Основни хиперпаратиреоидизъм, симптоми, лечение, причини, симптоми

С разрастването на преподаване капацитети го разкри, че основната хиперпаратиреоидизъм често е асимптоматична. Честотата му е около 42 100 000, а при жените на възраст над 60 години - до 4: 1000. При жените първичен хиперпаратиреоидизъм настъпва 2-3 пъти по-често от мъжете.

Основно хиперпаратиреоидизъм (HPT-1) се проявява генерализирана нарушение калций, фосфор и костния метаболизъм (честа причина за хиперкалцемия).

Причините за първичен хиперпаратиреоидизъм

Причината за първичен хиперпаратироидизъм е паратироиден аденом (paraadenoma), често самотен, с маса между 0.1 и 30-40 грама на 3-4% от пациентите отговаря на първичен рак на паратироидната жлеза. Аденоми обикновено са локализирани в по-ниските паращитовидните жлези.

Основно хиперпаратиреоидизъм се развива бавно.

Приблизително 80% от причината на първичен хиперпаратироидизъм е един от аденом на паращитовидните жлези и в 15% - първичен хиперплазия на жлезите. На дължат на рак на не повече от 1-2% от случаите. Рак на паращитовидните жлези често се диагностицира преди операцията, проявявайки тежка хиперкалцемия или очевиден в областта на шията.

Спорадични аденоми имат клонова произход, т.е.. Е. Те се основават на онкогенен мутация на един прогениторни клетки. Приблизително 25% от спорадични аденоми открива хромозома 11q12-13 разделяне част, където се предполага, локализиран gensupressor Menin туморния растеж. Липсата на генния продукт (протеин Menin) при мъже, резултати синдром не само развитието на тумори на паращитовидните жлези, но и хипофизата и панкреаса. Друг 40% от аденоми на паращитовидните жлези не са алел на хромозома 1р (1p32pter).

Друг важен хромозома 11 локус отговорен за около 4% от спорадична аденом на паращитовидните жлези, включва циклин D1 гена. В тези тумори показва хромозомна прегрупиране. Разликата последвано от инверсия на частта хромозома 11 води до експресия на циклин D1. Циклин D1 регулира клетъчния цикъл, и неговата синтеза се контролира от промотор на гена на ПТХ, които, както се очаква, е особено активна в клетки на паращитовидните жлези. Обикновено, големи количества на циклин D1 синтезирани в G₁-фаза на клетъчния цикъл и насърчаване на навлизането на клетки в митоза. По този начин, специфичен нарушение на регулирането на паратироиден клетъчния цикъл води до повишена клетъчна пролиферация и накрая - на прекомерното производство на РТН.

Когато три наследствени синдроми - MEN I, MEN PA и изолиран семейство хиперпаратиреоидизъм тип 1 - първичен хиперпаратироидизъм в 12-15% от случаите се дължи на хиперплазия на паращитовидните жлези. Същото често се наблюдава при фамилна тип хиперпаратиреоидизъм 2. Всички тези условия са наследени като автозомно доминантен белег.

Хиперплазия на паращитовидните жлези традиционно се разглежда като поликлонално разширяване на клетъчната маса, подобна на тази, която се среща в други ендокринни тъкани в излишък от тропически хормони (например, двустранно надбъбречна хиперплазия с излишък АСТН). Въпреки това, молекулярен анализ показва, че механизмът на хиперплазия на паращитовидните жлези, подобен на този при аденоми. Един пример е синдром I мъжете, което се причинява от наследствен отсъствие на една от алели Menin ген кодиращ протеин подтискане на растежа на тумора. Соматични генни мутации останалите водят до загуба на функция и втората алел. В резултат на това в тъкани, където се експресира гена, тумори се развиват. По този начин, въз основа на хиперплазия на паращитовидните жлези трябва да се основава на многоцентрично соматични мутации. На човек на хиперплазия на жлезите, вероятно се дължи на активиране на мутации в RET ген. Всичко това не оставя никакво съмнение по отношение на естеството на моноклонално хиперплазия всеки от паращитовидните жлези.

