Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската Cancer Research Center. Блохин RAM памети, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.8. VHL туморен супресор регулира в отговор на хипоксия и ingibiruetangiogenez

Наследяването инактивиран алел VHL ген причинява синдрома на развитие predraspolozheniek Хипел-Линдау. Този harakterizuetsyavozniknoveniem заболяване тумори на различни локализации - gemangioblastomtsentralnoy нервна система, ретината ангиома, феохромоцитоми, kartsinompochki, рак на панкреаса и др Инактивиране на VHL ген harakternai за няколко не-наследствени форми на тумори .. По този начин, мутации и / iligipermetilirovanie двата алела VHL ген се среща при около 80% от ясни клетка бъбречни ракови заболявания.

Генният продукт протеин VHL съставен от 213 амино киселина ostatkovi образува комплекс с множество протеини (включително elongin А, В, С, Culzean, RBX-1) с дейности E3-убиквитин лигаза. Spetsificheskoymishenyu този комплекс е транскрипционен фактор HIF-1 целеви гени, които осигуряват адаптиране към хипоксия и stimulyatsiyuangiogeneza. В присъствието на кислород VHL свързва gidroksilirovannyeproliny а-субединица на HIF-1, което води убиквитиниране и degradatsiyuHIF-1. Когато хипоксия HIF-1 не е хидроксилатен и svyazyvaetsyas VHL. В резултат на HIF-1 съдържание в увеличенията клетки, chtovedet за увеличаване на транскрипцията на целевите гени, кодиращи VEGF, еритропоетин, глюкозни транспортери, гликолитични ензими, TGF-Au. В клетки с инактивиран VHL наблюдава permanentnoepovyshenie експресиране на тези гени, което причинява намаляване на тяхната chuvstvitelnostik хипоксия и секреция на ангиогенни фактори (VEGF и др.). Posledneei обяснява очевидно формирането на хемангиоми и силен vaskulyarizatsiyudrugih VHL свързани тумори, особено на бъбреците svetlokletochnyhrakov.

3.9. NF1 / neyrofibromin и NF2 / Merlin - неврофиброматоза гени

Туморният супресор NF1 кодира протеин neyrofibromin, sostoyaschiyiz 2818 аминокиселини. В клетки, получени от невралната тръба, той регулира активността на семейството онкопротеини Ras, osuschestvlyayaperevod функционално активни GTP-свързани форми на neaktivnyeGDF-свързани. Вродена инактивиращият мутация в един от alleleygena NF1 (обикновено тези мутации спират синтеза на протеини) тип vyzyvayutrazvitie неврофиброматоза I (болест на фон Реклингхаузен е) - nasledstvennogozabolevaniya удря около 1 в 3500 лица. Onoharakterizuetsya поява nervnoysistemy периферни тумори, развитието на дефекти и често mnozhestvennyhnovoobrazovany възникване на различни видове в няколко органа, kletkahkotoryh onkobelkovRas наистина значително увеличение в активността. NF1 генни мутации съответстват на две шок Knudson модел: в туморни клетки се наблюдава поражение и втори алел, chtovedet в пълната липса на клетъчен протеин продукт. В transgennyhmyshey хетерозиготни нокаут на този ген (NF1 +/-) не предизвиква неврофиброматоза и феохромоцитом и миелоидни левкемии - заболявания nablyudayuschiesyau 1% от пациентите с тип неврофиброматоза I.

Вродена мутация на друг туморен супресор, NF2, vyzyvayutneyrofibromatoz тип II - наследствено заболяване porazhayuschee1 от 40,000 хора. Въпреки името си, когато става razvivayutsyane неврофиброми и шваноми, meningiomomy и епендимом. Naiboleeharakternym поява е двустранно шваноми akusticheskogonerva. NF2 държи като класически туморен супресор е неговите хомозиготни мутации, спиране на синтеза на ценни протеини, наблюдавано не само в наследствен, но когато sporadicheskihshvannomah и менингиоми. Трансгенни мишки с нокаут odnogoiz ген NF2 алели значително повиши вероятността от развитие на втори полуживот на различни тумори. Техният спектър е силно otlichaetsyaot наблюдавана при пациенти с неврофиброматоза тип II - obrazuyutsyane шваноми и менингиоми и метастатичен остеосаркома, фибросаркома, аденокарцином на белия дроб и други тумори. В същото vremyau мишки хетерозиготни мутации в NF2 ген, подобни на тези, наблюдавани при пациенти с неврофиброматоза тип II, razvivayutsyashvannomy.

NF2 генен продукт Merlin протеин (друго име - shvannomin) imeetvysokuyu степен на хомоложност с взрин и radiksinom moezinom - predstavitelyamisemeystva ERM протеини, свързващи интегрални мембранни Белкис цитоскелета на актин. Merlin играе очевидно важно изпълнение Rolv на контакт инхибиране на клетъчна пролиферация. Когато obrazovaniikontaktov клетки помежду си и с компоненти настъпва vnekletochnogomatriksa повишена експресия на Merlin и дефосфорилиране конформационен преход към друга форма. В това състояние onperestaet свързва взрин и moezin но остава свързан с vnutrikletochnymdomenom хиалуронова киселина рецептор (CD44), което води до blokirovaniyuprovedeniya митогенен сигнал от растежни фактори като рецептори (вероятно те инхибират протеин освободен ВМ), от същия SD44. Освен SD44 и ERM протеини могат също Merlin svyazyvatb1 интегрин, BII-спектрин, HGS (субстрат тирозин aktiviruemoyHGF / SF) и др., Но функционална значимост на тези vzaimodeystviypoka неизвестни.

3.10. WT1 гена и на Wilms тумор

Зародишен хетерозиготни мутации WT1 ген (Wilms` тумор 1) причиняват дефекти на урогениталната система, частично sluchaevsoprovozhdayuschiesya възникване на детството нефробластом (тумор на Wilm). Нарушения WT1 ген функция отговаря za10-15% на Wilms тумори (останалите случаи са свързани с гени izmeneniyamidrugih -. Wt2, WT3, и т.н., които не са идентифицирани продукти) .Gen WT1 държи като класически туморен супресор inaktiviruyuschiysyapo механизъм две шок. Инактивирането на един алел genaWT1 мишки също води до дефекти в развитието на пикочо-половата система, но тумор честота не се увеличава.

WT1 ген е много сложен регулиране. Неговата podvergaetsyaalternativnomu иРНК съединяване, а още няколко започване alternativnyhsaytov превод. Резултатът е 24 izoformybelkov WT1, много от които функционира като transkriptsionnyefaktory способен да предизвика както активиране и репресия transkriptsiigenov. Докато само един идентифициран надеждно spetsificheskayamishen транскрипционна функция WT1: някои от неговите продукти транс aktiviruyutgen лин, представител на семейството EGF (rostaepidermisa фактори) за регулиране на възпроизвеждане и диференциация kletok.Svyazyvayas с рецептор на EGF (EGF-R протоонкоген или ErbB1) amfiregulinvyzyvaet в някои видове стимулация клетки отглеждане, а в други, по-специално в ембрионални бъбречни епителни клетки - ingibirovanieproliferatsii и индуциране на специфична диференциация. Освен това, някои изоформи на WT1 протеин се свързва към р53, които могат да променят активността на р53 privoditk-упражняване отговорни гени. Механизми kantserogenezapri нарушения WT1 функции не са добре разбрани.