Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската Cancer Research Center. Блохин RAM памети, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
2. Онкогени и туморни супресори в регулацията на апоптозата

Друг важен момент на прилагане на дейностите на онкогени и opuholevyhsupressorov е регулацията на апоптозата (програмирана gibelikletok). Апоптозата е известно да бъде причинено от различни сигнали :. свързване със специфични рецептори убийци лиганди nehvatkoyfaktorov растеж / оцеляване, ДНК увреждане и разрушаване на цитоскелет, хипоксия и други неблагоприятни условия (. Cm отзива [49-52]) в регулацията на апоптозата са два основни етапа : фаза на индукция (вземане на решения) и фазата на изпълнение (изпълнение). Poslednyayaosuschestvlyaetsya чрез активиране на каспаза - семейство tsisteinovyhproteinaz, разделянето им субстрати на баланси aspartatovoykisloty. Отцепването на каспази 3, 6 и 7 (т.нар "ефектор"или "kaznyaschie" Каспаза) редица ключови субстрати vchastnosti DFF45 / ICAD - нуклеаза инхибитор DFF40 / CAD (osuschestvlyaetsyakaspazoy 3), lamins - ядрен цитоскелетни протеини (osuschestvlyaetsyakaspazoy 6) и т.н., води до ДНК фрагментация и разграждане на клетката [52]. Каспазите присъстват в цитоплазмата като proenzimov aktiviruyutsyado и напълно функционални протеази чрез разцепване proenzimana големи и малки субединици и допълнително разцепване от nihN-терминалните домени. След субединици събират в тетрамер sdvumya активни центрове [49,52]. Разделяне прокаспази mogutosuschestvlyat различни протеази, включително други каспази.

Предполага се, че има най-малко две printsipialnoraznyh сигнални пътища, които водят до активиране на каспаза 3, 6, 7, [49,52] (фиг. 5). Един spetsificheskihkillernyh инициира чрез свързването на молекули (Fas-лиганд, TNFa и др.) Към техните рецептори, което води до набирането на адапторни протеини и прокаспази в chastnostiprokaspazy 8. агрегацията прокаспаза 8 молекули достатъчно chtobyinitsiirovat им autoprotsessirovanie (разделяне) и каспаза 8 форми obrazovanieaktivnyh което от своя страна, процеси"kaznyaschie" каспази. В алтернативен механизъм rasschepleniekaspaz 3, 6, 7 извършва каспаза 9, при активиране на митохондриална initsiiruetsyavyhodom протеаза AIF (апоптоза индуциращ фактор) и / или цитохром С стимулаторни свързващи прокаспази 9 belkomApaf1 (хомолог на CED-4 протеин в C. ЕЛЕГАНС), и следователно, obrazovanieagregatov прокаспази и 9 до тяхното активно autoprotsessirovanie form.Pronitsaemost митохондриална мембрана на AIF и цитохром sreguliruetsya Bcl-2 семейството на протеини. Това семейство от протеини включва strukturnoskhodnyh повече от две дузини членове, chisleprodukty BCL2 прото-онкогени и Bcl-X, като sposobnostyublokirovat апоптоза и туморен супресор Вах, обратно, indutsiruyuschiyapoptoz [53-55]. Предполага се, че antiapoptogennye molekulyBcl2 и Bcl-х, локализиран в митохондриалните мембрани, затворени канали, чрез които освобождаването на цитохром с и / или AIF. Вах, обикновено се намира в цитоплазмата на определени отделения, се премества в Сигнали priapoptogennyh митохондриална мембрана, където взаимодейства с външната mitohondrialnoymembrany неразделна протеин VDAC на стимулира отвора на канала, през който sekretiruetsyatsitohrom. Освен това, Вах образува хетеромерен комплекс на belkamiBcl2, Bcl-х, който може да се затвори за отваряне на този канал [54,55]. Други про-апоптичен Bcl-2 семейството на протеини (Bak, Bad, Bid и т.н.) изглежда да има подобни ефекти [53,55].

