Генетични синдроми, assotsiirovannn с феохромоцитом и параганглиома

Въз основа на данни от семейната история, преди да вярва, че само 10% от пациентите с такива тумори са част от генетични синдроми. Въпреки това, с въвеждането на методи на генетичен анализ разкри, че 20-30% от пациентите с феохромоцитом и параганглиома са носители на зародиш мутация, води до развитието на фамилна синдроми. Така, около 9% от пациенти с едностранна феохромоцитом, в която туморът изглежда спорадични мутации, открити VHL (ген фон Hippel-Lindau заболяване). Ето защо, генетичен анализ се препоръчва при всички пациенти с феохромоцитом и параганглиома, особено когато extraadrenal параганглиоми, тумори мултифокална, ако симптомите в млада възраст (50 години), или в присъствието на тумор в историята на семейството си. Генетични проучвания, проведени при пациенти с други прояви наследствени синдроми, които се опитват да се открие мутации прото-онкоген RET (синдром II MEN) ген VHL (фон Hippel-Lindau заболяване), NF-1 (неврофиброматоза) и гена на LDH (SDGV и SDGD SDGs).

Множествена ендокринна неоплазия тип 2 (MEN II)

В основата на автозомно доминантен синдром MAN II (рак медуларен тироиден, феохромоцитом, и редица други патологични прояви) лежи активиране на про-toonkogena RET мутация се намира в хромозома 10, кодиращ трансмембранен рецептор тирозин киназа, която се изразява в тъканите, произхождащи от невралната тръба. Съществуват два подтипа на този синдром - MEN Ра (90%) и MEN Пб (10%). При пациенти с синдром MEN Pa, характеризиращи се с различни миссенс мутации, водещи до заместването на една амино киселина в извънклетъчния домен на тирозин киназни молекули, които са отговорни за неговото хомодимеризация и конститутивно активиране. При пациенти със синдром на MEN ИЪ открива миссенс мутация (кодон 918 на екзон 16), който се променя структурата на вътреклетъчната тирозин киназа каталитичен домен и също така води до конститутивна неговото активиране. И в двата подвидове на синдрома обикновено се развива в феохромоцитом nadpochechnikah- extraadrenal параганглиома са редки. Хипертонията обикновено се характеризира с пароксизмална над. Всяка мутация определя вида на фенотип (възраст при начало и агресивност на медуларен карцином на щитовидната жлеза).
Конститутивно активиране на мутации на тирозин киназа предизвика само няколко екзони RET. Те обикновено се отрази на екзони 10, 11, 13, 14 и 15. Поради това, генетични изследвания могат да бъдат ограничени само до тези екзони. Ако не бъдат открити мутации, а след това в специални лаборатории в последователност Останалите 15 екзони. Когато мутацията в семейството е известен предварително, генетичен анализ на конкретен пациент от семейството е било ограничено до намирането на тази мутация.
Повечето случаи на синдром феохромоцитом MEN II дон в резултат на мутации на гена 634 Ret. Пациенти с тези мутации е необходимо да се наблюдава и изследва много внимателно, за да се идентифицират феохромоцитом. Тъй като в тези случаи, този тумор се развива в ранна възраст (около 5 години), е необходимо да се започне търсенето на детето редовно да се измерва кръвното налягане и определяне на нивото на плазмения Metanephrine.
Феохромоцитоми са характерни за всички семейства със синдром на MEN II, с изключение на свързани с мутации в гена на RET кодони 609, 768, и 891. val804met Пациенти с тези мутации могат да бъдат инспектирани по-рядко.
Метастази с феохромоцитом MEN синдром II намерено само около 4% от случаите, което вероятно се свързва с ранно откриване на тези тумори. Двустранни феохромцитома са открити почти 70% от пациентите, но ранното начало на проучване, толкова по-често можете да намерите едностранно тумор. След едностранно адреналектомия надбъбречните феохромоцитом във втората среща в приблизително 50% от пациентите (средна възраст 12). Надбъбречните феохромоцитом при синдром MEN II секретират норадреналин и адреналин (и неговия метаболит metanephrine). Съдържанието на катехоламините в плазмата може да бъде нормално, но нивото Metanephrine обикновено се увеличава. Поради това е цифрата е най-добрият маркер на малки феохромцитома. В някои случаи, обаче, феохромоцитом може да бъде открит само ако отделно определяне на metanephrines, катехоламини и креатинин в урината дневно.

