Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската Cancer Research Center. Блохин RAM памети, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
Въведение.

Carcinogenesis - многоетапен процес andother мутация натрупване на генетични промени, които водят до нарушения klyuchevyhkletochnyh функции като регулиране на пролиферация и диференциация, природен клетъчна смърт (апоптоза) морфогенетичен reaktsiykletki и вероятно също неефективна работа faktorovspetsificheskogo и неспецифично антитуморен immuniteta.Tolko комбинация от такива промени, придобити, обикновено в резултат на една доста дълга еволюция на неопластични клонинги, в който има избор на клетки с желаните характеристики може да се осигури развитието на злокачествено заболяване. Veroyatnostvozniknoveniya в същата клетка множество генетични izmeneniyrezko увеличава с нарушения на системите kontroliruyuschihtselostnost геном. Следователно, мутации, водещи до генетична нестабилност, са също важна стъпка в развитието на тумора. Болни, някои вродени аномалии системи генетичен kontrolyayavlyayutsya фактор определяне на неизбежна появата на нови форми: те са така увеличават вероятността за поява на всеки kletkeorganizma различни онкогенни мутации, които индивидуално ransheili късно в някои от клетките пролифериращи клонове под davleniemotbora непременно натрупват необходимата набор от izmeneniyi образуват тумори.

Значителен напредък в разбирането на механизмите на карциногенеза svyazans първото отваряне и protonkogenov онкогени, а след това - opuholevyhsupressorov и мутаторни гени. Онкогени - клетка или вирус (вирус въведен в клетка) гени, чиято експресия може privestik развитие на тумори. Протоонкогените - нормално kletochnyegeny, подобряват или променят функциите на което ги прави vonkogeny. Туморният супресор (antioncogene, рецесивен opuholevyegeny) - клетъчни гени, чиито инактивиране рязко uvelichivaetveroyatnost възникване на тумори и възстановяване на функция, от друга страна, могат да потиснат растежа на туморни клетки. Трябва да се отбележи, че се нарича така наречените туморни супресори "Mutator"гени, които гени дисфункция, които в някои sposobomuvelichivaet темп на мутации и / или други geneticheskihizmeneny, не може да повлияе на растежа на неопластични клетки. Odnakoih инактивиране така значително увеличава вероятността poyavleniyarazlichnyh онкогенни мутации, които образуването на тумори stanovitsyalish въпрос на време.

Принадлежността на онкогени или туморни супресори opredelyaetsyaneskolkimi критерии: а) природен характер променя strukturyi / или експресията на гена в клетки или някои razlichnyhnovoobrazovaniy- б) появата на млади или младите vozrasteopredelennyh форми тумори при лица с предава от nasledstvugerminalnymi (т.е. наблюдава при сексуална клетки) mutatsiyamidannogo gena- в) рязко увеличение на честотата на поява opuholeyu трансгенни животни, експресиращи ген активиран formudannogo - в случай онкогени, или носещи inaktiviruyuschiemutatsii ("нокаут") Генът - в случай opuholevyhsupressorov- г) способност да се индуцира в култивирани vitrokletkah в морфологично трансформация и / или неограничен растеж (онкогени) или подтискане на растежа на клетките и / или трансформация vyrazhennostipriznakov (туморен супресор).

През последните две десетилетия се характеризират с бърз otkrytiemvse все повече и повече онкогени и потисници на тумори. Чрез nastoyaschemuvremeni известни за стотици потенциални онкогени (kletochnyhi вирус) и около две дузини тумор супресорни. Byliopisany генетични събития, водещи до активиране protoonkogenovili инактивиране на туморен супресор [1-6]. Намерено chtomehanizm действие на вирусни онкогени, свързани с kletochnyhprotoonkogenov активиране (ретровируси) или инактивиране на туморни супресори (ДНК вируси) [7-11]. Характерно за формите iliinyh на човешки тумори и промени opuholevyhsupressorov онкогени, включително високо специфични аномалии диагноза ispolzuemyedlya [3.12] (Таблица. 1, 2).