Фиг. 5. Участие онкогени и подтискане на тумор в regulyatsiiapoptoza (обяснение в текста)

Ако Bcl-2, Bcl-х и Вах пряко контролирано освобождаване apoptogenic izmitohondry молекули, след това няколко други тумор супресорни protoonkogenovi регулират активността на тези и други belkovsemeystva Bcl-2 (фиг. 5). Един от най-мощните като regulyatorovyavlyaetsya туморен супресор р53. Се активира в отговор на samyeraznye нежелани ефекти (увреждане на ДНК, хипоксия, загуба на клетъчна контакт със субстрата, постоянно nereguliruemayastimulyatsiya митогенен сигнал и много други [13,14,56-58] р53 носи на транскрипционно ниво и едновременно aktivatsiyugena Вах, и потушаването на ген BCL2 [57,59]. В допълнение, някои гени р53 povyshaetekspressiyu прасе, чиито продукти предизвика oksidativnyystress и като следствие, нарушения mitohondrialnoyi мембранната пропускливост ядрената [60], а също и трансактивира определен killernyeretseptory По-специално Fas и KILLER / DR5 [57,61,62]. По този начин, активиране на р53 апоптотична дава силен сигнал в прилагането на различни механизми индукционни kotorogozadeystvovany "kaznyaschih"каспази. Важно е да се подчертае, че р53-зависима апоптоза eliminiruetiz организма не само на увредените клетки, но също клетки в kotoryhnablyudaetsya нерегулиран стимулиране на клетъчната пролиферация, причинени от, например, конститутивно активиране на онкоген MYC и / или transkriptsionnogofaktora E2F. Стабилизиране на р53 с активиране на онкогени svyazanas индуцирано увеличение E2F транскрипция p19ARF ген produktkotorogo предотвратява MDM2 зависим разграждане на р53 [13,14]. Естествено, деактивиране мутации на р53 и p19ARF, разрушителен механизъм etogozaschitnogo драстично ще увеличат вероятността poyavleniyapostoyanno пролифериращи клетъчни клонове, а оттам и iveroyatnost последващото развитие на тези тумори.

Интересното е, конститутивната експресия на Ras на онкогени initsiiruetodnovremenno и апоптозни сигнали и antiapoptogennye. Pervyeobuslovleny активиране на сигналната пътека Ras-Raf-МАРК-E2F-p19ARF-р53 [63]. Последните са свързани както на способността на един от effektorovRas - Raf протеин - директно фосфорилира и инактивира proapoptoticheskiybelok Bad (член на семейството Bcl-2), и с действието на друг effektoraRas - PI3K (фосфоинозитол-3-киназа) [21,51,63,64]. PI3K Antiapoptoticheskieeffekty поради неговата способност да активира серин treoninovuyuproteinkinazu PKB / Akt (първо се идентифицира като onkogenretrovirusa АКТ8, което води до Т-клетъчен лимфом в AKR мишки), който блокира апоптоза в няколко начина [65] (вж. Фиг. 5) .Vo Първо, то е като Raf, има способността да инактивира протеин fosforilirovati Bad. Освен това, потискането функция belkaDAF-16 - Forkhead фактор семейство транскрипция - PKB / Aktmozhet инхибират продукцията на убийци молекули, особено Fas-liganda.I накрая наскоро открито, че РКВ / Akt активира funktsiyutranskriptsionnyh фактори Rel / NF-кВ семейство [65 ] (хомолози virusnogoonkobelka V-Rel- амплификация и настройка на техните гени harakternydlya много човешки тумори [66]), които, от своя страна, инхибират апоптоза в няколко начина (виж фиг. 5). По-специално, ontransaktiviruet ген, кодиращ протеин А1 / Bfl1 - semeystvabelkov член Bcl-2, инхибира освобождаването на цитохром С и / или AIF [67]. Naryadus това, NF-кВ експресия увеличава апоптоза инхибитори IAP1i IAP2, членове на семейството на протеин IAP (инхибитори на апоптоза), блокиращата функция на каспази 3, 6, 7, 8, 9, [66]. Във връзка с izlozhennymstanovitsya ясно един от защитните функции на тумор supressoraPTEN (неговото инактивиране естествено в глиоми, rakahmolochnoy и простатата и вродени мутации водят до razvitiyusindroma множествена хамартом [68] Таблица 2.) Протеинова PTEN, obladayuschiyaktivnostyami тирозин фосфатаза, инхибира antiapoptogennyeeffekty PI3K-PKB / Akt [69] сигнал.