1. MEN IIa (Синдром Sipple). В този синдром, медуларен рак на щитовидната жлеза се открива в 95-100% от пациентите, хиперпаратиреоидизъм (поради хиперплазия на паращитовидните жлези) - 35%, и феохромоцитом или хиперплазия на надбъбречните мозък - 50% (различни от 6% до 100% в различни семейства ). Тези пациенти са много често се срещат като лихен планус и болест на Hirschsprung. Феохромоцитом обикновено се появяват в средна възраст, и не винаги е съпроводено с артериална хипертония. RET протоонкоген анализ в семейства с MEN синдром Pa трябва да бъде до 6-годишна възраст. Това ви позволява да се определи необходимостта от профилактични тиреоидектомия и внимателни изследвания, насочени към идентифициране на феохромоцитом и хиперпаратиреоидизъм.
2. MEN IIb. Този синдром обикновено включва медуларен рак на щитовидната жлеза, множество мукозни невроми (видими на очите и устата), сгъстяващи роговицата нерви, ганглионитите-ROM червата marfanoidnuyu вид и феохромоцитом или хиперплазия на надбъбречната медула. Медуларен рак на щитовидната жлеза се появява по-агресивни и се развива по-ранна възраст, отколкото при мъжете синдром Pa. Възможност за семейство носителите на мутации на RET протоонкоген на пациента трябва да се проверява веднага след откриването на феохромоцитом. При определяне на такава мутация е профилактично тиреоидектомия. Всички медийни подходящи мутации изискват внимателно медицинско наблюдение и проверка.

Хипел Линдау болест (BGL)

BGL - наследени като автозомно доминантен белег, че предразполагат към развитие на тумори носители на много тъкани. Въпреки това, феохромоцитом е характерен само за пациенти с LGL 2 диабет. За разлика от спорадичните феохромцитома, в тези случаи е по-малко злокачествен, рядко локализирани извън надбъбречните жлези, най-често това се случва и от двете страни и в по-ранна възраст. Средната възраст на нейните прояви при пациенти с тип 2 LGL - 28 години, а най-ниските - 5 години.
BGL възниква с честота 2-3 случая на 100 000 население. Пациентите често развиват многоцентрично хемангиобластома (ангиома) в ретината, малкия мозък и кисти на гръбначния мозък и ясен клетъчен рак на бъбреците, множество кисти и не функциониращ невроендокринни тумори на панкреаса. Endolymphatic торбичка тумори водят до загуба на слуха, замайване и атаксия. Много жени с BGL в яйчника, широко сухожилие на матката, вагината, шийката на матката и срамни устни намерени цистаденом вероятно mezonefralnogo произход. При мъжете, те са еквивалент на цистаденом на епидидима.
За генетичен анализ на първите седмици от живота на детето, кръвта (в епруветка с EDTA) се изпраща в лаборатория, където ДНК на лимфоцитите да разследва VHL генна мутация. А дете, родено в семейство с BGL, гледайки вече са известни мутация. Ако подозирате, че детето лева от семейство с неизвестна мутация се извършва директно секвениране на целия кодиращ участък на гена на VHL и сайтовете за снаждане в търсенето на точкови мутации.
Клиничната диагноза LGL е разположен в случаите, когато пациентът от едно семейство с известна мутация в този ген се развиват един от техните тумори, типични за заболяването. При липса на фамилна анамнеза за BGL му твърди, че е диагностициран, когато установи, или от две или повече хемангиобластоми, всеки един от тях във връзка с феохромоцитом или ясно рак на бъбреците. BGL също трябва да се подозира при пациенти с множествени тумори, проявяващо се в относително ранна възраст (по-малко от 50 години за феохромоцитом или хемангиобластом и по-малко от 30 години за чиста клетка рак на бъбреците). В такива случаи, VHL ген секвениране.
Gene VHL (туморен супресор) локализиран на хромозома 3 (Zr26-25 сегмент) кодира две различни протеини, състоящи се от 213 и 160 аминокиселинни остатъци. И двете от тях са включени в коефициентите на унищожаване, предизвикани от хипоксия (HIF-1 и HIF-2) - домени на тези протеини се свързват към elongin и домени на - хидроксилиран HIF (реакция изисква присъствието на кислород). Този комплекс след това придава убиквитин, което улеснява вътреклетъчен протеолиза на HIF. По този начин наличието на кислород се разрушава HIF. Кислород глад на клетки или отсъствие на VHL генни функционални продукти насърчава натрупване ВИИ HIF са транскрипционни фактори, които индуцират синтезата на съдовия ендотелен растежен фактор (ЕФР) еритропоетин еритропоетин рецептор, GLUT-1 и получен от тромбоцити растежен фактор-B. Всички тези протеини са адаптирани клетки към хипоксия, но тяхното изобилие Смята се, че допринася за развитието на тумори.
Пациенти с хемангиобластоми развитие лева, кисти и рак на бъбреците на ясна обикновено изисква оставащия див тип алел ген VHL (загуба на хетерозиготирането) или хиперметилиране си промоутър соматична мутация (така наречените "втори удар"). С други думи, достатъчно за развитието на тези тумори натрупване HIF се наблюдава само когато двата алела дефекти VHL ген. Феохромцитома на лева при пациенти с тип 2 се развиват в нормално състояние на втория алел на гена. Поради това се предполага, че някои миссенс мутации в този ген причина развитие на феохромоцитоми, упражняват тяхното влияние различен механизъм, а именно - чрез разрушаване на свързване на синтезирания протеин фибронектин.
Наследствени (зародиш) VHL генни мутации се срещат в по-голямата част от семействата с лева. Приблизително 60% от тези мутации са загуба на функция (30% от скъсени протеини се синтезират, и 30% - са основен ген разделяне), което причинява BGL тип 1. Около 40% от пациентите са носители на миссенс мутации, водещи до аминокиселинни замествания в протеина, което се синтезира. В тези случаи се развива лв 2 диабет.

