Значение Wnt сигнален път в регулацията на чревни стволови клетки

Разглеждане на молекулните регулирането на стволови клетки и последващото разпределяне на клетъчни популации трябва да започне с процеса на ген прати-TCF-4 като важен медиатор на WNT сигнален път в червата. WNT система секреторни протеини са гликопротеини, включени в диференциацията и органогенезата на множество тъкани. Мишки с TCF-4 генен нокаут посочено изчезване на пролифериращи епителни клетки в късни стадии на развитието на плода.

Ето защо, TCF-4 ген Това е основният регулатор на стволови клетки функция. При свързване на клетките с Wnt протеини освободени от вътреклетъчното комплекс б-катенин с протеин, свързан с чревната аденоматозна полипоза (АРС), който активира TCF-4 ген и води до клетъчна пролиферация. При липсата на излагане на WNT генни TCF-4 действа като инхибитор на клетъчната пролиферация и клетъчната диференциация случи. Две групи изследователи са изследвани инхибиране на WNT сигнален път инхибитор използване dickkopf (кр), блокиране на рецептори на клетъчна повърхност, или в трансгенни мишки, или с помощта на вирусен вектор.

ако WNT сигнален път блокира действието на кр, пролиферацията се спира и крипта изчезна. При отстраняване на инхибитор настъпили възстановяване и регенерация на пролиферативни процеси крипти. Тези данни предполагат, че WNT сигнален път регулира процесите на клетъчната пролиферация, обаче, не е необходимо за поддържане на жизнеспособността на стволови клетки по време на неговото формиране. За разлика от отстраняване на протеин АРС в лабораторни мишки, които обикновено насърчава свързването на б-катенин в цитоплазмата, води до акумулиране на протеина в ядрото на клетката и активирането на WNT сигнален път в целия епител.

всички епителни клетки, намира в криптите и въси на повърхността, се трансформира в пролифериращи недиференцирани клетки. Освен това, загуба на АРС протеин в епитела и мезенхима нарушена експресия на извънклетъчни матрични компоненти. В неотдавна публикувано изследване, където протеин АРС инактивиране на се постига по различен начин, също така е установено, че твърде продължителен зона на пролиферация поради разпространението на диференцирани клетки на червата въси. Освен това, увеличаването на броя на клетки на Панет поради повишена експресия на гени, контролирани от Wnt сигналния. същия път на сигнализация функция WNT белязана от група изследователи, ръководени от ван Ес.

тези изследване показват, че WNT сигнален път отделно управлява програмата на стволови клетки пролиферация и узряване програма клетки на Панет. Механизмът на този процес, обаче, не е точно установена. В същото време, наличните научни доказателства за това, че бокал клетки и клетки на Панет са извлечени от една единствена клетка линия.

пряко епител на криптите протеини, секретирани WNT-6 и WNT-9Ь. Цялостен анализ на модел на експресия на РНК (иРНК) е разрешено да се установи наличието на крипта епител рецептор Frizzled-5 и Frizzled-6 синтез едновременно в заобикалящата мезенхим рецепторен антагонист - SFRP-1. Клетките в въси базалните плоча експресират иРНК за синтез на необходимата WNT-2b, WNT-4 и WNT-5а. Clevers и сътр. Ние предложен модел, при който епител на криптата има определен наклон Wnt-фактори. Тяхното високо съдържание, е известно, че стимулират клетъчната пролиферация. Като клетъчна миграция в посока от основата на ниво крипта Wnt-фактори, намалява, което води до инхибиране на клетъчна пролиферация и стимулира процесите на диференциация.

Резултатите, получени в миналото резултатите от научните изследвания сравнима с принципите на този модел, където градиентите Wnt протеини, рецептори за компоненти на Wnt сигналния път, антагонисти и WNT задвижвани стволови клетки на тънките черва и на процесите на пролиферация и диференциация на епителни клетки.

В допълнение, многобройни клетъчни протеини, ролята на който все още не е изяснен, за да бъдат включени в работата на WNT сигнален път. EphB2 и EphVZ под влиянието на протеин TCF-4 проявяват инхибиторни свойства и е показано, са ключови компоненти в регулацията на миграцията на епителните клетки. Eph и Ephrin протеини са трансмембранни сигнални протеини, необходими за клетъчно-клетъчни адхезионни процеси и клетъчно сортиране. При мишки, липсата на продукт като EphB2, и EphVZ клетки на Панет мигрират към върха в дрямка голяма степен, отколкото в посока на основата крипта.

Съответно, нокаут б-катенин, регулаторен протеин EphVZ, Това води до факта, че Панет клетки са подредени аномално. Тези данни показват, че узряването на Панет клетка е автономна клетъчен процес, а не в резултат на сортиране и разпределяне на чревни крипта клетки, в които за контрол на сигнализацията път Еф / ефрин. Вероятно, нарушена сигнални механизми не са придружени от нарушаване на процеса на клетъчна диференциация и образуването на червата въси като цяло по време на развитието на плода. Предполага се, че този процес се контролира от други механизми.