Сигнали дан-подобни рецептори. Ролята на молекула MyD88

След признаване отнасящ TLR лиганди индуцира експресията на различни защитни механизми на изпълнително вродения имунитет. Те включват възпалителни цитокини и хемокини, антимикробни пептиди, костимулаторни молекули МНС молекули и други ефектори, необходими за защита на клетките-гостоприемници от нахлуването на микроорганизми и зареждане на адаптивния имунен отговор.
След взаимодействие с лиганд TLRs димеризация се случи, при което те преминават конформационни промени, необходими за сигнални молекули привличат каскадни реакции.

Почти всички сигнали активиране целеви гени, идващи от TLRs медиирано включване MyD88 адапторен протеин (протеин миелоидна диференциация първичен отговор 88) В този случай, активирането на ядрения транскрипционен фактор NF-кВ, или чрез други бързо път образува защитен отговор.
Повечето TLRs изисква MyD88- TLR4 може да предава сигнали използване TRAM (TRIF свързани адаптер молекула) и TRIF (TIR домен-съдържащ адаптер индуциране на IFN-B). Подобно на MyD88, този път може да активира NF-kB.

MyD88 могат също да участват в активирането на други възпалителни сигнални пътища (например, IL-1 и IL-18). Въпреки това, TLR3 и TLR4 могат да използват алтернативни адаптери като kakToN / IL-л рецептор устойчиви домейн - TIR (Toll / IL-1 рецептор резистентност) - съдържащ адаптер индуциране на IFN-B - TRIF (TIR домен-съдържащ адаптер индуциране на IFN-B) и адаптер TRIF-подобна молекула - TRAM (адаптер TRIF свързани с молекула-използва TLR4).

данни адаптери може да активира отговор, характеризиращ се с MuD88-зависим път. Например, TLR4 да използвате MyD88 / TIR домен-съдържащ адапторен протеин (MyD88 / TIR домен-съдържащ адапторен протеин) или трамвай / TRIF адаптер двойка за генериране на различни реакции. Последно път играе важна роля в предизвикването на DC съзряване. Известно е, че MuD88-независим път води до LPS-медиирана узряване на дендритни клетки (DC) и индуциране на Т клетъчната пролиферация.
MyD88 обикновено активира ядрения фактор NF-кВ, трамвай и TRIF активира IFN-регулаторни фактори IRF-3 и IRF-7, и може да индуцира закъсняло активация на NF-кВ.

LPS Тя е основен компонент на външната мембрана-пълномощия-отрицателни бактерии. В отговор на LPS в организъм гостоприемник настъпва експресията на провъзпалителни цитокини: TNF-а, IL-6, IL-12, INF-Ь и протеини (например, индуцируем NO-синтаза).

признаване на LPS медиирано три продукти от различни гени, CD14, TLR4 и MD2. Въпреки това, първият протеин участва в разпознаването на LPS е LPS свързващ протеин (LBP), се произвежда в черния дроб като остра фаза протеин. С LBP улеснява взаимодействието на тройния комплекс с CD14, което дава възможност за прехвърляне на LPS към рецепторен комплекс LPS (CD14-TLR4-MD2) и индуциране на димеризацията на TLR4.

активира TLR4 Той привлича адапторен протеин MyD88, свързани с IRAK (serintreoninovaya киназа към IL-1 рецептор-свързана киназа). IRAK впоследствие взаимодейства с autofosforiliruetsya и TRAF6 адапторен протеин (TNF-рецептор-свързани фактор 6). Тези кинази фосфорилират 1 кВ серин, маркировка по този начин 1 кВ за разграждане и освобождаване на АР-1 и NF-кВ, и които се движат в ядрото и стимулира транскрипцията активиране на гени на различни възпалителни и имунен отговор.

Има доказателства, че Toll-подобни рецептори признае ендогенни лиганди с изключение на топлинен шок протеин HSP60, HSP70, dr96 все още много други, включително фибриноген домен А фибронектин, б-дефензин 2 от различни източници, което в крайна сметка води до генерирането на провъзпалителни цитокини, хемокини, моноцити, макрофаги и DCs.

сигнали предизвикани TLR2 лиганди не регулира експресията на INF-индуцируеми гени, което показва, че TLR2 използва MuD88-независим начин. Когато MuD88-независим път активиране играе ключова роля IF-регулаторен фактор (IRF3), включително късната фаза на активирането на NF-kB. В резултат на този процес, експресията на IFN-индуцируеми гени и производството на IFN-Ь.