Таблица 1.
Някои промени в прото-онкогени характеристика на novoobrazovaniycheloveka

protooncogen	протеин функция	промени	неоплазми *
RET (GDNF-R)	рецептор тирозин киназа	а) активиране на точкова мутация водачи; б) рекомбинация об образуващ химерни гени Ret / PTC, кодират кипене-постоянно АКТИ-рецептор virovanny	синдроми множествена ендокринна neop-ленив (MEN2a, MEN2b), медуларен и папиларни рак на щитовидната жлеза *
ErbB1 (EGF-R)	рецептор тирозин киназа	Амплификация и свръхекспресия на гена	глиобластома и други неврогенни тумори
ERBB2 (HER2)	рецептор тирозин киназа	Амплификацията и / или свръхекспресия на гена	рак на млечната жлеза
PDGF-Rб	рецептор тирозин киназа	хромозома-транслационна katsii образуване чи двумерен гени TEL / PDGF-Rb, CVE6 / PDGF-Rb, Коди постоянно АКТИ-ал-рецептори virovannye	хронична миеломоноцитна левкемия, остра миелобластна левкемия
SRC	нерецепторна тирозин киназа	мутации при кодон 531, премахване отрицателно регулиране на киназна активност	тумори част на дебелото черво в късен стадий на развитие
K-RAS, N-RAS, H-Ras	участва в предаването на митогенни сигнали и регулиране morfogeneti кал реакции	мутации в кодони 12,13,61, причиняващи образуването на постоянно активирана GTP-свързана форма на Ras	60-80% от случаите на рак на панкреаса zhelezy- 25-30% на различни твърди тумори и левкемии
PRAD1 / tsiklinD1	регулира лепило цикъл точен	Амплификацията и / или свръхекспресия на гена	рак на гърдата и слюнчените жлези
C-MYC	Transkom фактор RTOC, регулатори на liruet kletoch-ти цикъл и теломеразната активност	а) транс-хромозома място, транспортиране ген под контрола на генни регулаторни-имуноглобулин регулаторни елементи; б) амплификация и / или свръхекспресия gena- мутация стабилизира протеин-ING	а) лимфом Berkita б) много форми на тумори
CTNNB1 (б-катенин)	а) транскрибционен фактор-onny, reguliret с-тус и циклин D1; б) свързване с кадхерин-обучение съществува по начина, по-Ваня самозалепващи неправителствени контакти	мутация, която увеличава количеството на несвързаната-проводящ свързан към Е-кадхерин б-катенин, която функционира като транскрипционен фактор	фамилна аденоматозна полипоза дебелото черво kishki- различни форми на спорадични тумори
BCL2	инхибира апо птоза, регулиране на проницаемостта на митохондриите и ядра-IAL-ционни мембрани	хромозома-транслационна katsii, транспортиране ген под контрола на генни регулаторни-имуноглобулин регулаторни елементи	фоликуларен лимфом
ABL	регулира клетъчния цикъл и апоптозата	хромозома-транслационна katsii води до Obra-mations химерни гени BCR / ABL, toryh продукти за стимулиране на клетъчната пролиферация и апоптоза podvlyayut	всички хронична миелоидна левкемия, остра лимфатична левкемия част-бластна
MDM2	инактивира р53 и НРБ	Амплификацията и / или свръхекспресия на гена	част от саркоми на меките тъкани и остеосаркома

* Подчертаните наследствени форми на заболявания, произтичащи от зародишни клетки mutatsiyahv. В други случаи мутациите се случват в somaticheskihkletkah които образуват тумори.

Таблица 2.
Форми на човешки тумори, произтичащи от инактивиране nekotoryhopuholevyh супресори и мутаторни гени

