Синдром на множествена ендокринна неоплазия, Тип II (Мейн 2): причини, симптоми, лечение, симптоми

Този синдром се разделя на два подтипа: MEN 2А (синдром Sipple) и MEN 2В. И двете от тези синдроми включват МТС и феохромоцитом, но MEN 2А - също хиперпаратироидизъм, че MEN 2В се характеризира с редица допълнителни соматични прояви, но хиперпаратиреоидизъм. Пенетрантност MAN 2 надвишава 80%.

В двата синдрома MEN 2 MTC появява по-често и по-рано от други знаци. Вероятността за неговото развитие през целия живот на пациента е 80-100%. Предракови настъпят промени хиперплазия парафоликуларни тироидни клетки, които произвеждат калцитонин. Характеризира многоцентрично туморния растеж и обикновено се локализира в горната третина на листа на щитовидната жлеза (и където има много нормални В-клетки).

Почти една четвърт от всички МТС има наследствен характер. Приблизително 45% от тези случаи се срещат в MEN PA, 50% - в изолирана форма MTC семейство и 5% - от MAN PB. При пациенти с MEN 2В MTC обикновено се появява в началото (често преди навършване на 5) и прогресира по-бързо, отколкото в други случаи.

Биохимични прояви (и диагностика) зависят главно за производството на калцитонин хиперпластични С-клетки, които отговарят на инфузията на пентагастрин или калциев внезапно освобождаване на този хормон. Злокачествен характер на тумора потвърждава имунохистохимично оцветяване на слабо диференциран тъкан калцитонин. Отличителна черта на тези тумори са също извънклетъчни амилоидни отлагания. Този материал се оцветяват с антитела на калцитонин, което показва наличието в него агрегати хормон освобождава от туморни клетки. MTC постепенно се разпространява по цялото тяло, прониквайки в регионалните лимфни възли и ша на черния дроб, белите дробове и костите.

Приблизително 50% от пациентите с MEN 2 развие феохромоцитом. те обикновено са разположени в надбъбречните жлези, често двустранни, но рядко - злокачествени. Те проявяват типични клинични симптоми и признаци (артериална хипертония, главоболие, сърцебиене, изпотяване) и са диагностицирани с повишени нива на катехоламини и техните метаболити в плазмата или урината. образуване на насипни в надбъбречните жлези са открити чрез техники радиация. Както в случая на МТС, развитие феохромоцитом с MEN 2 предхожда хиперплазия на надбъбречната мозък. Въпреки това, за разлика от хиперплазия на клетките на щитовидната С, пренеопластични заболяване етап надбъбречната е трудно да се диагностицира чрез биохимични изследвания.

Хиперпаратироидизъм с MEN 2 (както в MEN I) се дължи на хиперплазия на паращитовидните жлези. Той се среща в около 25% от пациентите с MEN 2А и много по-малко - с MEN 2В. По своя поток, е подобна с спорадична хиперпаратиреоидизъм (т.е. по-малко агресивни, отколкото при мъжете I) и успешно лекувани хирургично.

MAN 2 се характеризира и други фенотипни характеристики, по-специално папулозен амилоидоза кожата (сърбеж еритематозен обрив и сливащ), който често предхожда развитието на МТС. Амилоид в тези папули, образуван от кератин, вместо калцитонин. Патогенезата на тези лезии не е известен, но те са по-често в някои MEN2 генни мутации [особено водят до заместването на цистеин (Cys⁶³⁴) В протеиновия продукт на тирозин (Туг)]. Второ изпълнение MEN 2А семейство изолира МТС, свързана с болестта на Hirschsprung (вроден мегаколон), който най-често се открива чрез генни мутации RET, което води до замествания Cys при позиции 609, 615 и 620. чревния ganglioneuroma, лигавицата неврома, marfonoidnaya вид и сгъстяващи нерви роговицата MEN 2В свързани очевидно с оригиналния генетичен дефект. Нарушения на чревния мотилитет могат да се счупят, което води до силна периодичен запек и диария.

Причините и патогенезата на синдром на множествена ендокринна неоплазия, тип II (MEN 2)

Патогенезата 2 МЪЖКИ синдроми изследвани подробно. Връзка анализ оставя да се локализират дефектни гени с MEN 2А, 2В и MEN изолиран семейство MTC в pericentromeric регион на хромозома 10. В допълнително разкрива, че дефектен ген е в близост до или идентичен протоонкоген RET. RET протеин съдържа единичен трансмембранен домен притежава тирозин киназна активност и рецептор е част от глиални фактор произход невротрофичен (GDNF). Този рецептор (GDNFR -1) е мембранен протеин (свързан с гликозилфосфатидилинозитол), чиято лиганди, различни от GDNF, неуртурин също, персефин и артемин. Най-отличителната черта на неговата структура е наличието на голям брой цистеинови остатъци в извънклетъчната част RET непосредствено преди сегмент трансмембранен. Смята се, че обикновено този сайт инхибира вътреклетъчен тирозин киназен домен на RET. RET извънклетъчната част съдържа също kadherinopodobny домейн. RET синтезирано в различни клетки, получени от невралната тръба и изглежда играе важна роля в развитието. Gene нокаут мишки води до отсъствие на RET intermuscular ганглии субмукоза тънките черва и дебелото черво, както и нарушения на различни пикочни пътища.