Тъй като мутациите Menin ген в зародишни клетки серия свързани и изолирани случаи на хиперпаратиреоидизъм семейство тип 1. Това заболяване може да се счита това като един от алелни варианти MEN синдром I. Разликата е липсата на тумори в други ендокринни жлези.

В други случаи е налице семейство хиперпаратиреоидизъм тип 2, причинена от мутации в други гени. Въпреки това, той не е в състояние да се идентифицират мутации в някои семейства с изолиран хиперпаратиреоидизъм.

За разлика от мъжете синдроми I и IIA неоплазия, тумори на паращитовидните жлези при фамилна тип 2 хиперпаратиреоидизъм (HPT-JT) или са доброкачествени или злокачествени. Частен хиперпаратиреоидизъм тип 2 е автозомно доминантно заболяване, характеризиращо се с първичен хиперпаратироидизъм (90%) тумори челюст (осифицираща фибром долната или горната челюст) (30%), кистозна бъбрек (10%) и по-рядко - бъбречни хамартоми и нефробластом (тумор Вилмс). През 2002 г. в семейства с фамилна хиперпаратиреоидизъм тип NRT2 се откриват 2 генни мутации, локализирани в хромозома 1q24-q32 и кодираща протеин parafibromin. Мутациите в този ген води до синтеза на неактивен протеин. Така parafibromin като Menino че обикновено функционира като туморен супресор. Нейната функция в клетката е недостатъчно проучени.

Рак на паращитовидната жлеза, откриваеми в около 15% от случаите на хиперпаратиреоидизъм семейство тип 2 потвърждава, че функцията за намаляване parafibromina играе роля в развитието на рак. NRT2 соматични мутации на гена са идентифицирани като почти 70% от пациентите с рак на спорадична паращитовидните жлези. Изненадващо, обаче, че приблизително 30% от изолирания рак на жлезите превоз зародишни NRT2 генни мутации не е придружено от други симптоми на хиперпаратиреоидизъм семейство тип 2 сега се счита, че повечето случаи на спорадична рак на паращитовидните жлези се дължи на соматични мутации в гена, кодиращ регион NRT2. Другите случаи може да се дължат на мутации в некодирани регулаторни региони на ген. Неотдавна в изследването на над 50 случая на рак на паращитовидните жлези е показано, че отсъствие immunoreak-тивна parafibromina на - специфичен и чувствителен индикатор на злокачествен тумор. чувствителността му е 96% (CI 85-99%) и специфичност - 99% (доверителен интервал от 92-100%).

Симптоми и признаци на първичен хиперпаратиреоидизъм

През последните 20 години, клиничните прояви на първичен хиперпаратиреоидизъм е претърпял значителни промени. Тъй като благодарение на широката дефиниция на нивата на серумния калций, това заболяване се открива в ранен етап, честотата на класическите признаци и симптоми (уролитиаза, функция увреждане на бъбречната, нефрокалциноза, фибро- кистозна остеит) намалява значително. Всъщност, в момента приблизително 85% от пациентите с всички кости неправомерни и бъбреците са почти отсъства. В същото време, обаче, показва, някои по-малко сурови прояви на първичен хиперпаратироидизъм, което принуждава да преразгледа отношението на хирургичното лечение на това заболяване.

1. костни лезии. Класическата проява на костни лезии в хиперпаратиреоидизъм е фибро-кистозна остеит. В момента той отговаря на по-малко от 10% от пациентите. За фиброциститно остеит характеризира с болка в костите, и (понякога) патологични фрактури. В лабораторно изследване, обикновено се намират повишени нива на алкална фосфатаза, която отразява ускорена метаболизъм на инертен тъкан. Хистологично открива увеличаване на броя на остеокластите, фиброза на костния мозък, и кистозна промени, в което влакнестата тъкан (кафяви тумори) могат да присъстват. Най-чувствителен и специфичен рентгенографски знака на фиброкистозна остеит е subperiosteal резорбция на компактния същността на кости, най-добре се вижда на снимките фаланга. Подобен процес в костите на черепа им дава петна вид. Кисти, тумори или кафяв, погледнете снимките остеолитиччна лезии. На зъби изображения могат да бъдат открити компактен вещество резорбция на алвеоларните ямки, но е характеристика на пародонтоза.

