Терапия-неврохормони и цитокини при сърдечна недостатъчност: нова теория на старата болест?

резюме
Реалната практика на лечението на пациенти със сърдечна недостатъчност, показва, че ingibitoryAPF вместо очакваните 100% може да се постигне средно намаление риск от смърт само 23%. Една от причините "ниско" effektivnostiIAPF може да бъде това, че в допълнение към неврохормони tsentralnuyurol в патогенезата на болестта играят провъзпалителни цитокини: TNF-а, IL-1 и IL-6. deystviyatsitokinov механизъм в CHF развива от отрицателно действие инотропен, сърдечно ремоделиране, разстройства на ендотел-зависимо усилване dilatatsiiarteriol и апоптоза на кардиомиоцити. Istochnikomizbytka цитокини в сърдечна недостатъчност може да бъде "преумора"кардиомиоцитна клетки или периферна muskulatury- estdannye но че цитокини предизвикват тялото ендотоксини проникването CHF пациента през чревната стена оточна. "цитокини"модел на патогенеза включва използването на най-bolnyhHSN лекарства, които блокират синтеза на TNFа или инхибиране aktivnostFNO-а.Сред тях, най-обещаващите е enterasept - лекарство, което е фрагмент на разтворим рецептор за TNFа, първият опит на CHF kotorogopri даде окуражаващи резултати. Възможно е един izmehanizmov положително действие на АСЕ-инхибитори при пациенти HSNtakzhe е способността им да повлияят синтеза на цитокини.

Неврохормони и цитокини при сърдечна недостатъчност: нова theoryfor старата заболяването?

Belenkov Yu.N., Ageyev F.T., Mareyev V.Yu.резюме
Актуална практика на управление на patientswith хронична сърдечна недостатъчност (ЗСН) показва, че инхибитори на АСЕ providea означава намаляване на риска за смърт само с 23%, вместо of100 очаква%. Една от причините за такава "ниско" ефикасността на АСЕ inhibitorsmay е фактът, че заедно с неврохормони, proinflammatorycytokines, TNF-а, IL-1 и IL-6 играе решаваща роля в патогенезата ofthe заболяване. Механизмът на действие на цитокин в CHF involvesa отрицателен инотропен effect- сърцето remodeling- увреден ендотел-dependentdilation на arterioles- и повишена апоптоза на cardiomyocytes.The излишък от цитокини могат да произхождат от "преумора" cardiomyocytesor периферни мускулни клетки. Въпреки това, има доказателства, че cytokineproduction може да бъде провокирана от ендотоксините проникващи intothe тялото на пациент с CHF през оточни чревния wall.The "цитокини" патогенетична модел предлага възможност за пациенти treatingCHF с агенти, които блокират TNF-асинтез или инхибират TNF-а activity.Of последния, enteracept разтворим TNF-арецептор фрагмент е най-обещаващите. Рано опит ofwith лекарството в CHF е предоставил окуражаващи резултати. capabilityof АСЕ инхибитори за въздействие върху синтеза на цитокини е possibleone на механизмите стоящи в основата на благоприятния ефект на thesedrugs при пациенти с CHF.