ген	протеин функция	неоплазми *
p53	транскрипционен фактор-liruet регулатори на клетъчния цикъл и апоптозата, следи целостта на генома	синдром на Li-Fraumeni и повечето форми на спорадични тумори
INK4a-ARF	инхибиране на Cdk4 **, активиране на р53 **	наследствен меланома и много спорадични тумори
Rb	контрол влизане в S-фаза, за регулиране на активността на E2F транскрипционния фактор	наследствен ретинобластом и много форми на спорадични тумори
TbR-II	рецептор за втория тип цитокин TGF-б	наследствени и спорадични рак на дебелото черво
Smad2, Smad 3	предаване на сигнал от активираните TGF-б рецептори на Smad4	рак на дебелото черво, белия дроб, панкреаса
SMAD4 / DPC4	транскрипционен фактор-OPOS-reduet ефект на цитокин TGF-B, което води до активиране ingibito-ров Cdk - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b	ювенилен полипоза gamartomatoz-ти kishechnika- стомаха и различни форми на спорадични тумори
E-кадхерин	участва в взаимодействията клетка-клетка, deystviyah- инициира предаването на сигнали, които активират р53, p27Kip1	наследствени ракови заболявания на стомаха и много форми на спорадични тумори
APC	се свързва и унищожава tsitoplaz нематичен-Ь-катенин, предотвратява образуването на а-транскрипционно комплекси б-катенин / TCF	фамилна аденом-tozny полипоза и спорадични тумори на дебелото черво
VHL	инхибира експресията на VEGF ген (съдов ендотелен растежен фактор) и други гени, които се активират по време на хипоксия	синдром фон Hippel-Lindau (множествена хемангиоми) - ясно карцином на бъбречните клетки
WT1	транскрипционен фактор-свързващ към р53 модулира Ex-Press р53-отзивчив на политики гени	наследствени nefroblas Том (Wilms тумор)
PTEN / MMAC1	fosfataza- насърчава апоптоза чрез инхибиране на активността на PI3K-PKB / Akt сигналния път	Cowden заболяване (зададената правителствена хамартоми) - много спорадични тумори
NF1 (neyrofibromin)	семейство протеин GAP-Ras онкоген превръща от активна в неактивна форма	неврофиброматоза първи тип
NF2 (Merlin)	участващи във взаимодействието с цитоскелета на мембрана	неврофиброматоза втора типа спорадична менингит ома, мезотелиома и сътр. Тумор
BRCA1	повишава активността на р53 и други транскрипционни фактори, свързване към RAD51 участва в ученето и / или възстановяване на ДНК	наследствени тумори на гърдата и различни форми yaichnikov- спорадични тумори
BRCA2	traskriptsionny фактор с дейността на хистон ацетил transferazy- свързване към RAD51 участва във възстановяването на ДНК	наследствени тумори на гърдата и различни форми yaichnikov- спорадични тумори
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2	несдвоен ДНК ремонт сайтове (ремонт разминаване)	полипозен рак на дебелото черво и yaichnikov- много спорадични тумори

* Подчертаните наследствени форми на заболявания, произтичащи от зародишни клетки mutatsiyahv.
** локус INK4a / ARF кодира два протеина: p16INK4a - tsiklinzavisimyhkinaz инхибитор на Cdk4 / 6 и p19ARF (алтернативна рамка за четене) - alternativnoyramki четене продукт, който свързването на р53 и MDM2, блокира взаимодействието предотвратява разграждането на р53 [13, 14]. Делеции и много tochechnyemutatsii локус INK4a / ARF supressornyhaktivnostey предизвика едновременно инактивиране на двата протеина [15].

Въпреки това, дълго време познания за всеки един от онкогени или opuholevyhsupressorov представен в дискретни, до голяма степен не са свързани. И едва през последните години той се превърна vyrisovyvatsyaobschaya картина, която показва, че по-голямата част izvestnyhprotoonkogenov и туморни супресори са komponentamineskolkih общи сигнални пътища, които контролират клетъчния цикъл, апоптоза, целостта геном, и морфогенетичен реакция differentsirovkukletok. Очевидно е, че промените в тези сигнални пътища в kontsekontsov и да доведе до развитието на злокачествени novoobrazovaniy.Dalee предоставя информация за основните цели на действие onkogenovi потисници на тумори.

1. Онкогени и туморни супресори в регулирането на клетъчния цикъл

В основата на образуването на тумори е прекомерно възпроизвеждане opredelennyhkletok. Съвсем естествено е, следователно, че нарушенията regulyatsiikletochnogo цикъл е неразделна и основните priznakomneoplasticheskoy клетки. "двигател" на клетъчния цикъл, както е известно, са последователно последователно drugdruga активност на циклин-зависими кинази [16] (фиг. 1). Всяка tsiklinzavisimayakinaza (НСР) е каталитичната субединица holofermentnogokompleksa за които активност изисква присъствие aktivatornoysubedinitsy - циклин. Регламент на SDK за osuschestvlyaetsyaza насочено нивото на активност на полувремето променят някои циклини vopredelennye фаза на клетъчния цикъл. Освен това, активността се променя Sdkreguliruetsya фосфорилиране на някои aminokislotnyhostatkov. Активната форма на циклин-Cdk комплекси fosforiliruyutregulyatornye протеини, които контролират потока на фаза.

