Имунният отговор на епител и бактерии активиране път на апоптоза чревната

В началото на процеса на разпознаване на бактерии с епителни клетки в продължение на няколко минути активиран NFkB, MARK и IRF3. Появата на основните ДНК-свързващ транскрипционни фактори води до нов trankriptsii брой ефекторни молекули. Проучвания, проведени чрез използване на голям мащаб профил на генната експресия технологии позволяват да се идентифицира транскрипция на антибактериални пептиди, цитокини, адхезионни молекули, хемотактични посланици антиапоптотични протеини и метаболитни ензими, които участват в разрушаването на бактерии и заздравяване на рани.

Почти всички от промоторите на възпалителни ефекторни гени се изискват за активиране NF-кВ-свързващ локуси. В допълнение, ефектори, които участват в ранните фази на възпаление, често имат promotorsvyazyvayuschie локуси за МАРК-активирани транскрипционни фактори (cJun, CREB / ATF). Първоначално тези транскрипционни фактори увеличават експресията на неутрофилите специфични хемокини и левкоцити адхезионни молекули. Неутрофилна инфилтрация води до класически хистологични промени характеристика на остро възпаление.

вторични ефектори фаза често срещани IRF-свързващ локуси на техните изпълнители. Тези ефектори предизвикват появата на хемокини, растежни фактори и адхезионни молекули (междуклетъчна адхезионна молекула 1, моноцитен хемоатрактант протеин 1), необходими за включване на моноцити процес.

Всичко това води до хистологичните промени във формата на лимфоцитна инфилтрация и образуване на грануломи. Възможно е cJun, CREB / ATF протеини и IRF-работят в комбинация с NFkB в подходящ промотор за транскрипция оптимални резултати. В резултат на това, появата на фагоцити (понякога съпроводено от участието на имунорегулаторна и фагоцитни макрофаги и имунокомпетентни лимфоцити) води до унищожаване на "проблема" микроорганизми и инициира адаптивна имунна система.

Учените тепърва започват да се разберат механизмите на спецификата на имунния отговор. Транскрипцията техника профилиране предполагат, че бактериалните лиганди (LPS и PGN) играят ролята на медиатори в отговора, оптимална за антибактериална активност.

вирусни сигнали (ДРНК), модифицирана с TLR3 и TLR7, гени екстрахира с антивирусна активност. "Изрязване" специфичен транскрипционен отговор от TLR-специфични сигнали могат да бъдат допълнени от адапторни молекули, взаимодействащи с TIR-домен специфични подгрупи TLR. Трябва да се помни, че по време на инфекции ин виво специфичен микроорганизъм "предлага" няколко Мамврий клетка гостоприемник. Чревната микрофлора има както Грам (LPS-TLR4) и грам представители (PHN TLR2). Много от тях принадлежат към флагеларно (TLR5), и всички са вероятно да има CpG-ДНК (TLR9).

Тези компоненти, както е предложено, освободен от смъртта на тялото. Освен това, по време на възпалителния отговор е увеличаване на ендогенния експресията на провъзпалителни медиатори като IL-1 или TNF, които активират вторичните сложни моделите на генната експресия.

Тъй патогени и други стресори вродена активирани провъзпалителни пътека (например, NFkB), участва в процеса на клетъчно възпаление, те стимулират както проапоптотично път (каспаза медиирано), вероятно води до премахване на заразени или необратимо увредени клетки. Апоптозата има характерни морфологични характеристики и вродено генетично контролиран механизъм, чрез който клетките може да се саморазруши определена максимална същевременно поддържат околните клетки.

Апоптозата се извършва чрез различни ефекторни арсенал цистеин аспартат-специфични протеази (каспази) Кой в активно състояние се извършва ограничена протеолиза на множество структурни и регулаторни протеини, като по този начин ефективно и външната (за околните тъкани) "демонтаж" клетката и определяща характеристика на апоптоза морфологични промени. Този процес е внимателно регулирано. Ефекторните каспази съществуват в неактивна форма зимоген преди започване на каскадата започване на противоположно действащи каспази. Активирането на каспази може да се случи по няколко начина.