Друго сериозно усложнение на хиперпаратиреоидизъм е остеопороза. За разлика от други условия, придружени от остеопороза, хиперпаратиреоидизъм преимуществено намалява, когато компактна маса на костта. Маса и механична якост на пореста кост с леко първичен хиперпаратиреоидизъм често се задържи. Остеопорозата обикновено не напредва, което вероятно се дължи на анаболния ефект на малък излишък от PTH върху костите. Остеопорозата като цяло се счита за индикация оперативно лечение на първичен хиперпаратиреоидизъм, но последиците са трудни за оценяване opertsii.

2. увреждане на бъбреците. Уролитиаза, преди среща в първичен хиперпаратироидизъм често, сега не показват повече от 15% от пациентите. Камъни обикновено са съставени от калциев оксалат. Трябва да се подчертае, че основната хиперпаратиреоидизъм се наблюдава само при 7% от пациентите с уролитиаза. В тези случаи, тя реагира слабо на медицинска терапия и се счита за индикация за paratireoektomii. Клинично изявена нефрокалциноза е рядко, но в много случаи бъбречна функция се влоши. Paratireoektomiya води до стабилизиране на тяхната функция. Поради риска от развитие на бъбречна недостатъчност, също така се счита за индикация за хирургично лечение на първичен хиперпаратироидизъм. Концентрирането способността на паузите бъбреците и хронична хиперкалциемия в резултат на което нараства полидипсия и полиурия.

3. Неспецифичните прояви на първичен хиперпаратироидизъм. Тежка хиперкалциемия може да доведе до ступор и кома, но нарушения на централната нервна система при пациенти с първичен хиперпаратиреоидизъм не винаги достигат до същата степен. Paratireoektomiya елиминира сънливост, умора, депресия, намалена концентрация и личностни промени, наблюдавани при някои пациенти. Понякога това изчезва и очевидно психоза. Оперативно лечение на първичен хиперпаратиреоидизъм също облекчава болки в мускулите с типични електромиографските знаци. Преди се е смятало, че се увеличава честотата на хипертонията при първичен хиперпаратиреоидизъм, но по-късно се оказа, че не е, и paratireoektomiya при тези пациенти не намалява кръвното налягане. Диспепсия, гадене и запек свързан с хиперкалцемия и възникне независимо от пептична язва. Приблизително 5% от пациентите с първичен хиперпаратироидизъм наблюдава хондрокалциноза. Остри пристъпи на псевдо появят още по-редки.

лабораторни данни

Основно хиперпаратиреоидизъм е почти винаги придружени от хиперкалцемия, въпреки че серумния калций може леко да надвишава горната граница на нормата. За откриване на преходно хиперкалцемия понякога е необходимо да се възстанови определят съдържанието му. Увеличаването на концентрациите на пълно и йонизиран калций и в повечето случаи е достатъчно да се определи само първата от тези показатели. Все по-често при пациенти с първичен хиперпаратироидизъм (което изключва леки форми на недостиг на витамин D) намерено нормални серумни нива на калция. По силата на ПТХ fosfaturicheskogo съдържание на фосфор се намалява (< 2,5 мг%). Возможен также легкий гиперхлоремический метаболический ацидоз.

Диагностика на първичен хиперпаратиреоидизъм при пациенти с хиперкалциемия изисква определянето на интактен ниво РТН (с помощта на двойно антитяло). Хиперкалциемия с различен произход се нива на този хормон не се увеличава. Следователно, когато неговата концентрация, дори в близост до горната граница на нормата, диагнозата на първичен хиперпаратироидизъм, или техни варианти (литиев SDGG или хиперкалцемия) не е под съмнение. При повишени нива на ПТХ не е необходимо да се търси метастази на рак или саркоидоза. Често произвеждат коремна радиография, за да потвърдите уролитиаза. За да се изключи SDGG необходимо да се определи концентрацията на калций в урината и отделянето на креатинин.

