Патогенеза начин NFkB / относителен в реакция на бактериите на чревния епител

достъп PRR по съответните Мамре Това води до активиране на цитоплазмени сигнални схеми. Последните включват по-специално класически начин NF-кВ / Rel, пътека митоген-активирана протеин киназа (МАРК) и транскрипционен фактор индуциране на интерферон отговор (IRF). Всички три схеми използват посттранслационни сигнализация релета контролирани контролирано и регулирано прехвърляне на ковалентна модификация (фосфорилиране и убиквитиниране) заедно серия от цитоплазмени протеини медиатори. Активирането на NFkB пътища, МАРК и IRF крайна сметка води до прехвърлянето на ядро ​​от семействата на транскрипционен фактор отн, bZip и IRF съответно.

Когато това се случи присъединяване специфични промоторни елементи и активиране на генна транскрипция на тези програми, които са включени в защитата на организма гостоприемник.

NFkB обикновено се отнася до член Rel семейството на ДНК-свързващ транскрипционни фактори, които се свързват към специфични мотиви на последователности в генни промотори, които регулират имунни и възпалителни отговори. В червата NFkB обикновено съществува като хетеродимер от две свързани протеини - р65 и р50.

активиране на NFkB внимателно регулирано в нормален процес се изолира в цитоплазмата на 1kV. Сложна поредица от събития, които водят до активиране на NFkB бактериите от TLR и NOD-протеини схематично е показано на фиг. Съгласно съществуващата хипотеза съответстващ Мамврий присъединява към TLR / NOD, което води до образуването на димеризация и TIR-домейн, който след това може да се присъедини към класа на преход (адаптер) протеини.

Клас преходно протеин се състои от MyD88, MAL / TIRAP и TRIF / TICAM. Има доказателства, че тези преходни протеини могат за предпочитане да взаимодействат със специфичен TLR и вероятно включват повечето от съответните пътища сигнални взаимодействат между Мамврий и TLR. Всички адаптери MyD88 семейство взаимодейства с втория преход молекула киназа, свързани с IL-1 рецептор (IRAK), някои от членовете на семейството, които в момента са вече известни.

Между другото, специфичната роля на този протеин в управлението на бактериална стрес подкрепена от наблюдението на генетични заболявания, дължащи се на мутации IRAK4, проявява повтарящи се гнойни инфекции в детска възраст. След IRAK, serinkinaza активира цитоплазмен междинно сигнала, свързани с TNF фактор 6 (TRAF6), евентуално чрез фосфорилиране. Когато са активирани, става ubikvitinarnym TRAF6, което от своя страна активира киназата комплекс TAK1 с TAB1 и TAV2. Комплекс TAK1 / TAB1 / TAV2 IkV функционира като киназа киназа (IkKK), който активира IkV киназни комплекси (IKK).

1kk Той действа като вероятно сигнализация връзка, получаването и трансформират сигнали от множество провъзпалителни пътища на сигнална трансдукция. В допълнение към TLR-медиирани сигнали много стимули активират IKK комплекс, включително провъзпалителни цитокини тумор некрозис фактор (TNF) и IL-1, който чрез специфични рецептори и медиатори сигнални действия на IKK. След присъединяването Мамврий съответстваща на NOD-рецептор взаимодействие индуцира димеризацията КАРТА втори месинджър - серин / треонин киназа RICK, което от своя страна активира 1kk и може директно задейства апоптоза.

мобилизация на Са²⁺ Той може също да активирате тези начини. Във всеки случай, сигналите се събират (събират) на комплекс IKK. Основните компоненти на каталитичния комплекс и добре IKK IKK-б, две фосфорилиран IkV серинов остатък.

фосфорилиран IkV poliubikvitinirovannym бързо става комплекс чрез действието на убиквитин лигаза (Ь-TrCP-SCF). Този комплекс се състои от:
(1) б-TrSR които физически взаимодейства с фосфо-IkV;
(2) убиквитин лигаза ензим (Е2);
(3) свързване подединици, наречени SKP-1;
(4) регулаторна субединица Cul-1, който от своя страна се регулира чрез ковалентна модификация Nedd8 убиквитин-подобна молекула.

В резултат на това poliubikvitinatsii IkV Тя пада в протеазомата, което води до протеолитично разграждане IkV молекула. След разпадане IkV NFkB движи по ядрената мембрана с последващо свързване на ДНК към подходящ промотор и транскрипционна активност за индуциране на синтеза на нови иРНК.

това е демонстрира, че взаимодействието на непатогенни бактерии ин витро модел на епителната инхибира NFkB активиране на нивото на убиквитиниране IkV. След това беше показано, че това инхибиране се дължи на бактерии медиирана загуба NeddS модифициране регулаторната субединица Cul-1 и последваща загуба на ензимна активност на комплекс 1kV / убиквитин лигаза.

Тези открития предполагат, право на механизмите, чрез които нормално бактериалното в храносмилателния тракт, могат да бъдат засегнати от възпаление, определяне на общата преживяемост на начина, по който организъм.

докато NFkB, вероятно от ключовите активиран микробни сигнали, а другите две пътеки могат да се активират бързо TLR и евентуално може да действат като модификатори за специфични модели на експресия предназначени за оптимален отговор от действието на специфични групи от микроорганизми.