Фиг. 1. Движението на клетъчния цикъл се определя posledovatelnoyaktivatsiey различни циклин - Cdk. Повечето от тях е целевата активиращ ефект инхибиране онкогени или за подтискане на deystviyaopuholevyh

Установено е, че ефектът на много прото-онкогени и тумор supressorovnapravleno регулирането на различни циклин комплекси - Cdk.Belkovye продукти повечето от тях повиши активността tsiklinzavisimyhkinaz отговорен за началните етапи presynthetic fazyG1 (комплекси на циклини D1 - D3 в Sdk4 или Sdk6 зависимост ottipa клетки) прехода от G1 фаза в ДНК синтез (циклин Е - Sdk2) (Фигура 1.). Освен това, някои прото-онкогени и тумор supressoryreguliruyut активност на циклин А - Sdk2 (dlyareplikatsii изисква ДНК) и циклин B - Cdk1 (известни също като Cdk1 - Cdc2, е необходима за прехода от G2 в митоза).

Основната субстрата на циклин D комплекси - CDK4 и циклин D - Cdk6yavlyaetsya туморен супресор PRB и Rb-подобни протеини и р105 r130.pRb дефосфорилиран и неговите хомолози в не-делящи се клетки и vproliferiruyuschih клетки са в началото на G1 фаза [17]. VTAK състояние те се свързват и блок транскрипция kompleksyE2F - DP (E2F-1, -2, -3, -4, -5, и DP-1, -2, -3), aktivnostryada регулиране на гени, чиито продукти са необходими за началото и prohozhdeniyaS- фаза. По-специално, E2F-DP регулират генната експресия на тимидин киназа, дихидрофолат редуктаза, циклин Е, циклин А, PCNA, ДНК polimerazya и сътр. [18]. Свързването на E2F в PRB семейството протеини ingibiruetih транскрипционна активност. Когато митогенни сигнали vyzyvaemyhrostovymi фактори, PRB в средата на G1 фаза фосфорилиран kompleksomtsiklin D - Sdk4 (или циклин D - CDK6), което причинява vysvobozhdenietranskriptsionnyh E2F фактори - DP от комплекса с PRB и неговото активиране [17]. Една последица от това е стимулирането transkriptsiigena циклин Е, при което активираните комплекси на циклин - CDK2, също фосфорилират PRB. Така voznikaetregulyatornaya панта подкрепа активност transkriptsionnyhfaktorov E2F - DP и контролирани гени за предоставяне replikatsiyuDNK (виж Фигура 2..). След завършване на S-фаза става PRB defosforilirovannoesostoyanie в което блокира активността на E2F - DP и входа в S-фаза (за започване му изисква нов mitogennyystimul активиране комплекси циклин D - Cdk4,6). По този начин, туморен супресор НРБ играе ключова роля в регулиране vhozhdeniyakletki в S-фаза.