Лечение на първичен хиперпаратиреоидизъм

Радикалната лечение на първичен хиперпаратиреоидизъм - paratireoektomiya. Обем на работа зависи от способността на предоперативно локализация на патологичния процес (например сканиране sestamibi) и интра-оперативна определяне на РТН (за да се определи, че източникът на отстраняването на хормон). С увеличаване на броя на паращитовидните жлези то най-вероятно идва да им хиперплазия или двойна аденом. Хиперплазия обикновено изисква отстраняване 3,5 zhelez- тъкан остатък е достатъчно да предотврати хипокалцемия. отстранява както на двойно аденом. Хистологично нормалната гръдна тъкан е трудно да се разграничи от аденом или хиперплазия. По същество, това хирургически диагнози, въз основа на размера и формата на жлезите. Когато хиперплазия (особено при МЪЖКИ синдроми, алелни варианти MEN I или тип 2 семейство хиперпаратиреоидизъм) хиперкалцемия често се повтаря след операцията се съхранява като потенциала за растеж на клетките. В такива случаи се премахнат всички ракът и натрошени част на един от тях веднага се имплантира в мускулите на предмишницата. В рецидив хиперкалцемия тази тъкан е лесно да се премахне.

В ръцете на опитен пълно излекуване на една честота на аденом е 95%. Когато хиперплазия е по-ниска, тъй като при пациентите с мъже синдроми не винаги е възможно да се отстранят всички рака. Хиперкалцемия упорстват или повтарят в 20% от случаите. Операцията е технически трудно. паращитовидната тегло е около 40 мг, а тя може да се намира навсякъде по врата или горната медиастинума. Поради това е необходимо не само да се определи локализацията на аденоми, но и да намери други жлези, проверка техния размер. Усложнения на хирургия включват повтарящи ларинкса увреждане на нерв, преминаваща през задната повърхност на капсулата на щитовидната жлеза, и неволно отстраняване на паращитовидните жлези, което води до постоянна хипопаратироидизъм. В операциите, извършени от опитен хирург, честотата на тези усложнения е по-малко от 1%.

За минимално инвазивни процедури е от първостепенно значение да се установи местонахождението на паращитовидните жлези и определянето на нивото на ПТХ в хода на операцията. Ако сте инсталирали само една патология жлеза, а след това се отстранява чрез едностранно подход. Измислянето жлези на локализация не е по-малко важно, като се запазват или повтарящи хиперпаратиреоидизъм след операцията. Най-надеждните методи за сканиране - ^99mTc-sestamibi (metoksiizobutilizonitrilom), CT, MRI и ултразвук. Чувствителността на всеки от тези методи се постига 60-80%, и когато се комбинира процес локализация преди повторна операция може да се установи в не по-малко от 80% от случаите. Инвазивни изследвания (като ангиография и селективна катетеризация на вените) се извършва само в най-трудните случаи.

Радикалната терапия хиперпаратиреоидизъм наркотици не съществува. При жени след менопауза, естроген висока доза (1.25 мг конюгирани естрогени или 30-50 микрограма етинил естрадиол) намаляване на нивата на серумния калций със средно 0,5-1 мг% и увеличаване на костната минерална плътност (BMD). Естрогените модулират действието на РТН върху костите. ниво на ПТХ не се намалява. Има някои данни за ефикасността на оралните бисфосфонати (например алендронат), и селективен модулатор на естрогенен рецептор (SERM) ралоксифен. Алендронат лечение в продължение на 1-2 години намалява нивото на биохимичните маркери на костния метаболизъм и, ако се съди по резултатите от дву-фотонно рентгенова абсорбциометрия (DXA), костна минерална плътност се повиши, особено на гръбначния стълб и в по-малка степен, на шийката на бедрената кост. При жени в постменопауза с леко първичен хипертиреоидизъм, прилагане на ралоксифен в рамките на няколко седмици, също са намалели значително съдържанието на маркери на костния метаболизъм. Въпреки това, нито един от тези агенти няма значителен ефект върху концентрацията на серумния калций, или нивото на интактен РТН. В момента в процес на клинични изпитвания калцимиметичен че активирате кола в паращитовидните жлези и в бъдеще може да бъде алтернатива на хирургичното лечение. Едно от тези съединения, Cinacalcet, одобрен от FDA за лечение на вторичен хиперпаратироидизъм при пациенти на диализа. Според малки клинични изпитвания, цинакалцет терапия в продължение на до 3-годишна нормализирана концентрация на Ca²⁺ и умерено намаляване на нивото на ПТХ при пациенти с лека асимптоматична първичен хиперпаратиреоидизъм. Въпреки това, нито BMD, нито съдържанието на маркери на костния метаболизъм не са се променили.

