutogo че арестуват и клетъчна смърт е свързано с броя на predshestvuyuschihkletochnyh разделения, а не само с астрономическо време, provedennymvne организъм в условия ин витро, показва две gruppyfaktov. На първо място, в култури от фибробласти, получени от embrionovili от млади хора, кризата настъпи по-късно, отколкото в kulturahfibroblastov получена от възрастните хора. От друга страна, ако стъпката M1 donastupleniya не трансплантиран фибробласти, те obrazuyutplotnuyu култура и, в резултат на контактно инхибиране, ostanovyatsyav G1. В това състояние, те могат да бъдат на работа от доста дълго време най-малко 2-3 месеца, а след това, след трансплантацията, отново nachnutrazmnozhatsya докато едва след 60-80 техните подразделения. ETO докато техните колеги, не спират тяхното размножаване, uzhedavno починал. По този начин, астрономическо време prebyvaniyav култура може да се увеличи и броят остава непроменена kletochnyhdeleny преди кризата. Ако всички izbegayutkrizisa клетки (спонтанно честота на такива събития е толкова ниска chtoee дори трудно да се открие, но манипулация sgenomom или експресия на някои клетъчни и вирусни onkogenovmogut значително увеличи вероятността на това събитие), след това kletkimogut вече размножават неограничено. Това се определя terminomimmortalizatsiya клетки, т.е. придобиване на безсмъртието.

основа бройна механизъм ogranichiteltnogo determiniruyuschegoreplikativnoe стареене клетки е прогресивно ukorochenietelomer (крайни части на хромозомите) като клетъчното делене. DNKtelomer, представляващо повече от хиляда повторения geksanukleotidaTTAGGG, в силата на известни проблеми репликацията краищата на линеен ДНК се синтезира не напълно, и при всяка репликация акт t.e.posle всеки клетъчно делене, теломерите се скъсяват. Soglasnotelomernoy хипотеза прогресивно теломер скъсяване privoditk че те да достигнат определена критична минимална дължина когато сензорни системи започват да ги разпознава като anomalnyestruktury ДНК и индуцира спиране на клетъчния цикъл, podobnotomu, както е в случая с ДНК-увреждащи ефекти. Imennoeto го очаква сега, и причинява фаза M1 replikativnogostareniya (началото на кризата). На нарушения в системите за сигнализация, които определят нГклетъчен цикъл, с ukorochennymitelomerami клетки ще продължи да се разделят, докато теломери prakticheskine изчезват и престават да изпълнява функциите си, т.е. predotvraschatrekombinatsii и слепване на хромозомите. Тогава хромозомите губят svoyutselostnost и идват така наречената генетична катастрофа, или стъпка M2 за деление стареене (Фигура 7).

Фиг. 7. теломерна механизъм на репликация стареене на човешките клетки

Липсата на туморни клетки в човешки репликативна стареене (обезсмъртяване) поради включването на специален mehanizma.V се основава на способността на специфичен ензим telomerazydostraivat nedoreplitsirovannye теломерни повтори и podderzhivattakim начин постоянно тяхната дължина. Теломераза състои от neskolkihsubedinits включително RNA шаблон и TERT (теломераза обратна транскриптаза), която е обратна транскриптаза, който синтезира DNKpovtorov TTAGGG хексануклеотиден от матрица РНК. Predpolagaetsyasuschestvovanie и други т.нар ALT (алтернативни) механизми podderzhaniyadliny теломерите на базата на ДНК хомоложна рекомбинация експресия telomer.Vklyuchenie TERT, каталитичната субединица на теломеразата се индуцира чрез промяна в експресията на някои онкогени (вижте точка II.2) или туморни супресори. По този начин, тя може да бъде vyzvanoaktivatsiey онкоген Мус и инактивиране на тумор supressorar53. Освен това, значителен принос е за съживяване се разстройства neoplasticheskihkletok на механизми за сигурност osuschestvlyayuschihostanovku разстройства на клетъчния цикъл ДНК структура в chastnostipri изчезване на теломерни повтори (вж. Раздел 1.2.1).