За неопластични клетки, характеризиращи се с дисфункция и drugihopuholevyh супресор упражняване регулация apoptoza.Tak, развитието на хронична миелоидна левкемия obuslovlivaetsyahromosomnoy транслокация т (9-22), което доведе до ген obrazuetsyahimerny на BCR / ABL. Такова преструктуриране причинява odnovremennodva важни последици: а) драматично увеличение на тирозин киназа aktivnostibelka Abl, което води до митогенна стимулация и antiapoptoticheskogosignalov медиирано от Ras-регулирани сигнални пътища [70,71], както и повишен синтез на интегрини, предоставящи luchsheeprikreplenie на извънклетъчната матрица [72] и б) инактивиране apoptogennyhaktivnostey Abl [73-75], поради очевидно, че uchastiemv регулира JNK (също наречен SAPK, стрес ActivatedProtein киназа), която има способността да потискат и ktivnostBcl2 и може да активира р53 (фиг. 5). Няколко данни ukazyvayuttakzhe че Abl протеин може да се свърже директно sr53, модифициране си проапоптотично функция [57,65,75].

Резултатът от хромозомна транслокация т (15-17), nablyudayuscheysyav голямата част от случаите на остра промиелоцитна левкемия, е съединение с гена на ретинолова киселина рецептор (RAR-а) в туморния супресорен ген PML [3,12,76] kotorogoobrazuet продукт в ядрото на специфичен матричен свързана teltsa.Predpolagaetsya че слетият протеин PML / RAR-а инактивира чрез доминираща negativnomumehanizmu апоптотичната функция на нормален протеин PML го obrazuyas хетеродимери. Механизми на индуциране на апоптоза в giperekspressiiPML все още не е напълно ясно. Данните за участието си в aktivatsiikaspaz 1, 3 и набиране на Вах протеин по време на апоптоза, indutsirovannomTNF-а, интерферон 1 и 2, активирането на Fas и увреждане на ДНК [77,78]. В допълнение към регулирането на апоптоза PML контролира възпроизвеждане вероятно диференциацията на миелоидни прогенитори. По този начин, е показано, че трансактивирането p21WAF1 / CIP1, е отговорен за ostanovkukletochnogo цикъл под въздействието на ретинолова киселина oposreduetsyaimenno PML [79]. По този начин, експресия на слят протеин PML / RAR-а, което води до инактивиране на нормалната функция на протеин PML, както perestroykaBCR / ABL, води едновременно до промени в kletochnogotsikla регулирането и частично блокиране на индукцията на апоптоза (sleduetzametit че за разлика от BCR / ABL прегрупиране PML / RAR-а и блок vyzyvaettakzhe differentsirovki- см. раздел 8). В резултат на слети молекули действие mnogonapravlennogoharaktera появи клетки povyshennymproliferativnym потенциални и същевременно устойчива на negativnymregulyatornym сигнали и / или на околната неблагоприятни условия. Предполага се, че тези промени могат да бъдат вече dostatochnymidlya развитие на поне някои форми на левкемия. Всъщност, преструктуриране BCR / ABL или PML / RAR-а yavlyayutsyaedinstvennymi честите генетични изменения откриваем sootvetstvennopri хронична миелоидна левкемия и остра промиелоцитна [3,12].