Фактът, че в момента по-голямата част от първичния хиперпаратиреоидизъм при пациенти без тежки прояви, поставя под съмнение необходимостта от оперативно лечение на това заболяване. Когато десет години наблюдение на пациентите в повечето от тях не е имало промени в нивата на калций в серума и развитието на костите и бъбречни заболявания. Това не води до увеличаване на степента на остеопороза. От друга страна, хирургия обикновено води до пълно възстановяване и рядко причинява усложнения. Въпреки, че тези операции са скъпи, техният дългосрочен ефект може да бъде по-изгодна финансово от наблюдение на живота на пациентите. Освен това, след като действието на най-малко пет години, което представлява увеличение на КМП. Някои лекари твърдят, че операцията и елиминира неспецифични симптоми на първичен хиперпаратиреоидизъм, но това е възможно, че това се дължи на ефекта на плацебо.

Националният здравен институт на САЩ препоръки през 1990 г. на хирургичното лечение на лека асимптоматична първичен хиперпаратиреоидизъм бяха ревизирани през 2002 г.

Хирургия се препоръчва:

1. когато нивото на серумния калций надхвърля горната граница на нормата с повече от 1 мг%;
2. животозастрашаващи епизоди на хиперкалцемия в историята;
3. когато креатининовия клирънс, Нина поне 70% от нормата;
4. в присъствието на уролитиаза;
5. при значително повишени нива на калций в урината (> 400 мг / 24 часа);
6. със значително намалена костна минерална плътност на гръбначния стълб, шийката на бедрената кост и дисталния радиус четка (< 2,5 SD от максимальной массы костной ткани);
7. на възраст от пациента < 50 лет;
8. ако не можеш дългосрочно наблюдение на пациентите.

Операцията също е показана на съпътстващи заболявания усложняващи лечение на хиперкалцемия.

По отношение на нарушенията на психичното състояние на пациентите, наближава менопаузата, биохимичните маркери на костния метаболизъм и некласически симптоми на първичен хиперпаратиреоидизъм (например стомашно-чревни и сърдечно-съдови събития), експертите се съгласиха, че препоръчителната хирургичното лечение на базата на тези фактори сам не може да , Независимо от това, те трябва да бъдат взети под внимание при вземането на решение относно необходимостта от операция.

Изпълнения на първичен хиперпаратиреоидизъм

Фамилна доброкачествена хиперкалцемия gipokaltsiuricheskaya

SDGG се наследява като автозомно доминантен белег и се характеризира с живот асимптоматични хиперкалцемия, която се записва още кръв от пъпна връв. Обикновено, нивото увеличи до лека [10,5-12 мг% (2.7-3 ммол / л)]. Хиперкалцемия често е придружено от леки хипофосфатемия и gipermagnie-Миа. ниво на ПТХ е нормално или леко се е увеличил, което показва, че PTH-зависима форма на хиперкалциемия. Паращитовидните жлези може да бъде леко увеличени. Съдържанието на калций в урината дневно, обикновено по-малко от 50 мг, и съотношението на калций и креатининов клирънс - по-малко от 0,01.

Причините са в gipokaltsiurii бъбреците. Тя спаси след общо paratireoek-tomii когато серумните нива на калций се пада под нормалното.

От SDGG безсимптомно и доброкачествени, най-важното нещо, за да се разграничи от първично хиперпаратиреоидизъм, да се премахне ненужното paratireoektomiyu. Скоро след междинната сума paratireoektomii серумния калций неизменно се връща към iskhodnomu- запазване на функционираща паращитовидната тъкан предотвратява всички опити за намаляване на това ниво. Пациентите също подложени общо paratireoektomiyu трябва заместителна терапия с калций и витамин D.