При нормални условия ин витро култивиране в някои tipahkletok човек, например в епителни клетки, се наблюдава в разделения 10-15 ostanovkakletochnogo цикъл - така наречените фаза M0 replikativnogostareniya. Такова спиране не се свързва, очевидно с izmeneniemdliny теломер, както е определено чрез активиране на CKIs, в chastnostip16INK4a, в отговор на някои промени вътреклетъчни vyzyvaemyeneadekvatnostyu условия ин витро. Тъй фаза M0 в keratinotsitahili млечните епителни клетки може да се промени, когато фибробласти kultivirovaniiih върху субстрат в среда без серум, но с dostatochnymsoderzhaniem набор от определени фактори на растежа. Подобен situatsiyanablyudaetsya в култури от фибробласти и други клетки на гризачи, които влизат в разделения криза 10-15 ин витро nesmotryana много голям теломерната дължина и теломеразната активност високо-голямата част от клетките. Както и в случая epitelialnyhkletok човек в клетки на гризачи криза може да бъде predotvraschenpodborom подходящи условия за култивиране (определено dlyakazhdogo клетъчен тип клетъчна матрица и набор от цитокини), дава възможност за това, което той нарича "културен шок"(Култура шок). Така наскоро разкри chtou клетки от гризач, за разлика от човешки клетки, има mehanizmapodscheta брой отделения (т.е., както ако те първоначално immortalizovanyblagodarya конститутивна активност на теломеразата, теломерната дължина podderzhivayuscheydovolno големи), и тяхната репликация стареене predstavlyaetsoboy артефакт, свързани с неподходящи условия в vitro.Opisannye ранните събития предизвикват обезсмъртяване fibroblastovgryzunov (инактивиране на туморния супресор р53, pARF) или otmenufazy M0 в човешки епителни клетки (инактивиране на puholevyh supressorovp16Ink4a, PRB) предотвратяване активирането на клетъчните контролни точки tsiklav отговор на вътреклетъчни промени, които се натрупват в nepravilnomkultivirovanii клетки. Освен това, те може да отмени induktsiyuterminalnoy диференциация фактори серум rogatogoskota голям, което е причина за артефакт stareniyanekotoryh репликативни клетъчни типове като олигодендроцити плъхове и shvannovskihkletok.

1.2.4. Промени в наредба на апоптоза

Апоптозата се причинява от различни сигнали, като fiziologicheskimi- експресионни специални убийци цитокини gormonalnogostatusa промени (цикличен ремоделиране на ендометриума, тимус vozrastnayainvolyutsiya и др.) И нефизиологичен - щети razlichnymivnutrikletochnymi или неблагоприятен usloviyami- липса на растежни фактори, увреждане на ДНК, хипоксия, и т.н. .В регулиране на апоптоза са две основни фази: фаза на индукция (решение) и фазата на изпълнение (изпълнение). Poslednyayaosuschestvlyaetsya чрез активиране на каспаза - семейство tsisteinovyhproteinaz, разделянето им субстрати на баланси aspartatovoykisloty. Отцепването на каспази 3, 6, 7 (т.нар ефекторна каспаза или kaznyaschie) редица ключови субстрати, особено ingibitorovnukleaz, lamins - ядрени и цитоскелетни протеини и др privoditk ДНК фрагментация и разрушаване на клетките. Каспазите присъстват в proenzimov формата vtsitoplazme и активирани напълно funktsionalnyhproteaz proenzima чрез разцепване в голям и малък subedinitsyi допълнително разцепване на тези N-терминален домен. Тогава subedinitsysobirayutsya в активни олигомери. Разделяне прокаспази може osuschestvlyatrazlichnye протеази, включително други каспази.

Има два принципно различни сигнални пътища, активиране на каспази ефекторна privodyaschihk 3, 6, 7 (фиг. 8). Един initsiiruetsyasvyazyvaniem специфичен убиец лиганд (Fas-лиганд, TNF-Au и др.) С неговите рецептори, така наречените смъртните рецептори, което причинява набиране им адапторни протеини и прокаспази специално прокаспаза 8 (за повече информация -. Вижте точка Nedospasova). Сумиране прокаспаза 8 молекули достатъчно да initsiirovatih autoprotsessirovanie (разделяне) и формирането на активен formkaspazy 8, което от своя страна обработва formeffektornye за активни каспази.

Фиг. 8. Двете основни начини да активират каспази и индуцират апоптоза.