Въпреки това, за развитие на злокачествени форми на твърди тумори (рак, саркоми, и т.н.), разбира се, изисква други промени в pervuyuochered нарушение клетъчни взаимодействия условни с svoimisosedyami и извънклетъчна матрица, и по-специално загуба imizavisimosti от инхибирането на субстрата и контакт възпроизвеждане повишена локомоторната активност отговаря за тъканна инвазия и други-vokruzhayuschie способност stimulirovatprorastanie неопластични съдови клетки (неоангиогенеза) в туморната тъкан за доставка obespecheniyaee т.н. В тази връзка, не е изненадващо, че броят на откриваеми тумори kletkahsolidnyh мутации и други geneticheskihizmeneny обикновено значително по-високи, отколкото в клетки leykozov.Chislo генетични пренареждания често достига neskolkihdesyatkov него. Ясно е, че въз основа на обикновената скоростта на мутация, harakternogodlya нормалните клетки не могат да обяснят появата на един kletketakogo редица генетични заболявания. Така че, преди chempereyti на анализа на ролята на протоонкогените и туморни клетки supressorovv регулиране на морфогенетичните реакции и нео-ангиогенезата, помислете за механизмите на генетичната nestabilnosti- Друга важна характеристика на неопластичните клетки.

3. прото-онкогени и туморни супресори в контролните geneticheskoystabilnosti

Получено в неопластични клетки индуцира потискане apoptozapovyshaet жизнеспособност на клетките, подложени на ДНК povrezhdayuschimvozdeystviyam, и по този начин, само по себе си повишава veroyatnostsohraneniya всички генетични заболявания. Въпреки това, в клетката suschestvuyuti други, по-специализирана система неизправност контрол tselostnostigenoma което също е характеристика на opuholevyhkletok.

геном целостта на системата за наблюдение могат да бъдат разделени в две групи: 1) възстановителни системи, които откриват и ispravlyayuschieoshibki, които водят до промени в ДНК последователността nukleotidovv, и 2) система за контрол predotvraschayuschiedalneyshee пролиферация на клетъчния цикъл на клетките, които вече са настъпили или mogutproizoyti разрушаване на структурата или на броя на хромозоми ,

Промени ремонтни системи се характеризират, очевидно за otnositelnonebolshoy на туморите. Въпреки това, те могат да играят основна роля в развитието на тумори nekotoryhform. Така vrozhdennyedefekty гени, чиито продукти са отговорни за изрязване reparatsiyuDNK причиняват ксеродерма пигментозум - синдром harakterizuyuschiysyarazvitiem няколко кожни тумори в места podvergayuschihsyasolnechnomu облъчване [80]. Интересното е, че въпреки че ремонт uchastieekstsizionnoy коригиране на дефекти, причинени от не tolkoUF облъчване но също различни мутагени / канцерогени [81,82], честотата на възникване на други форми на тумори kserodermepochti пигмент не се увеличава. Така трансгенни мишки analogichnymidefektami ремонт ексцизия система е маркиран povysheniechastoty индуциране на тумори с химически канцерогени vnutrennihorganov [82]. Преференциално поява при пациенти с кожни тумори pigmentnoykserodermoy може да показва малки rolhimicheskih фактори замърсяващи razvitiinovoobrazovany при хора [83].

Вродените дефекти друг ремонт система, ispravlyayuscheyoshibki ДНК репликация, което води до образуване на nesparennyhosnovany ("несъответствие ремонт") Причина Lincha.Glavnoy функция на този синдром е развитието на тумори, синдром tolstogokishechnika (т.нар "наследствен неполипозен kolorektalnyyrak") И / или рак на яйчниците [83-86]. (Преференциални vozniknovenieimenno чревни тумори с дефекти на системата за възстановяване могат да бъдат свързани с най-висок пролиферативен потенциал kletokna дъното на чревните крипти, което естествено води до повече грешки chastomupoyavleniyu репликация.) Идентифицирани четири гени - MSH2, MLH1, PMS1 и PMS2, инактивиращи мутации които водят ketomu на [84-86]. Маркер инактивиране на всеки от следните genovyavlyaetsya лесно откриваем микросателитна нестабилност posledovatelnosteyDNK [83,87]. Нарушенията на система за ремонт несвоени osnovaniyharakterny и за някои форми на спорадични (ненаследствени) тумори: те се намират в 13-15% от тумори на дебелото черво, рак на стомаха и на ендометриума, но много по-рядко (<2%) в другихновообразованиях [83].