Въз основа на биохимични показатели SDGG диагноза е трудно да се установи, тъй като съдържанието на калций в серума и урината, както PTH, не могат да се различават от тези в основната хиперпаратиреоидизъм. Окончателната диагноза изисква ген CaR последователност, за които има специални комплекти. Проявление на SDGG на фенотип достига 100% и хипергликемия запазва за цял живот. Следователно, вероятността за хиперкалцемия всеки близкия роднина пробанд е 50%.

В основата на повечето случаи SDGG мутации са един от алелите CaR ген загуба на функционалност. Това води до факта, че отделянето на РТН инхибира по-висока от нормалната концентрация на серумния калций (отместване "работната точка" рецептор дясно). Същият рецептор е експресиран в бъбреците, който регулира калциев екскреция. SDGG фенотип може да бъде в резултат на различни точкови мутации в различните екзони CaR ген. Наскоро е описано в "придобиване" хипо-kaltsiuricheskaya хипергликемия, причинена от антитела на автомобили, които предотвратяват "усещането" на рецептор на йонизирани промени калциев ниво.

Когато SDGG двамата родители на детето може да наследи един мутант алел от всяка от тях. Той причинява тежка неонатална хиперпаратиреоидизъм - състояние, застрашаващо живота, която изисква обща paratireoektomii скоро след раждането.

МЪЖКИ синдроми

Както е отбелязано по-горе, първичен хиперпаратироидизъм е проява на човек и човек I IIA. До 40-годишна възраст, той развива повече от 90% от пациентите с мъже I. Пациентите с този синдром наследствено инактивиране мутация Menin гени (туморен супресор) локализиран на хромозома 11q12-13. Ядрената кодиран от този ген реагира с Menin протеин JunD, принадлежащи към API-семейство на транскрипционни фактори. Заличаването на гена по време на митоза paratireotsita води до загуба на останалите алел, което води до нарушена регулация на клетъчен растеж и неконтролирано разширяване на клетките се случи, т.е. развитие на тумор. Подобен механизъм е очевидно, основа и някои спорадични паратироидни аденоми с делеции на хромозома 11q12-13.

Пенетрантност първичен хиперпаратиреоидизъм при мъжете в е приблизително 30%. Както е обсъдено в раздела за МТС, това заболяване се причинява от активиращи мутации в гена на RET, кодираща рецептор тирозин киназа растежен фактор. Регулирането на растежа на паращитовидните жлези генен продукт I-T играе очевидно по-малко важни, отколкото в регулирането на растежа на щитовидната С-клетки, тъй като проявление на първичен хиперпаратироидизъм са много по-ниски от МТС, докато MAN PA активиране на RET мутации причиняват МТС и феохромоцитом, и само много рядко - първичен хиперпаратиреоидизъм. Лечение хиперплазия на паращитовидните жлези при мъжете I и II се редуцира до paratireoektomii човекът субтотална. Скоростта на повторение по-висока от спорадична хиперплазия на жлезите и MEN I достига 50%.

литиев терапия

Както ин виво и ин витро извънклетъчен литиев paratireotsitov намалява чувствителността към инхибиращия ефект на калций за отделянето на РТН (вдясно изместване "работната точка"). Клинично се проявява чрез хиперкалцемия и значително намаляване на нивата на РТН в серума. Литиево терапия е придружено от gipokaltsiuriey, т. Е. Създадена типичен фенотип SDGG.

Приблизително 10% от пациентите, приемащи литий на маниакално-депресивна психоза, се наблюдава леко хиперкалцемия, когато нивата на ПТХ в горната граница на нормата или малко по-висока. Получаване на литиев може също демаскиране латентна първичен хиперпаратироидизъм, които при тези условия е много трудно да се диагностицира, особено когато е невъзможно да се затвори литиев терапия. Въпреки това, когато концентрацията на калций в серума над 11.5 мг% вероятност първичен хиперпаратироидизъм е много висока, и paratireoektomii да се вземе решение въз основа на клинични критерии. За съжаление, paratireoektomiya рядко води до подобряване на психическото състояние на пациентите.