Продуктите на много прото-онкогени са signalnyhputey компоненти, отговорни за активирането на циклин D - Cdk4 (6) и циклин Е - Cdk2 в отговор на растежни фактори и / iliadgeziyu клетки на екстрацелуларни матриксни протеини (фигура 2). По този начин, свързването на рецептори на растежен фактор с техните лиганди indutsiruetdimerizatsiyu автофосфорилиране и рецептор (един subedinitsadimera фосфорилира други тирозин). Това, от своя страна, води до взаимодействието на рецепторни тирозин кинази с много signalnymibelkami съдържащ SH2-свързващи домени, фосфотирозин. Например, активирани рецептори на растежен фактор на тромбоцитите (PDGF-RB) взаимодейства с SH2 домейни на протеини такива като фосфатидилинозитол-3`-киназа (PI3K), фосфолипаза С (PLC) -G1, латентни форми transkriptsionnyhfaktorov STAT и адапторен протеин Grb2, предаващи сигнал belkamRas [19-21]. Свързването на всеки от тези протеини с припокриващи се fosfotirozinamiretseptora причинява активиране на сигнални пътища и са последвани от активиране в ядрото на изразяване транскрипция комплект faktorovi на специфични гени (фиг. 2). По-специално, indutsiruemyyGrb2 преход към активирана Ras протеин (GTP-свързан) sostoyanievedet за стимулиране на някои от неговите ефектори, включително серин treoninovyhkinaz Raf * и MEKK, задействане на картата (митоген активирана протеин) киназни каскади [20,22]. Крайните продукти от тези каскади, ERK (МАРК), р38 и JNK (SAPK), преместен от цитоплазмата към ядрото, където те фосфорилират и активират много субстрати, tomchisle тези транскрипционни фактори като, Elk-1, Ets1 *, Ets2 *, Юни *, ATF2 , TCF и други. Това, от своя страна, води aktivatsiyuryada други фактори на транскрипцията. По този начин, Elk-1, SRF образуване komplekss (серумен отговор фактор), инициира транскрипцията на гени, съдържащи в своите SRE промоторни елементи, като FOS * ген.

Фиг. 2. Продуктите на много прото-онкогени и тумор supressorovreguliruyut активност на циклин-зависими кинази фосфорилиране pRb.Fosforilirovanie PRB, както и неговото свързване към следващите вирусни онкопротеини, което води до освобождаването и активиране на транскрипция kompleksovE2F - DP, повишаване на експресията на гени, чиито продукти neobhodimydlya преминаването на S-фаза

Подобни реакции се наблюдават при свързване интегрин (рецептор медииране клетъчна адхезия) с протеини на екстрацелуларния matriksa.Takoe взаимодействието причинява активиране и autofosforilirovaniekinazy FAK (фокална адхезионна киназа), при което тя svyazyvaetsyas SH2 домейни protoonkobelka Src, което от своя страна vyzyvaetrekrutirovanie Grb2 адапторен протеин, активиране на Ras и MAP kinaznyhkaskadov (Фигура 2).

В следствие на промени в активността на няколко транскрипционни фактори индуцират активиране на MAP кинази е увеличение ekspressiigena циклин D1 на (се предполага, че е отговорен за belkiJun, Ets1, Ets2 [21]). Освен това, митогенни сигнали povyshayutekspressiyu Мус, което също води до увеличаване на активност tsiklinzavisimyhkinaz работещи в G1 (циклин D - CDK4 и циклин Е - Cdk2). Etosvyazano че Мус, първо, трансактивира ген Cdc25a- фосфатаза, която премахва инхибиторната фосфорилирането на Cdk2 и Cdk4po Thr-14 и Tyr-15, и на второ място намалява експресията ingibitoraSdk2, p27KIP1a [23-26]. Мус механизми за активиране под въздействието rostovyhfaktorov проучени до лошо. Предполага се, че това може да privoditkak Ras-независими сигнални пътища, активирани онкопротеин Src, или Ras-Raf-MAP киназа каскади причиняват активиране Ets1i / или E2F (MYC ген съдържа промотор чувствителни елементи dlyaetih транскрипционни фактори [22,26]) ,

Много от участниците в сигналните пътища, медииращи deystvierostovyh в отговор на активиране на циклин-зависими кинази фактори и следователно стимулиране на клетъчно делене, са прото-онкогени. Izmeneniyaih структура (мутация), в резултат на изтичане на vozdeystviyanegativnyh регулаторни фактори и / или постоянен povysheniyuekspressii превръща протоонкогените да онкогени такива [1,3,5] .Продуктът идентифицирани онкогени са всички етажи regulyatsiimitogennogo сигнал [5]: растежни фактори - PDGF-б (SIS), FGF1i други рецепторни тирозин кинази - EGF-R (ErbB), HGF-R (Met), Ret и други еднофамилни протеини Ras - K-Ras, H-Ras и N-Ras- effektoryRas - серин треонин кинази Raf и Mos- транскрипционни фактори-Jun, Ets1, Мус и т.н., и накрая, циклин D1 (Prad1). Skladyvaetsyavpechatlenie че подробен анализ на всеки novoobrazovaniivyyavlyayutsya промени поне един от signalnyhputey компоненти (протоонкогените) причиняват постоянно стимулиране aktivnostitsiklinzavisimyh киназа и започване на клетъчното делене е zavisimostiot действие на растежни фактори.