Предполага се, че смущения в възстановяване на ДНК система dvunitevyhrazryvov извършва чрез хомоложна рекомбинация, може също да доведе до развитието на някои форми на тумори. Появява се показва, че дори супресорни протеини BRCA1 и BRCA2, зародишни мутации, които са отговорни за formyraka наследствен рак на гърдата и рак на яйчниците [85,86,88], имат sposobnostyuobrazovyvat комплекс с протеин RAD51 - хомолог bakterialnogobelka RecA, отговорен за хомоложна рекомбинация и инактивиране ("нокаут") Genes BRCA1 и BRCA2 води до рязко povysheniyuchuvstvitelnosti на грам-облъчване [89-91]. Въпреки това, докато okonchatelnoneyasno, независимо дали е в нарушение на канцерогенеза функция BRCA1i BRCA2, причинени от тях, а не някой друг от своите aktivnostyami.V специално, трябва да се отбележи, че ремонтът на двойноверижна razryvovDNK се случва в определени периоди на клетъчния цикъл, ostanovkav което значително увеличава ефективността на процеса. Възможно е, че способността на BRCA1 протеин за увеличаване на експресията на p21WAF1 / CIP1 cherezr53-зависими и р53-независим механизми [30,31], и обратно, способността да инхибират трансактивиране Мус протеин [92] napravlenaimenno на спиране на клетъчния цикъл в увредените клетки.

Ако нарушение на ремонтни системи и свързаните с тях "nukleotidnayanestabilnost" замесен в развитието на някои форми относително nebolshogochisla тумори, тогава "хромозомна нестабилност"Произтичащи от нарушения на нормалната регулация на клетъчния цикъл, е характерно, както изглежда, по-голямата част solidnyhopuholey. Клетъчният цикъл се предполага съществуването на така наречените"контролно-пропускателни пунктове" (Контролно-пропускателни пунктове), минавайки kotoryhvozmozhno само в случай на нормално приключване на предишния etapovi никакви щети. Излъчват най-малко четири такива точки: в G1, S, G2 и "точка тест вретено монтаж"в митоза [27,93-95].

Checkpoint в G1. Основното изискване за клетка vstupayuscheyv S-фаза - целостта на ДНК, тъй като репликация на повреден DNKprivedet за прехвърляне на генетичен аномалии потомство. Следователно клетки, изложени на мутагенни влияния, които предизвикват прекъсвания на ДНК нишка (UV и грам-облъчване и други алкилиращи средства.) Ostanavlivayutsyav G1 и влизат в S-фаза [95,96]. Спиране в G1 nablyudaetsyane само след ДНК-увреждащи ефекти, но също с drugihsostoyaniyah, включително водят до нарушения на хромозомна докато предходната митоза клетъчния цикъл (raskhozhdeniemhromosom) [97], ако не vremyamitoza в хромозома сегрегация, което води до образуването на микроядра [ 98], а също и в razrusheniimikrotrubochek които впоследствие могат да предизвикат нежелани митоза [99]. Спиране в G1 може да бъде необратимо, според случая nablyudaetsyav грам-облъчване [100] или обратими гаси с okonchaniemdeystviya фактор, неговото задействано, например, когато резервът от нуклеотиди vosstanovleniinormalnogo [56101] или възстановяване sistemymikrotrubochek [98].

Checkpoint в S-фаза следи за правилното replikatsiiDNK. По-специално, спиране на определен период от S-фаза nablyudaetsyapri липсва нуклеотиди в клетки, не спира във всяка причини silukakih G1 [102].