} {Модул direkt4

В 53% от 36-те пациенти с LGL наблюдава във Франция, първото откриване на тумори са просто феохромоцитом, което често се проявява в ранна възраст и при 42% от случаите са двустранни. В същото време 11% от пациентите са били идентифицирани параганглиома. Злокачествен феохромоцитом настъпили в три от 36 bolnyh- 18% от феохромоцитом е само проява на болестта. Приблизително 9% от пациентите с едностранна феохромоцитом (привиден спорадична) оказа носители зародишна линия VHL генни мутации. В някои райони на Европа броят на пациентите е 20%, което съответства на "основател ефект" (на мястото Tir98Gis в VHL генен продукт, така наречената "Шварцвалд мутация" обикновените семейства от немски произход).
Феохромоцитом при BGL произвеждат само норадреналин и неговия метаболит - Normetanephrine, чието ниво в плазмата в такива случаи обикновено се увеличава. Следователно BGL при пациенти с тип 2 (миссенс мутация ген VHL) трябва редовно normetanephrine определяне на концентрацията в плазмата.
Най-голямата опасност за живота на пациенти с LGL е ясно, бъбречно-клетъчен карцином клетка. Всяко твърдо бъбречен тумор, диагностициран с CT на корема, за да бъдат отстранени. Дори и кисти в бъбреците на такива пациенти се считат за предракови, и да ги премахнете по-добре. Ако някои от тези формации на всеки 6 месеца е необходимо да се извършва с висока резолюция CT за откриване на признаци на злокачествено заболяване: увеличаване на размера, кисти неравни стени или прегради вид в тях. Превозвачите VHL генни мутации изискват внимателно проследяване.

1. BGL тип 1. По тип лв 1 феохромцитома не се развиват. VHL генни мутации обикновено водят до загуба на неговата функция (заличаване измествания четяща рамка или синтеза на скъсени протеини).
2. BGL 2 диабет. В тези случаи се дължи на мутации в несинонимни VHL ген, феохромоцитом обикновено се развива. BGL диабет 2 е разделен на 3 подтипове:

• BGL тип 2А (хемангиобластома и феохромоцитом, но нисък риск от развитие на рак на бъбрека на ясно);
• BGL тип 2В (хемангиобластома, феохромоцитом и висок риск от развитие на рак на бъбрека на ясно);
• тип BGL 2С (без хемангиобластоми феохромоцитом или рак на бъбреците).

Neirofibromatoz тип 1 (болест на Реклингхаузен)