VvedenieNesmotrya цялата достоверността на теория sovremennoyneyrogumoralnoy, че основната причина razvitiyasindroma хроничната сърдечна недостатъчност (ЗСН) yavlyaetsyagiperaktivatsiya ренин-ангиотензин-алдостерон (ОССЗ) и simpatoadrenalovoysistem, през последните години все повече се налага клинични доказателства, че не може да се обясни само с повишена активност neyrogormonov.Tak ако основната причина и движещата сила на CHF - izbytkaneyrogormonov този ефект, блокадата на техните действия (например, чрез използване на инхибиторни свойства iotenzinprevraschayuschego ензим (АСЕ) на теория трябва privoditk 100% положителен клиничен резултат. В реално zhizniIAPF позволяват да се намали риска от смърт при пациенти с CHF srednemlish 23% [1]. Друг пример. Както е известно от SOLVD rezultatovissledovaniya [2], постоянната 4- спестяване приложение enalaprilau пациенти с дисфункция на лявата камера (LV) и клинично priznakamiserdechnoy недостатъчност доведе до намаляване на риска от смърт от 16% vsrednem. Въпреки това, както може да се види от фигурата, значително vliyaniepreparata проявява само в първите 18 месеца от лечението, след 30 месеца chegoostavshiesya кривите на преживяемост при пациенти и плацебо групата са aktivnogolecheniya абсолютно паралелно. Тези факти - otsutstvie100% клиничен ефект от неврохормонални модулатори и postepennoeischeznovenie ефект на АСЕ-инхибитори след няколко месеца на терапия - mogutimet няколко обяснения. Най-популярни от тях obychnosvyazyvayut следния [3]:
Първо, никой от съществуващата неврохормоналниpolnogoblokiruyuschego модулатори не повлиява хормоналната система, vozniknoveniyui участва в развитието на сърдечна недостатъчност;
Второ, модулаторите teryayutsvoy неврохуморален ефект с повече или по-малко продължително използване (Така наречената бягство явление синтез aldosteronapri прилагането и развитието ACEI "пристрастеност" приложението на бета-блокери).
Други недвижими обяснение на тези факти mozhetyavitsya, че заедно с централната роля на неврохормони в patogenezezabolevaniya игра още някои други (по-специално, имунни механизми), чието участие в CHF и каузи "nepolnuyukompetentnost" неврохормонална теория.

Фигура. Разследване SOLVD.
Смъртността криви плацебо vgruppe enalaprila.S и 18-ти месец на кривите на лечение "ход"паралелно.

Имунната система и имунната система, за да HSNPrichastnost patogenezuHSN само на пръв поглед може да изглежда странно: тя е добре известно, че имунната защита на организма "пожари" не само в infektsionnyhagressiyah, но също така реагира на всяко стрес въздействие, включително исхемия, хемодинамично претоварване, intoksikatsiyui и т.н., т.е. на тези въздействия, които са причина за бъдещото развитие и от сърдечна недостатъчност. Има няколко vzaimosvyazannyhkomponentov имунна система, които могат да бъдат CHF патогенезата зацепване и основните от тях - провъзпалителни цитокини, адхезионни молекули, антитела, азотен оксид и ендотелин-1. Vsebolshee внимание при имунологичните изследвания в сърцетонедостатъчност наскоро vremyaudelyaetsya хемокини (протеини vmiokarde индуциращи моноцитна миграция), както и други молекулни единици (неоптерин, шокови протеини компоненти на оксидативен стрес), процеса на формиране синдром роля kotoryhv CHF все още не са окончателно определени.
провъзпалителни цитокини Те са naiboleevazhnym и добре проучен клас от биологично активни вещества, които имат имунна и / или възпалително действие и като otnosheniek сърдечна недостатъчност. Подробно описание и detalnoeopisanie функции на тези вещества са представени в проучването, този vetom списание. Може да се припомни, само че основната provospalitelnymtsitokinam включва тумор некрозис фактор (TNFа), Интерлевкин 1 (IL-1) и IL-6. най-много "важно" razvitiyaHSN за цитокин - тумор некрозис фактор TNF-а Тя се отвори в серум bolnyhso злокачествени тумори още 1975 Carswell isoavt. [4] като ниско молекулно тегло протеинов вещество obuslovlivayuscheeraspad тумора. Десетилетие по-късно се оказа etogomediatora участват в молекулярните механизми на кахексия, включително тези със сърдечни заболявания. Въпреки това, директна връзка TNF-асъс синдрома на сърдечна недостатъчност е установено само преди 10 години: през 1990 г., Levine и сътр. [5] първо показа chtouroven TNF-а в серума на пациенти с tyazheloyserdechnoy недостатъчност (III-IV функционален клас NYHA) е много по-висока, отколкото в здрави индивиди: 115 + 25 U / мл срещу 9 + 3 U / mlsootvetstvenno. Освен това, увеличаването на активността на TNFаТова е по-силно изразено (> 39 U / мл) при пациенти с повече tyazhelymiklinicheskimi прояви на декомпенсация, по-голяма степен на кахексия (телесно тегло 82% от идеалното) и повишена активност RAAS.V последващи проучвания потвърждават многократно близки korrelyatsionnayasvyaz нивата на TNFа, IL-1б и IL-6 с тежестта klinicheskihproyavleny [6-8] и неврохуморален фон bolnyhHSN активност [9, 10].
Механизмът на реализация на хемодинамичните и klinicheskogovliyaniya проинфламаторни цитокини в сърцето nedostatochnostiyavlyaetsya предмет на специални разследвания. Понастоящем denochevidno че този ефект се състои от най-малко chetyrehklyuchevyh компоненти [11]: 1) отрицателен инотропен действие-2), сърдечно ремоделиране (необратимо дилация кухини и gipertrofiyakardiomiotsitov (CMC) - 3) разстройства на ендотел-зависимо dilatatsiiarteriol- 4) процес усилване CMC апоптоза и клетъчна perifericheskoymuskulatury.
Логично е да се предположи, че отрицателните inotropnoedeystvie цитокини може основата такава характеристика gemodinamicheskihpriznakov CHF само сърдечния дебит и високо vnutriserdechnoedavlenie, и в комбинация с дисрегулация тон perifericheskiharteriol - да бъде причина за хипотония, stadiyamserdechnoy характеристика на края недостатъчност. Загуба на важни компенсаторен механизъм как е ендотел-зависимо релаксация на артериоли [12] vperifericheskoy мускулатура, може да доведе до появата на симптоми на CHF takihklinicheskih като намаляване на толерантността fizicheskimnagruzkam и намаляване на силата и издръжливостта на скелетната muskulatury.No, може би най-важното за формиране на синдром на сърдечна недостатъчност са"дългосрочна" ефекти на провъзпалителни цитокини proyavlyayuschiesyapostepennym унищожаване извънклетъчната матрица колаген миокарда, вентрикуларна дилатация и хипертрофия CMC. Както е доказано, едва ли данни от изследвания, се променя подлежащо сърдечно fenomenaremodelirovaniya, необратимо [13] и naryadus индуцирана от цитокин повишаване на апоптозата на кардиомиоцитите sposobstvuyutvozniknoveniyu и прогресия на сърдечна недостатъчност и влошаване etihbolnyh прогноза. Има доказателства, че vysokayakontsentratsiya разтворима форма на TNF рецептораа (pFNO-а-P) е най-независими пациентите предиктор neblagopriyatnogoprognoza със ЗСН, по-добри по точност и spetsifichnostivse други прогностични маркери, дори и тези, признати, kakfraktsiya освободи, функционален клас на CHF и потреблението kislorodana максимален товар (VO₂макс) [14].