Checkpoint в G2. Увреждане на ДНК и други разстройства vyzyvayutostanovku клетки не само в G1-и S-, но в kletochnogotsikla G2 фаза. Така открити лезии пропуснати в prohozhdeniipredyduschih пунктове или получени в последващ цикъл stadiyahkletochnogo. Освен това, в G2 фаза се открива polnotareplikatsii ДНК и клетки, в които ДНК не nedoreplitsirovana vhodyatv митоза [103].

Sverochnaya събирателната точка вретено (шпиндел възел пункт) .Vo избегне неправилно разпределение на хромозомни метафазните клетки zaderzhivayutsyav, докато всички kinetochores са prikreplenyk микротубули. Унищожаване неприкрепени kinetochores lazernympuchkom инициира анафаза начало [104], през който хромозомите не proiskhodyatotstavanie прикрепен към разделителната шпиндела и ги obrazovanieiz микроядрен. Определяне роля в индуцирането metafazeigrayut спре промяна взаимодействия, свързани с kinetohoramibelkov BUB1, BUBR1, MAD1 и MAD2 [105,106].

Оказа се, че туморните клетки се характеризират с промени komponentovsverochnyh точки на клетъчния цикъл, промените са или сензори или изпълнителни предаващи спиране на клетъчния цикъл. По този начин, инактивиране на пункт монтаж вретено, svyazannayas нарушение MAD1 и MAD2 функция наблюдава при някои рак на гърдата sluchayahraka и Т-клетъчна левкемия, причинени virusomHTLV-1 (MAD1 е пряка цел онкопротеин Tax този вирус) и BUB1 и BUBR1 генни мутации идентифицирани sluchaevraka в малка част на дебелото черво [83,105]. Въпреки това, значително увеличаване на стойност за инактивиране на тумор супресорни disfunktsiyanekotoryh протоонкогените и пунктове на клетъчния цикъл, в chastnostir53, PRB, Мус и Ras (фиг. 6).

Фиг. 6. "контролно-пропускателен пункт" (В пунктове) kletochnogotsikla и участва в регулацията на някои тумор supressorovi онкогени (обяснение в текста)

р53 е ключов компонент на някои sverochnyh tochek.Kak споменато по-горе (виж раздел 2) се активира в отговор на различни странични ефекти, включително генетични заболявания privodyaschiek - ДНК паузи [28,59], липсата на pulanukleotidov [56], унищожаването микротубулите [98], в отсъствието на митоза segregatsiihromosom [97] или неправилното прекратяване образуването privedsheek микроядра [98]. В този случай датчици увреждане DNKyavlyayutsya очевидно ДНК протеин киназа и / или ATM протеин (Атаксия-TeleangioectasiaMutated), има възможност, на, raspoznavatsvobodnye DNA краища, от една страна и от друга - да фосфорилира р53 на Ser-15, като по този начин предотвратяване на неговото свързване протеин mdm2, posleduyuschemutransportu и деградацията на ядрото [14,28]. Сензори друга vysheupomyanutyhanomaly и предаване на пътища, когато сигналът за р53 тях все още са неясни.