RET генни мутации при пациенти с MEN 2А водят до замествания Cys остатъци концентрирани в екстрацелуларната част на RET-мембранни кодирани последователности и 10 и 11 екзона. Някои от тези дефекти са несинонимни мутации, докато други - малки делеции или инсерции, но във всички случаи те са свързани с една или друга по-горе останките от ОНД. Взети заедно, тези дефекти представляват над 97% от всички мутации на ген RET, свързани с MEN 2А. В повечето случаи (84% от случаите) се заменя цис⁶³⁴ аргинин (ГПР), фенилаланин (сушилни), серия (Ser), глицин (Gly), тирозин (Туг) и триптофан (Тгр). Смяна цис⁶³⁴ Март, свързани с развитието на хиперпаратиреоидизъм, и която и да е друга от тези аминокиселини - с развитието на феохромоцитом. В замяна дял цис⁶³⁴ Март отговаря за 64% от всички промени този кодон. Интересното е, че включването на четири аминокиселини между Cys⁶³⁴ и април⁶³⁵ МТС и причинява висока честота хиперпаратиреоидизъм, но не феохромоцитом.

Иронията е в това, че при пациенти с изолирана семейство MTC има много от същите мутации, които са характерни за MEN 2А. Очевидно е, че при това заболяване има някои фактори ограничават обхвата на RET мутации само парафоликуларни клетки от щитовидна жлеза. В допълнение към подмяна на цис⁶³⁴ Март, изолиран семейството на МТС и други мутации, открити по-специфична за заболяването. Смяна цис⁶³⁴ Той има голям потенциал за трансформиране на клетки от подмяна на други аминокиселини. Всъщност, 60% от изолира семейството MTC RET мутации засягат цис- и не са свързани с по-късно преобразуването на щитовидната С-клетки. Въпреки това, други клинични прояви (размер на тумора, двустранни лезии и честотата на лимфни възли метастази), когато се мутации, които засягат не засягат цис същото.
За разлика от MEN 2А и изолирани семейство MTC, MEN 2B докато мутации, засягащи Cis, липсват. Повече от 95% от PB MEN намери замяна Met⁹¹⁸ треонин (Thr). Някои пациенти са открити други дефекти - замяната на Ala⁸⁸³ Сешоар на и Ser⁹²² Гуми, както и моно-алелен замяна вал⁸⁰⁴ на Met и Ser⁹⁰⁴ за страните от ОНД. Приблизително 50% от мъжете 2В развива поради мутации де ново. Независимо по каква причина, тези мутации се срещат почти изключително в бащина алел на гена.

В 30-40% от случаите на спорадична МТС и около 10% от случаите са спорадична феохромоцитом соматична мутация, идентични зародишни мутации в MEN PA и изолиран семейство МТС, както и типични MEN 2В замяна Met⁹¹⁸. Тези мутации са почти никога не са намерени в спорадично хиперпаратиреоидизъм. подмяна Met⁹¹⁸ RET протеин се свързва с особено неблагоприятен клиничен резултат на спорадичната МТС.

Тясно свързана локуси открива RET на Hirschsprung болест, характеризираща се с увредена развитие на intermuscular ганглий задните черва. При тежки случаи, това води до мегаколон (фенотип, подобен на този в мишки с генен нокаут RET). Пациентите от семейства с болест на Hirschsprung много мутации, които нарушават изграждат както вътрешно- и извънклетъчна област на RET. Някои от тях (например, делеции) пречат на генната експресия. Заедно с данните, получени при мишки с нокаут на RET, тя предлага Hirschsprung болест е следствие на пълна загуба на неговата функция ( "нула фенотип"). Интересно е, че при някои пациенти, има прояви на това как човек 2 и на Hirschsprung болест. Намерени в тези случаи RET мутации са отговорни за заместване на Cys Март при позиции 609, 618 или 620 Това допринася не само за димеризацията на RET и увеличението на тирозин киназна активност, но, както изглежда, и нарушава транспортирането на клетъчната мембрана. Може да се предположи, че преобладаването на един или друг механизъм в различни клетки води до или активиране (както при мъжете 2), или за подтискане на RET (както в Hirschsprung болест).