Сърдечна недостатъчност и immunnyyotvet: че основната действителност патогенетична връзка serdechnoynedostatochnosti и повишена експресия на цитокини в nastoyascheevremya има никой в ​​съмнение ?. Основната дискусия vedetsyavokrug въпроса за причинно-следствена характер на тази връзка.
Засилване на застой и увеличаване на хипоксия на миокарда и perifericheskihtkaney присъщ сърдечна недостатъчност, може да бъде основната причина за активиране на имунната система до увеличаване на TNF-iprivoditа и други про-възпалителни цитокини. това "последователност"събития косвено потвърдени пряко пропорционално zavisimostyuurovnya TNF-а тежестта на сърдечна недостатъчност: по-висока функционална клас CHF tembolee изразен отговор на имунната система и по-високо ниво tsitokinov.I Обратно, намаляването на степента на хипоксия намалява immunnogootveta активност [15].
Въпреки това, повечето учени възлагат ekspressiiprovospalitelnyh цитокини не е подчинена роля и да я сложи малко вероятно на основните причини за развитието и прогресирането на сърдечната недостатъчност. Индиректни podtverzhdeniemetoy теории ползи за използването на лекарства способни да намалят синтеза на цитокини и по този начин подобряват klinicheskoetechenie CHF. Директно доказателство за водеща роля vpatogeneze CHF цитокините продуцирани в класическия експериментален raboteBozkurt и др., При което непрекъсната инфузия на TNFаТова води не само до намаляване на контрактилитета на миокарда, но също така да neobratimoydilatatsii камерни плъхове [13]. Освен това, има доказателства, че умерена експресия на TNF-ав миши и човешки миокарда, в комбинация с класически морфологични характеристики klinicheskimii декомпенсирана кардиомиопатия (DCM), последвано от минимално възпалително izmeneniyamiserdechnoy мускул [16, 17]. Последно подчертава независима (от възпаление), ролята на цитокини в патогенезата на сърдечна недостатъчност, но техният източник е voprosob при пациенти с циркулаторна недостатъчност.