В един алтернативен начин за предизвикване на апоптоза igrayutmitohondrii ключова роля, така че той се нарича митохондриална път. Той initsiruetsyaglavnym различен начин вредните въздействия vyzyvayuschimiuvelichenie митохондриална мембрана пропускливост и добивът в tsitoplazmuryada митохондриални протеини, по-специално цитохром С протеин kotoryysvyazyvaetsya Apaf-1 и насърчава образуването oligomerov.Eto причинява набиране obrazovavshiysyakompleks молекули на про-каспаза-9, от своя страна, тяхното агрегация образуване autoprotsessirovaniei на активна каспаза-9 комплекс. Следната etapeproiskhodit набирането на сложни молекули на прокаспаза-трета от protsessirovanie до активни форми, които разграждат klyuchevyemisheni и индуцират апоптоза. Имайте предвид, че istressy увреждане води до повреда на митохондриална цитохром С е не само, но няколко други молекули, особено протеазен AIF (ApoptosisInducing фактор). AIF също стимулира индуциращо апоптоза rasscheplenieryada ядрени протеини kaspazonezavisimym начин. Така mitohondrialnyyput индукция на апоптоза включва няколко независими механизми (фиг. 9). Следователно, налице е интерактивен регулиране на сигналните пътища, активирани смъртните рецептори и вредни ефекти (фиг. 8). По този начин, активиране на каспаза 8 retseptorovsmerti активиране причинява не само директно активира ефекторни каспази, Ной индуцира увеличаване на пропускливостта на митохондриална membranyi регулиране активирането на каспаза 9. От друга страна, когато povrezhdeniyahi стрес може да се наблюдава увеличаване експресията Fas рецептор и смърт-убиец / DR5. Така проапоптотични сигнали се усилват, което позволява надеждно да се постигне желания ефект.

Фиг. 9. Механизми на митохондриална индуциране на апоптоза.

Ключова роля в регулирането на митохондриалната проницаемост membranydlya цитохром с AIF и играе Bcl-2 семейството на протеини, и podrazdelyayuschiesyana няколко подсемейства имат или про-апоптични или антиапоптотични дейности. Предполага се, че antiapoptoticheskiebelki (Bcl-2, Bcl-X, и др.), Локализирани в мембраните на митохондриите, затворени канали, чрез които tsitohromaS изход и AIF. Pro-апоптотични молекули (Вах, Bad, и т.н.). Apoptogennyhsignalah когато се премества от цитоплазмата към митохондриална мембрана, където протеинът взаимодейства с неразделна външната mitohondrialnoymembrany VDAC, стимулиране на отвора на канала, през който в chastnostisekretiruetsya цитохром С. Освен това подсемейство протеини Вах протеин obrazuyutgeteromernye комплекс на BCL2, Bcl-х, който може otkryvaetzakrytye за този канал.

За туморни клетки, характеризиращ се с генетична промяна veduschiek отслабва както индуцирането на апоптоза пътища. Така че, да ги zakonomernoobnaruzhivayutsya:

загуба на повърхностна експресия на клетъчна смърт рецептор Fas;

разстройства на апоптотичния сигнал към митохондриите (например, в инактивирането на туморни супресори р53 и PTEN);

инхибиране на митохондриалната мембрана пропускливост за tsitohromaS и AIF, поради промени в експресия на Bcl-2 семейството на протеини;

Блокиране на активирането на ефекторни каспази (например, potereekspressii Apaf-1 протеин, както в резултат на ген метилиране);

рязко намаляване на времето на живот на каспази поради техните свързващи sbelkami ПВП (инхибитори на апоптоза), експресията на който povyshaetsyavsledstvie активиране на прото-онкогени Ras, PKB / Akt (вж. точка II.2), или инактивирането на супресор PTEN на тумора

1.2.5. генетична нестабилност

Генетична нестабилност - е да се увеличи вероятността за осигуряване vozniknoveniyai между различни клетъчни линии izmeneniygenoma. Значението на тази функция за придобиване zlokachestvennoyopuholi за формиране се дължи на факта, че тази генетична нестабилност, заедно с достигането му до селекцията, осигуряват натрупване в odnoykletke множество мутации в онкогени, туморни supressorahi други гени, придаващи клетка агрегат необходими dlyaobrazovaniya туморни свойства. Генетична нестабилност populyatsiyopuholevyh клетки се състои от четири основни типа проблеми:

а) намаляване на точността на генетична информация, а именно, намаляване на точността на ДНК репликация и сегрегация по време на митоза hromosomvo;

б) разстройства при ремонтни системи или грешки ДНК увреждане, възникнали по време на репликация;

в) функцията на затихване на контролни точки на клетъчен цикъл, aktiviruemyhv отговор на увреждане на ДНК или структура в mitoticheskoykletke шпиндел, при което клетката въпреки прекъсвания в ДНК или променя броя на хромозоми, продължава да се разделят и да се размножават chisloanomalnyh потомство;

г) облекчаване на индуциране на апоптоза, като по този начин се раздели kletkis генетични заболявания не са убити, и оцеляват.

Взети заедно, тези заболявания осигурява povyshennuyuchastotu поява на различни генетични промени и определяне редица клетъчни поколения.