Интересното е, че сигнален път Cdk-Rb-E2F се контролира не tolkopRB, но също и много други супресорни протеини (фиг. 2). Nekotoryeiz тях са инхибиторни субединици Cdk (CKIs - Cdk инхибитори), които медиират клетъчен арест цикъл в отговор на razlichnyevnekletochnye и вътреклетъчни сигнали [16]. Identifitsirovanodva CKIs семейство: INK4 и CIP / Кип. Първият се състои от четирима членове, включително туморни супресори p15INK4b и p16INK4a. Протеини Ink4obladayut достатъчно тесен специфичност: асоцииране CDK4 и CDK6, те предотвратяват образуването на техните комплекси с циклини D [16,27] .Semeystvo CIP / Kip се състои от три члена: p21WAF1 / CIP1, p27KIP1ai p57KIP2. Тези протеини се свързват към и инхибират циклин вече напълно sformirovannyekompleksy D - Cdk4 (6), циклин Е - Cdk2 и циклин A - допълнение Cdk2.Krome, p21WAF1 / CIP1 е способно да блокира и комплекс tsiklinB - Cdc2, е отговорен за насърчаване на G2 фаза и влизане в митоза [16,27]. И p21WAF1 / CIP1 и p27KIP1a посредничи влияние drugihsupressornyh протеини. p21WAF1 / CIP1 е основен действие misheneytransaktivatsionnogo р53 и следователно супресор участва в регулирането на активността на стабилност / р53 (p19ARF, банкомат, WT1 [13,14,28,29] или неговите транскрипционната активност (BRCA1 ip33ING1 [30-32 ]). (BRCA1 и WT1 способни да активират p21WAF1 / CIP1takzhe и все още неизвестни р53-независим механизми [31,33]).

Заедно с r15INK4b, p27KIP1a е ключов компонент peredachiingibitornyh сигнали, индуцирани от свързването на TGF-б с svoimiretseptorami (фиг. 2). Наскоро открихме, че активиран retseptoryTGF-Ь фосфорилират специфични сигнални ефектори belkiSmad2 и Smad3, причинявайки тяхното свързване към тумор supressoromSmad4. Получените комплекси vyadro преместват от цитоплазмата, където те регулират транскрипцията на специфични гени в chastnostiingibitorov Cdk. В резултат активира и p21WAF1 / CIP1 и r15INK4b [34-37]. Последно p27KIP1a измества от комплекса с Cdk4 / 6 ipodavlyaet образуване на техните комплекси с циклини D, neobhodimyhdlya напредък G1 (фиг. 1). Освободеният p27KIP1a, в svoyuochered свързва и инхибира циклин Е комплекси - Sdk2, otvetstvennyeza началото на S-фаза. Повишена експресия на p21WAF1 / CIP1 vedetk също потискат активността на циклин D - Cdk4,6 и tsiklinE - Cdk2. В резултат на клетката спира G0 / G1 и S-фаза vhoditv (фиг. 3).

Фиг. 3. Свързване на TGF-б с неговия рецептор води obrazovanietranskriptsionnyh комплекси Smad4 - Smad2,3, които translotsiruyutsyaiz цитоплазмата към ядрото. Това води до активиране на редица цели, включително погрешно и циклин-зависима киназа инхибитор p21WAF1 / CIP1, p15INK4b, p27KIP1a, което причинява активност потискане Cdk4,6 и CDK2, otvetstvennyhza напредък G1 и влизане в S-фаза (обяснение в текста)