Една от последиците е промяна в активиране на р53 гена тях ekspressiireguliruemyh, като BAX, BCL2 и сътр., Kontroliruyuschihapoptoz (вж. В предишния раздел) и p21WAF1, GADD45 (растеж Arrestand ДНК увреждане индуцирано), експресията на който води до ostanovkekletochnogo цикъл [56,57 , 59]. В резултат на клетката, в която uzheproizoshli или може да настъпи само генетични промени libogibnet резултат на индуциране на апоптоза или спира vG1- или G2-, а понякога и в S-фаза на клетъчния цикъл. Изберете между dvumyavozmozhnymi реакции на клетки към активиране на р53 - апоптоза и ostanovkoykletochnogo цикъл - зависи от много фактори: gistogeneticheskogotipa клетки (например, в нормални фибробласти, като правило, има задържане на клетъчния цикъл, докато limfotsitah- апоптоза), степента на активиране на р53 (с увеличаване си ekspressiipovyshaetsya апоптоза ниво вероятност), нивото на функционален aktivnostisignalnogo път p21WAF1-PRB-E2F, отговорен за ostanovkuv G1 (в фибробласти инактивирани или p21WAF1 nablyudaetsyaapoptoz PRB), и т. г. [56,57,59] и спиране точка клетка tsiklaopredelyaetsya предимно тези, в които фаза на клетката, когато клетката tsiklanahoditsya повишаване на експресията на р53 [107] и kakimfaktorom причинени неговото активиране [56]. Нарушенията на р53 функция, harakternyedlya най-различни човешки тумори, znachitelnooslablyayut контролни функции контролни точки на клетъчен tsiklai едновременно инхибират индуциране на апоптоза [106,108], че naryadus някои други последици от р53 дисфункция, chastnostiutratoy механизъм ограничаване dopolnitelnyhtsentrosom образуването [109], значително увеличава вероятността от proliferiruyuschihkletok с спонтанно възникнала или предизвикана geneticheskimianomaliyami - промени в броя на хромозомите [110-112] и сълзотворен irekombinatsiyami хромозоми [110,112,113] или усилване otdelnyhgenov [112,114-116]. Важно е да се подчертае, че normalnoyfunktsii разтваряне на р53 в клетки, които са го загубили, напротив, води до появата на генетични нарушения umensheniyutempa [111].

Дестабилизация на генома наблюдава в нарушение на супресори на drugihopuholevyh, по-специално НРБ. Въпреки това, в този диапазон sluchaechastota вид и генетични промени в delyaschihsyakletkah значително по-малко, отколкото в клетки с р53 дисфункция. Това вероятно се дължи на факта, че обезвреждането на НРБ отслабва само rabotusverochnoy точка G1 (фигура 6), но не оказват съществено влияние върху sverochnuyutochku в G2, и най-важното - не се блокира p53-зависима апоптоза в anomalnyhkletkah.

Активирането на някои прото-онкогени могат също да отслаби rabotusverochnyh точки на клетъчния цикъл (фиг. 6) и, следователно, uvelichivatgeneticheskuyu нестабилност. Например, свръхекспресия на Мус pozvolyaetpreodolet p21WAF1 инхибиторен ефект върху циклин D-CDK4 и циклин Е - Cdk2, като по този начин неутрализиране спиране в G1, причинява активиране на р53. Хиперфункция Ras може да работи vyzyvatoslablenie пунктове в G1 и G2 и индуцира geneticheskuyunestabilnost, но такива реакции могат да се проявяват само в клетки с някои аномалии р53 регулирани сигнални пътища, [117].

Така, общата злокачествено заболяване в хуманната izmeneniyaopuholevyh супресор (инактивиране на р53, PRB и vozmozhno, p16INK4a-p19ARF) и / или (протоонкогените активиращи Мус, Ras и евентуално други) води до дисфункция на контролни точки на клетъчен цикъл и nestabilnostigenoma. В допълнение, туморни клетки естествено vyyavlyayutsyaizmeneniya и други гени, отговорни за podderzhanietselostnosti геном. Освен това, вродена mutatsiine само инактивиране на р53 или PRB, но също така и някои от sistemneizmenno водят гени поправяне на развитието на някои тумори. Etosvidetelstvuet решаващата роля на генетична нестабилност vgeneze тумори и / или по-нататъшното им развитие. Въпреки povyshennayanestabilnost геном вероятно не е строго neobhodimoydlya туморогенеза, практически е невъзможно без наличието на достатъчен брой водни клетъчни мутации определящи растеж zlokachestvennyyharakter на твърди тумори. Създаване kletochnyhpopulyatsy хетерогенност, генетичната нестабилност постоянно predostavlyaetmaterial за вземане на повече и по-автономно и agressivnyhkletok.