Намаляването на точността на ДНК репликацията в неопластични клетки svyazanos увеличаване на синтеза и активността в тях така наречените nizkotochnyhpolimeraz, по-специално ДНК полимераза-Ь, които обикновено ispolzuetsyalish за бързо възстановяване на масивно увреждане на ДНК (osnovnuyurol в възпроизвеждане на ДНК играе точност ДНК полимераза-г). Повишени ниски настоящите ДНК полимерази Ь, е и сътр. mozhetbyt причинена чрез експресия на няколко онкогени, например BCR / ABL, RAS.Narusheniya hromoosom правилното сегрегация по време на митоза поради редактирана mogutproiskhodit neniya брой и структура на центрозомна организация ilitsentrov микротубули: в туморни клетки neredkoobnaruzhivaetsya повече от две центрозомите, което води до появата и mnogopolyarnymmitozam анеуплоидни варианти nepravilnymchislom хромозоми. За да се увеличи броят на центрозомите в клетка privoditaktivatsiya RAS онкоген и инактивиране на туморен супресор р53, АПК или BRCA1. Останалите компоненти на генетични nestabilnostineoplasticheskih клетките - прекъсване на ДНК ремонт системи, инактивиране на контролни точки на клетъчен цикъл и отслабване induktsiiapoptoza - дискутирани в други раздели.

През последните години стана ясно, че увеличена вариабилност populyatsiyopuholevyh клетка е свързана не само с генетични промени рязко животворящ poyavleniyaistinnyh (генетични мутации, рекомбинация и анеуплоидия и др.), Но с по-значително увеличение на неопластични клетки veroyatnostivozniknoveniya т.нар епигенетични izmeneniy.V основа на тези промени е ремоделиране на хроматин структура поради промени в ДНК метилиране на цитозин и / или atsetilirovaniyagistonov. В резултат на експресията потискане odnihgenov и / или повишена експресия на други гени, като се harakternyhdlya туморна клетъчна ДНК метилиране обработва разстройства odnovremennomozhet варират няколкостотин генна транскрипция

заключение

Така карциногенеза - е многоетапен процес nakopleniyamutatsy и други генетични промени, които водят до narusheniyamregulyatsii на клетъчния цикъл, апоптоза, диференциация, dvizheniyai морфогенни реакции на клетка, както и tselostnostigenoma контрол. Всичко това, от своя страна, осигурява придобиването kletkoyi неговите потомци редица свойства, като самостоятелност в proliferativnyhsignalah, повишена способност миграция, nechuvstvitelnostk растеж-инхибиращ ефект, липсата на репликация стареене, повишаване на жизнеспособността при неблагоприятни условия на околния или вътреклетъчен вредата, генетична нестабилност Ал. които определят неопластична трансформация и прогресия dalneyshuyuopuholevuyu. Ключова роля в появата на неопластични клетки играят ukazannyhsvoystv нарушение на прото-онкогени функция (вж. Раздел II.2) и потисници на тумори. Изследвания poslednihlet възможно да се идентифицират сигнални пътища kontroliruemyebolshinstvom на тези гени. Оказа се, че много от тях reguliruyutaktivnost същите начини на различни трансферни етажа signalov.Okazalos също така, че някои от тези сигнални пътища в регулацията на odnovremennovovlecheny няколко важни физиологични protsessov.Naprimer, активиране на протоонкогените семейни и regulirumyhim RAS сигнални пътища, не само стимулира клетъчната пролиферация, но също води до промени във формата и мотилитета на клетките, и в nekotoryhkletochnyh контекст - и потискане на апоптоза. От друга страна, някои от продуктите на тумор супресорни и protoonkogenovyavlyayutsya точки на пресичане на различни сигнални пътища. По този начин, р53, активиране в отговор на различни вредни и stressovyevozdeystviya взаимодейства с различни цели и kontroliruetapoptoz, промоция на клетъчния цикъл, стабилност геном, локомоторната отговор и клетъчна диференциация. Следователно stanovitsyaponyatnoy честа поява на р53 и RAS гени samyhraznyh промени в туморите - те позволяват мутации едновременно pridatkletke няколко свойства, които определят туморната прогресия.