Как и защо пациенти с CHF povyshaetsyauroven проинфламаторни цитокини? Основната причина за активиране на имунната система ubolnyh CHF при липса на възпаление остава неясно. Suschestvuyuttri хипотези за обяснение на механизма на нарастване и причинява urovnyatsitokinov (и TNFакато водещ) при сърдечна недостатъчност.
Най-популярен е хипотезата miokardialnoyproduktsii цитокини. Известно е, че здравето на сърцето, не е "изделия"цитокини. Въпреки това, експериментални изследвания показват chtoKMTs могат да произвеждат TNF-а, и броя на "произведена"цитокин е в пряка зависимост от степента на миокардна napryazheniyastenki ("диастолното стрес") И по-голямата нивото chemvyshe края диастолното налягане в лявата камера [18]. Това правило важи и за други биологично aktivnyhveschestv като фактор на растежа, или шокови протеини. Хипотеза miokardialnoyproduktsii цитокини обяснява терапевтичната ефикасност на лекарства, които могат да намалят диастоличното налягане при bolnyhHSN инфаркт: сърдечни гликозиди, диуретици, вазодилататори, IAPF.Odnako тази хипотеза не обяснява ефективността на средствата kotoryes успешно прилагани в CHF, но не имат свойството ustranyatdiastolichesky стрес, например, бета adrenoblokatorov. Krometogo, че е трудно да си представим, че броят на мира "миокарден"цитокини ще бъдат достатъчни за промени в системата в мускулите и perifericheskihtkanyah (загуба на тегло, загуба на тегло) характеристика dlyapozdnih етапи CHF. Следователно, съгласно друг хипотеза vazhneyshiyistochnik провъзпалителни цитокини в сърцето nedostatochnosti- периферна тъкан и скелетен мускул.
Ekstramiokardialnaya продукти tsitokinovstimuliruetsya тъканна хипоксия и излишък от свободни радикали, настъпило след нараняване и инфаркт на падане serdechnogovybrosa [19, 20]. Излишъкът на цитокини, на свой ред, дава mehanizmendotely зависим релаксация на периферните съдове [11] и vesche до голяма степен повишава тъканна хипоксия inarusheniyu окислителни процеси така затваря веднъж "порочен"Кръгът патогенезата на сърдечна недостатъчност. Съгласно трето хипотезата за причината за povysheniyaurovnya цитокини при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност са бактериални ендотоксини,проникване на което в организма чрез otechnuyustenku червата. Венозна стаза в червата, миокард и pripovrezhdenii неизбежен спад в сърдечния дебит, sposobstvuetpovysheniyu стена пропускливост на бактерии и / или техните токсини, които проникват в кръвния поток и да взаимодейства с CD14-retseptoromimmunokompetentnyh клетки предизвика синтеза на TNFаи други цитокини [21, 22]. Този оригинален хипотеза vpervyevyskazannaya Anker и сътр. [21], е много добра dokazatelstv.Tak Например, беше показано, че моноцити при пациенти с CHF (!) Kakpravilo, показват повишена чувствителност към липополизахарид, която е част от бактерии клетъчната мембрана [23]. В bolnyhHSN концентрация на ендотоксин в плазмата е по-висок по-vyrazhenotek чревната стена [22], и използването на диуретици snizhaeturoven ендотоксин, така и TNF-а [22]. "дебелото" произход ендотоксин пациенти HSNpodtverzhdaetsya факта, че концентрацията му в чернодробна venahdostoverno висока, отколкото в лявата камера или белодробни вени [24] .Въпреки рамките на тази хипотеза не е ендотоксин ukladyvaetsyatot факт, че повишени нива на цитокини bolnyhHSN наблюдавани в ранните етапи на болест когато застой yavleniyana периферия (в червата), все още не са изразени в [7]. Povyshenieurovnya провъзпалителни цитокини практически липсват в bolnyhs сърдечна недостатъчност, белодробна хипертония, разработени на почвата, констриктивен перикардит, или диастолна дисфункция [25].
По този начин, нито една от хипотезите е otvechaetpolnostyu по всички въпроси, свързани с причинно механизъм povysheniyaurovnya цитокини при сърдечна недостатъчност. Вероятно chtopovrezhdenie инфаркт с последващо разширяване на сърдечните кухини и rostomnapryazheniya стени във връзка с хипоксия perifericheskihtkaney неизбежно и по този начин застоя на червата доведе до големи източници на цитокин aktivatsiivseh - CMC скелетната muskulaturyi имунокомпетентни клетки. Резултатът е kriticheskoepovyshenie ниво на циркулиращи цитокини, отрицателен сърдечна sosudistyeeffekty които допринасят за по-нататъшно увреждане затваря патологична miokarda.Tak "цитокини" кръг патогенеза serdechnoynedostatochnosti.