Феохромоцитоми характеристика на 0,1-5,7% от пациентите Реклингхаузен неврофиброматоза с тип 1 (NF-1). Повечето от тези тумори не е открит по време на живота, защото при аутопсия при пациенти с NF-1, тяхната честота на 3,3-13%. Те са подобни на спорадична феохромоцитом: в 84% от случаите са открити единична тумор в един надбъбречната жлеза, 10% - две едностранно на тумор в 6% от пациентите, идентифицирани extraadrenal параганглиома и 12% - метастаза или инвазия на околните тъкани.
Феохромоцитом намерени в 20-50% от пациентите с NF-1 с артериална хипертония. Поради това, че във всички тези случаи е необходимо да се приеме наличие на феохромоцитом. Подходящ изследвания би било подходящо годишно общо всички пациенти NF-1, а в интервалите за измерване на кръвното си налягане и да разберете наличието на симптоми, характерни за феохромоцитом (главоболие, изпотяване, сърцебиене). Търсене на феохромоцитом при пациенти с NF-1 трябва да бъде в предната част на голяма операция и бременност.
Феохромоцитом с NF-1 може да се развие във всяка възраст - от ранна детска възраст, за да starosti- средна възраст на пациентите по време на диагнозата е 42 години. Тези тумори често достигат огромни размери. Учудващо е, че много пациенти, въпреки повишената секреция на катехоламини и кръвното налягане остават нормални. Когато SF-1 често се наблюдава коарктация на аортата и бъбречна дисплазия на артерии, които могат да причинят хипертония, феохромоцитом Симулиране.
основа Реклингхаузен мутацията заболяване лежи NF-1 (туморен супресор), разположен на хромозома 17 (сегмент 17q11.2) и кодиране neyrofibromin (протеин на 2818 аминокиселинни остатъци), която инхибира Ras протеините. Neyrofibromina отсъствие води до развитието на тумора. NF-1 е доминиращ разстройство автозомно (въпреки че 50% от случаите изглежда спорадична) - честота е около 300-400 на 1000 население 000. Диагнозата обикновено се развива в детството или юношеството, въз основа на клиниката, въпреки че е възможно и генетичен анализ.
Най-SF-1 дете обикновено се проявява глиоми на зрителния нерв, което води до увреждане на зрението, и като тийнейджър - съсъдеста неврофиброми. Пациентите се появяват подкожни неврофиброми и Schwannomas корени на черепни и спинални нерви. Често има аномалии на скелета. Хипоталамуса хамартоми може да предизвика преждевременно полово развитие. Понякога има бленда хамартоми (Lisch нодули). Повишен риск от развитие на други тумори (по-специално злокачествени тумори на периферните нерви мембрани) и левкемии (особено ювенилен хронична миелогенна левкемия). Охарактеризирани лунички мишниците и гънките на кожата. Има много цветни петна от кафе с мляко, броят и големината на които се увеличават с възрастта. По-голямата част от пациентите с повече от шест такива петна с гладки ръбове и 1.5 см в диаметър.
Превозвачите NF-1 генни мутации изискват внимателно проследяване.

Семеен синдроми paraganglia / феохромцитома: генни мутации suktsinatdegidrogenaznogo комплекс

Членовете на някои семейства често развиват многоцентрично параганглиоми на главата и шията, симпатичен параганглиома и надбъбречната феохромоцитом. В основата на тези синдроми са три от четирите мутации на гени, кодиращи митохондриален комплекс II, съдържащ SDGV и SDGs SDGD. В холандско семейство с този синдром открил мутация на ген, разположен върху хромозома 11.
При всички пациенти с мутации на гените SDGV SDGs и SDGD (бащина алели) предразположение да развият paraganglia унаследяват по автозомно доминантен начин. Когато мутации гени развиват SDGD SDGV и надбъбречната феохромоцитом. При индивиди с генни мутации SDGD параганглиоми възникнат само в случаите, когато ген мутант се наследява от баща си. Носители на мутации ген зародиш LDH е приблизително 12% от пациентите с тези синдроми.
Честота paraganglia глава / врат е 10-33 случая на 1 милион жители. В серия от наблюдения, които са включени 34 пациенти с такива тумори, зародиш LDH генни мутации са открити в 41% от случаите. Сред пациентите с тези мутации в 79% от случаите имаше генни мутации SDGD, а останалата част - генни мутации SDGV.
Както вече бе споменато, тези синдроми се причиняват от мутации в гени, кодиращи ядрени три от четири субединици, които съставляват митохондриален комплекс II (SDH), който в цикъла на Кребс окислява сукцинат да фумарат. Олигомерният LDH включва SDGA (флавопротеин с молекулно тегло от 70 Ша) SDGV (желязо-сяра протеин, 30 Ша), SDGs (субединица на цитохром Ь, 15 Ша) и SDGD (друго подразделение на цитохром Ь, 12 Ша). Компоненти LDH ген, съдържащ б (SDGs и SDGD) локализирани в митохондриална мембрана, и е свързана субединица SDGA SDGV което електрон верига транспорт в електронен трансфер коензим Q (убихинон). SDG е необходимо за цикъл и енергия производство на лимонена киселина в аеробни условия. Генетични дефекти SDG нарушават митохондриална функция, което води хипоксични клетки. Това увеличава секрецията на васкуларния ендотелен растежен фактор (ЕФР) необходими за туморната прогресия. (Ембрионални SDGA мутации причиняват развитието на хромафинна тяло не е, и дали заболяването - фатално невродегенеративно заболяване, причинено от детството митохондриални патологии).