В същото време, за редица тумори и особено dlyaleykozov, характеризиращ генетична промяна, настъпваща tolkopri това заболяване. Те включват предимно hromosomnyetranslokatsii, които се движат прото-онкогени и / или туморен супресор друго място на генома. Специфичността на тези промени могат bytobuslovlena редица причини: а) повишена вероятност nekotoryhgeneticheskih пренареждания в някои клетъчни видове (например, MYC протоонкоген съединение с имуноглобулинови гени yavlyaetsyazakonomernoy грешка имуноглобулинов ген прегрупиране в В-лимфоцити hodedifferentsirovki - подробности вижте точка II.2) - б) тъканно-специфичен. експресионен модел или активност opredelennyhonkogenov / тумор supressorov- в) необходимостта priobreteniyaraznymi видове специфични групи от биологични клетки х свойства, гарантиращи тяхната злокачественост. Вероятно tkanespetsificheskihmehanizmov проучване канцерогенеза скоро ще бъде един от naiboleeburno развиващите се области на онкологията.

препоръчителна литература

1. Kopnin BP Целева на действие на онкогени и потисници на тумори: ключът към разбирането на механизмите на канцерогенеза база (преглед). Биохимия, 2000, 65, 5-33.

2. Hanahan D., Weinberg R.A. Отличителните белези на рак. Cell, 2000.100, 57-70.

3. Шер С. Дж Рак клетъчни цикъла. Наука, 1996, 274, 1672-1677.

4. Шер С. Дж В лекция Pezcoller: ракови клетъчни цикли Revisited.Cancer Res, 2000, 60, 3689-3695 ..

5. Sherr С. J., Roberts J.M. CDK инхибитори: положителни и negativeregulators на G1 фаза прогресия Gen. Dev., 1999, 13, 1501-1512.

6. Heldin C.-H. Сигнална трансдукция: множество пътища, multipleoptions за терапия. Стволови клетки, 2001, 19, 295-303.

7. Шварц М.А., барон V. Взаимодействията между митоген или, хиляда и една връзки. Curr. Opin. Cell Biol., 1999,11, 197-202.

8. Blume-Jensen P., Hunter Т. онкогенни киназна сигнализация. Nature, 2001, 411, 355-365.

9. Roovers К., Assoian R.K. Интегриране на MAP киназа signalinto машините на клетъчния цикъл на G1 фаза. BioEssays, 2000, 22, 818-826.

10. Evan G.I, Vousden К.Н. Пролиферация, клетъчен цикъл и рак apoptosisin. Nature, 2001, 411, 342-348.

11. Зелена D.R. Апоптичните пътища: пътищата към разруха. Cell, 1998,94, 695-698.

12. Зелена D.R. Апоптотичните пътища: хартия увива камък притъпява scissors.Cell, 2000, 102, 1-4.

13. Hengartner М.О. Биохимията на апоптоза. Природа, 2000.407, 770-776.

14. Datta, S. R., Brunet, A. & Greenberg, М. Е. Cellularsurvival: атака в три Akts. Genes Dev., 1999, 13, 2905-2927.

15. Стамболич, V., мак, Т. W. & Woodgett, J. R. Modulationof клетъчна апоптотични потенциални: принос към oncogenesis.Oncogene, 1999, 18, 6094-6103.

16. Schmitt СА, Lowe S.W. Апоптозата и терапия. J. Pathol., 1999, 187, 127-137.

17. DePinho R.A. Възрастта на рак. Nature, 2000, 408, 248-254.

18. Sherr С. J., DePinho R.A. Cellular Стареене: Митотичен Clockor културен шок? Cell, 2000, 102, 407-410.

19. Shay J.W., Райт D.E. Кога теломери са от значение? Наука, 2001, 291, 839-840.

20. Енвер Т., Greaves М. Loops, произход, и левкемия. Cell, 1998, 94, 9-12.

21. Zhu, L. & Skoultchi, A. I. Координиране клетка proliferationand диференциация. Curr. Opin. Жене. Dev., 2001, 11, 91-97.

22. Saaristo A., Karpanen Т., Alitalo К. Механизми на angiogenesisand тяхното използване при инхибиране на туморния растеж и metastasis.Oncogene, 2000, 19, 6122-6129.

23. Макклатчи A.I. Моделиране метастази в мишката. Oncogene, 1999, 18, 5334-5339.

24. Lengauer С, Kinzler K.W., Vogelstein Б. Genetic instabilitiesin човешки ракови заболявания. Nature, 1998, 396, 643-649.

25. Пондър B.A.J. Раковите генетика. Nature, 2001, 411, 336-341.

26. Сив, J. W. & Collins, промени С геном и ген expressionin човешки твърди тумори. Канцерогенеза, 2000, 21, 443-452.

27. генетичната основа на рак при хората. Eds Vogelstein В., Kinzler, K.W. McGraw Hill, New York, 1998.