В случай на вътрешния път на броя на клетките на стресови фактори (метаболитен стрес, унищожаване ДНК, Прекратяване на растежни фактори или хормони) води до проникване на митохондриална цитохром с в цитозола. Този процес се контролира от баланса между про- и антиапоптотични членове на семейството на Bcl-2. Тези протеини може да хетеродимеризират с друг, и се смята, че относителното изобилие на проапоптотични членове (в сравнение с антиапоптотичния) дава образуването на митохондриите-циален "време", който минава през цитохром-C.

Наличието на цитохром-С в цитоплазмата Той определя образуването на комплекс структура, наречена apoptosome, която се изисква за активиране инициаторни каспаза-9 и последващо ефекторни каспази на. В случай на събития на външния път извънклетъчен свързващ лиганди, което води до активиране на комплексите на клетъчна смърт рецептори. Обикновено това членове на семейството TNF-рецептори (TNF-R, FAS, TRAIL и т.н.), които медиират протеин монтаж провеждане мотив смъртоносния домен.

Един от тях е TRADD (Асоциирана с смъртоносния домен протеин TNF-рецептор), който взаимодейства с вторичен хомотипна адапторен протеин, също съдържа смъртоносния домен (например, с асоциирана домен протеин Fas смърт). TRADD съдържа смърт ефекторен домен (DED), което от своя страна взаимодейства с протеини, носещи DED, като про-каспаза-8. Изграждане на про-каспаза-8 се смята, че води до автокаталитично активиране на каспаза-8 (съгласно "модел на индуциран близост") и последващото разпадане на веригата ефекторни каспази.

Благодарение на последните проучвания, стана известно, че на TLR и NOD-протеини може да активира външния път на апоптоза и да използва много от същите сигнални вериги. Тези открития, предвидени в основата на възникването на парадигмата, същността на което се състои в това, че, когато клетката се сблъсква с някои потенциално опустошително й влияние (микробен или физически, като хипоксия), едновременно активира проинфламаторни и проапоптотично начин. Важно е да се установи това време факта, че активирането на NFkB (и МАРКК) е пътя на клетъчно оцеляване. Проучванията при генетични модели на мишки потвърждават ключовата роля на NFkB в антиапоптична контрол.

Мутантни мишки бяха загубили субединица р65 NFkB, умре в утробата дължи на масивните апоптозата в чернодробната тъкан. Породата на мишки, като само нула алели в IkKb Ente-ROCIT черва, които обикновено не показват никакви аномалии, но в системен стрес (преходна исхемична червата) отбелязаха масивна апоптоза на ентероцитите. Фармакологично инхибиране на NFkB, потенциален проапоптотично фактор стимулиращ се използва като химиотерапевтичен действие. Защо е активиране на NFkB е от съществено значение за оцеляването на клетките?

В допълнение към предизвикване NFkB провъзпалителни медиатори неговото активиране едновременно причинява индуциране на анти-апоптотичните ефекторни протеини (например, членове на семейството Al, cFLIP, Bcl, както и инхибитори на апоптоза протеини), които са необходими за блокират апоптотичния сигнал на много етапи на контрол на процеса и прекъсват каспаза активиране. При такива обстоятелства, апоптоза и спира процеса на клетъчно възпаление.

От друга страна, в случай на затихване на сигнала провъзпалителен под влиянието на някои стресови фактори каспаза активиране може да бъде изгодно: активирани каспази могат да действат на принципа на отрицателната обратна връзка на начини за оцеляване чрез унищожаване на сигналните медиатори на възпаление. При тези условия, клетките изложена на стрес апоптоза, което самоунищожение (без лизис) умъртвяване чужди бактерии или причинява средно възпалителна реакция.

многоброен микробен и вирусни патогени секретират ефекторни протеини, които инхибират активирането на NFkB и пътища на МАРК. Той действа като механизъм за имуносупресия и индуциране на апоптоза в регулаторните клетки. В контекста на клетъчен стрес кауза, каза данни, за да бъдат внимателни при определяне противовъзпалителни лекарства.