Инхибиторният ефект на TGF-Ь или преодоляване onkogenovMYC свръхекспресиращи MDM2 [38]. Ако действието, свързано с активиране на Мус razlichnyhCdk чрез увеличаване на експресията Cdc25A [23] и стимулиране degradatsiip27KIP1a [24], на MDM2 протеин в допълнение разграждане на р53 [13,14] vyzyvaeti инактивиране на PRB [39], като по този начин освобождава активната transkriptsionnyekompleksy E2F - DP. Следователно, свръхекспресия protoonkogenovMYC или MDM2 и инактивиране на мутации в туморна supressorahSmad4, p15INK4b, PRB са един общ резултат - клетки uskolzayutot инхибиторен ефект на TGF-б, който се появява много vazhnymdlya на епителни тумори, по-специално рак на панкреаса kishechnikai [40,41] ,

Един от най-забележителните постижения на последните две години yavilasidentifikatsiya друг важен сигнален път, много chastonarushayuschegosya в различни човешки тумори и извършва вероятно регулацията на клетъчния цикъл, в зависимост от структурата на sostoyaniyamembrannyh submembrane и клетки [42] (вж. Фиг. 4) .Okazalos, че не е свързано с е-кадхерин състояние на б-kateninmozhet функция като транскрипционен фактор. В цитоплазмата onsvyazyvaetsya с друг транскрипционен фактор Tcf4, след chegokompleksy б-катенин - Tcf4 се премести в ядрото и aktiviruyutgeny като в състава специфичен упражняване отзивчив elementy.Odnimi основни цели трансактивиране действие kompleksab-катенин - Tcf4 е циклин D1 гени [43] и MYC [44]. Opuholevyysupressor АПК, вродени мутации в които причиняват развитието на червата adenomatoznogopolipoza свързва цитоплазмен свободен б-катенин, което води до влошаване на последния [45,46]. По този начин, стимулиращ образуването на комплекси inaktivatsiyaARS б-катенин - Tcf4, povyshaettranskriptsiyu ген циклин D1, MYC и като следствие, води до aktivatsiitsiklinzavisimyh кинази, отговорни за промоция vhodv G1 и S фаза (Фигура 4). Същият ефект води mutatsiib-катенин, които повишават неговата стабилност в цитоплазмата (takiemutatsii намерени в пациенти с фамилна полипоза, не АРС imeyuschihmutatsy [43,47] - Повечето от тези сайтове засяга б-катенин, гликоген синтетаза фосфорилиран киназа-3b, GSK -3b). Shodnayakartina също се наблюдава, когато е активиран онкоген WNT1 (Wingless / INT1) (Фигура 4). това Свързването Wnt1 продукт (член на семейството на цистеин bogatyhglikozilirovannyh сигнални протеини) към неговия рецептор (Frizzled) причинява цитоплазмения протеин DSH към мембраната където инхибира киназната активност на GSK-3b, които fosforiliruyab-катенин и APS, стимулира тяхното свързване и разграждане б -katenina.Takim начин Wnt1 индуцирано инактивиране на GSK-3bprivodit за стабилизиране и повишаване на вътреклетъчната kontsetratsiitsitoplazmaticheskogo б-катенин, което увеличава вероятността от транскрипционни комплекси obrazovaniyaaktivnyh и б-катенин с semeystvaTcf / Lef1 фактори [48]. Възможно е, че мутации в E-кадхерин takzhemogut бъдат отговорни за стимулирането на сигналните пътища oposreduemyhtranskriptsionnymi дейност на б-катенин.

Фиг. 4. Мутации в туморния супресорен APC и б-катенин, Каки онкоген активиране wnt1, стимулира образуването на В-катенин transkriptsionnyhkompleksov - Tcf4, регулаторни гени MYC и циклин D1.V резултат на повишена активност на серии от циклин - Cdk (обяснение в текста)

За да обобщим този раздел, ние се отбележи, че повечето izvestnyhprotoonkogenov и потисници на тумори по никакъв начин reguliruyutaktivnost циклин зависими кинази, отговорен за влизане в S-fazukletochnogo цикъл. Продуктите на някои от клетката (MDM2) или вирусна (Т антиген на вируса SV40, аденовирус Е1А, Е7 HPV и др.) И onkogenovsvyazyvayut основната инактивират субстрат, Cdk - PRB. Очевидно е, че в нарушение на сигнални пътеки > Cdk2,4 / 6 > НРБ > необходими за появата на постоянно proliferiruyuschihneoplasticheskih клетки E2F / DPyavlyayutsya.