Когато MEN 2А увеличава RET активност, вероятно поради отстраняване на инхибиращия ефект на цистеини извънклетъчен домен, който насърчава димеризация на RET и по този начин увеличава автофосфорилиране тирозин киназна активност. Когато MEN 2В се променя очевидно, специфичността на субстрата на тирозин киназа RET, и определя, че този фенотип. Освен обичайните субстрати (субстрати, подобни на епидермалния растежен фактор), това фосфорилира и тези протеини, които обикновено са фосфорилирани Src семейството цитоплазмени тирозин кинази и АЬ и участват в сигналните пътища, които регулират клетъчния растеж. По този начин, само една промяна в специфичността на субстрата на мутантен тирозин киназа RET с MEN 2В достатъчно за усилване на митогенен стимул. В допълнение, когато RET MEN 2В активното отколкото при MAN PA фосфорилира Tyr¹⁰⁶², която служи като място на свързване (dokingsaytom) много ефекторни протеини, включително Тя и фосфатидилинозитол 3-киназа. Това означава, че когато RET MEN 2B силно активира следващите връзките на сигналните пътища в клетката, отколкото в БКП мъж и уединен семеен МТС.

Изследване на синдром на множествена ендокринна неоплазия, тип II (MEN 2)

За да се идентифицира специфична мутация на RET генни MEN 2А, 2В и MEN изолиран семейство MTC се използва полимеразна верижна реакция (PCR). В 95% от случаите на базата MAN 2 са известни мутации на гена (например, MEN 2А за най-типичните мутация, водеща до замяната на Cys⁶³⁴ Март). При пациенти с липса на всички известни мутации може да се извърши анализ на хаплотип (с информативни генетични маркери и други пациенти в семейството).

Тъй като фамилна MTC често се проявява като спорадична и почти 6% от пациентите със спорадична МТС са носители на мутации зародиш RET, генетичен анализ вероятно изпълнява всички пациенти с този тумор. Според наличните данни, 40% от тези превозвачи мутации MTC не клинично манифест до 70-годишна възраст. Въз основа на това, някои автори са предложили изследване на тези пациенти годишно харчат тиреоидектомия и само при появата на клинични или биохимични (проба пентагастринова) подписва МТС. Изключение ще бъде пациенти с MEN 2В или особено агресивни форми на МТС изолиран семейство (което показва профилактично тиреоидектомия независимо от симптоми или биохимични данни на заболяване).

Въпреки това, повечето автори препоръчват тиреоидектомия изпълнява всички носители на мутации RET, свързани с MEN 2. Този възглед позволява високо общо пенетрантност MTC които (включително клинични и предклинични стадии на заболяването) е близо до 100% чувствителност и специфичност на генетичен анализ (като се използва PCR) трудности в дългосрочен план за наблюдение на пациенти и често повтарящи се биохимични изследвания, както и възможността за фалшиво-отрицателни и фалшиво положителни резултати с пентагастринова. В подкрепа на този подход е доказано от редица клинични данни, според която пациенти с генетичен дефект в тъканта на тироидната отстранява, но резултатите от тестовете с нормална pentagstrinom, намерено C-клетъчна хиперплазия и ранен етап МТС. Всичко това подсказва, възражения срещу неплатежоспособност рано хирургия може със сигурност да се предотврати развитието на МТС.

Лечение на синдром на множествена ендокринна неоплазия, тип II (MEN 2)

В наследствен MTC изисква общо тиреоидектомия с лимфна дисекция, радикал подход, тъй като по-малко (поради растеж многоцентрично тумори), обърната рецидив на заболяването. Пълнота на работа се проверява чрез определяне на нивото на базалната и стимулираната в серума калцитонин. Повечето клиницисти смятат, че операцията трябва да се извърши веднага след откриването на генетичен дефект при пациент. Когато хората 2B тиреоидектомия обикновено се извършва до 6 месеца, а при MEN 2А - до 5-годишна възраст. При пациенти с MEN 2B, работещи в първата година от живота, тя е много често срещан микроскопичен огнища на МТС в премахнатата тъкан, а понякога и неговите метастази. Преди операцията на врата на всички пациенти трябва да се провери за наличие на феохромоцитом. Когато метастазирал операция MTC не определя излекува пациента, но само до намаляване на масата на туморната тъкан. Локализация на огнища на рак се установи с помощта на ядрено-магнитен резонанс или селективен венозен катетър, с последващо определяне на калцитонин в кръвни проби. Лъчева и химиотерапия, са неефективни, а тези процедури не са се обърнали по същество само в напреднал стадий на болестта.

Лечение за феохромоцитом MAN 2 не се различава от този на пациентите с спорадични тумори. Преди хирургична резекция на тумора за употреба - (а понякога -) серпентини единица за облекчаване на хипертония и нормализира интраваскуларна обем. Като се има предвид честото провала на двете надбъбречни жлези в такива случаи, някои автори препоръчват право да извършва двустранно адреналектомията. Въпреки това, двустранните феохромцитома са намерени не всички bolnyh- допълнение, тези тумори рядко са злокачествени. Следователно, повечето от споменатите налага отстраняване на първата операция само увеличава надбъбречната последвано внимателно наблюдавани пациенти за да не пропускате развитието на тумора във втората жлеза. Този подход елиминира много пациенти от постоянен надбъбречна недостатъчност, включващи опасност за живота.