1. Мутации SDGD ген. SDGD ген локализиран на хромозома 11 (сегмент q23). Мутациите на този ген, са били открити в по-голямата част от пациентите с фамилна параганглиома. В семействата с предразположеност към такива мутации развитие paraganglia феохромцитома и регистрирано само в случай на наследяване на мутантния ген от бащата ( "майката геномен импринтинг"). Деца от мъжки пол, които са получили мутантния ген от SDGD майка, не се разболяват, но те могат да преминат на гена (а оттам и предразположеност към развитието на хромафинна тяло), за да им потомство. Жените, които са получили мутантния ген от бащата, параганглиоми развиват, но техните деца - не. При индивиди с зародишни линии мутации на гена SDGD особено често развиват тумори парасимпатиковата ганглии (ембрионални свързана с симпатичен хромафинна тяло) в главата и шията (angioneuroma). Тъй като това параганглиома почти не отделят катехоламини, те се наричат ​​"не-хромафинна". Angioneuroma развива, обикновено от сънливост гломусен на бифуркацията на каротидната артерия (chemodectoma) или в основата на черепа и са еднократно или многократно, единични и двойни. Всички тези пациенти се нуждаят от внимателно проучване на областта на шията, сканиране и редовното наблюдение през целия живот. Приблизително 74% от пациентите с параганглиома, причинени от мутации SDGD ген открива многоцентрично тумори, и 50% от пациентите с привидно изолирани феохромоцитом и герминативни мутации в гена са скрити SDGD параганглиома. По този начин, че във всички тези случаи е необходимо да се търси друг параганглиома с ЯМР и / или на позитронна емисионна томография (PET). В семействата на холандски произход, открити две "основател мутация" ген SDGD: Ley95Pro и Asp92Tir. "Мутация на основателя" (Gln109H) също се намира в семействата на италиански произход. Вероятността от развитие на хромафинова тяло (пенетрантност) в носители на мутантния ген SDGD бащините възрастта нараства от 33% на възраст от 30 до 83% в рамките на 60 години. Параганглиома, причинена от мутации на гена SDGO рядко са ракови. Въпреки това, на шийката на матката параганглиома могат да метастазират регионалните лимфни възли, белите дробове и kosti- понякога в продължение на много години не клинични прояви. Може би развитието на хромафинна тяло и на други места, както и феохромцитома която изисква през целия мониторинга на такива пациенти.
2. Мутации SDGV ген. SDGV ген е свързан с хромозома 1 (сегмент 1r36). Мутации на този ген са свързани с по-малко от параганглиома ген SDGD мутация. Туморите в тези случаи може да се развие навсякъде по парасимпатиковата и симпатиковата системи - от врата до таза, както и в надбъбречните жлези (феохромоцитом), но се спи гломусен във врата дойде по-рядко, отколкото с мутации SDGD ген. В ембрионални генни мутации SDGV paraganglia метастази в момента на диагнозата се откриват по-често (35% от случаите), отколкото в зародишни SDGD генни мутации. Изчислено SDGV пенетрантност на мутантния ген е приблизително 31%. Такива пациенти са по-склонни да развият други видове рак. От 53 пациенти с мутации в този ген се открива има два ясно карцином на бъбречните клетки и един - папиларен рак на щитовидната жлеза.
3. Мутации SDGs ген. SDGs ген е разположен на хромозома 1 (сегмент q2). Когато мутации на този ген параганглиома открити само в едно европейско семейство, и всички пациенти са били разположени извън надбъбречните жлези. По този начин, всички пациенти с параганглиома и феохромоцитом следва да поемат присъствието на зародишни мутации на гени, кодиращи SDH комплекс. Генетичният анализ е особено подходяща в случаите, paraganglia врата (в който зародишните мутации са повече от 15% от пациентите), или мултифокални paraganglia феохромцитома, хромафинна тяло или фамилна анамнеза за феохромцитома и paraganglia пациенти от холандски произход.

Други генетични синдроми, включително феохромоцитом

1. Карни триада. Многоцентрично параганглиоми наблюдават при пациенти с Carney триада (да не се бърка с комплекса Карни!). Този синдром обикновено се случва при жените по-млади от 40 години и включва параганглиома скрит leyomiosar-кома стомаха и белите дробове хондрома.
2. синдром Бекуит-Wiedemann. Феохромоцитом (включително двете страни) се наблюдава при пациенти с BWS. Пациентите се наблюдават и други нарушения, по-специално - хипогликемия новородени, пъпната херния, херния пъпна връв, макроглосия и гигантизъм, както и повишен риск от злокачествени тумори.