терапия"цитокини" модел на патогенеза CHF predusmatrivaetvozmozhnost ефективно въздействие върху болестта с помощта на нови класове лекарства - инхибитори sintezaFNO-а(Веснаринон, пентоксифилин) или инхибитори на TNF активноста (Enterasept), първо klinicheskieispytaniya което дава окуражаващи резултати. Частично obzoretih изследвания са представени в статия, публикувана в списанието etomnomere.
Независимо от това, че е важно да се подчертае, че klassicheskiesredstva и лечение на CHF, които включват предимно АСЕ-инхибитори, техния успех до голяма степен е sposobnostipolozhitelno може да се изисква да действа на имунната система. Чрез chestinashego институция, трябва да се отбележи, че неговият персонал M.Yu.Samsonov, E.L.Nasonov бяха сред първите в света, които през 1993 г. nakulture моноцити клетки показа IAPFkaptoprila имуномодулиращо действие, [26]. Това е фундаментално важен извод, че pozvolyaetutverzhdat че АСЕ-инхибитори са в състояние да намали нивото на TNF-а не само заради хемодинамичен разтоварване miokardai намаляване на диастолното стрес, но и защото podavleniyapreparatom синтез на провъзпалителни цитокини в CMC, същото другаде. Потвърждение е получен в ryadeklinicheskih изследвания. Така че, Лиу и др. разкриват dostovernoesnizhenie нива на TNF-а в CHF пациенти на фона terapiichetyrmya различни АСЕ инхибитори - периндоприл, benasepril, enalaprilomi фозиноприл [27]. Подобни данни бяха получени с други АСЕ инхибитори [28], което показва, че системата haraktereantitsitokinovogo действие на този клас лекарства. Antitsitokinovyyeffekt АСЕ вероятно медиирано от намален синтез на ангиотензин II - неврохормон стимулиране на производството на TNFа [29]. Така vysokayaeffektivnost АСЕ инхибитори при пациенти с CHF могат да бъдат причинени не tolkomoduliruyuschim неврохуморален но частично protivovospalitelnymvliyaniem.
Възможността за косвено влияние върху immunnuyusistemu чрез въздействие върху неврохуморални механизми angiotenzinII и, в частност, подкрепени от резултатите от проучвания с preparatamiklassa блокери на АТ1 рецептора. В Tsutamoto и soavt.primenenie кандесартан при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност доведе до dostovernomusnizheniyu нива на цитокини TNF-а, IL-6 и разтворим molekuladgezii ICAM-1 и VCAM-1 [30]. Сред възможните механизми etogoeffekta обсъдени не само блокадата на АТ1 рецептори, но kompensatornayastimulyatsiya CMC АТ2 рецептор, който може да бъде otvetstvennyza цитокин експресия.
Ясно връзка с неврохормони mediatoramivospaleniya също проследени от примера на катехоламини: suschestvuetdokazatelstvo усилване TNF експресияачрез увеличаване на норадреналин нива [29]. Този факт mozhetsluzhit друго обяснение за ефективното използване на бета-adrenoblokatorovv лечение на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност: премахването на излишната симпатична vliyaniyai потискане на отрицателно действие на цитокини.
Трябва да се добави, че ще бъде частично присъстват също в anticytokine effekthotya сърдечни гликозиди [31], диуретици [22] antagonistovCa²⁺ [32] и дори някои антиаритмични средства, особено в амиодарон [33], т.е. всички активи CHF терапия.

ZaklyuchenieTakim начин "цитокини" Модел patogenezane противоречи неврохормонална теория и допълва нашите predstavleniyao механизми на CHF. Участие на възпалителни медиатори в skhemezabolevaniya разширява "терапевтична интервенция рамка" iotkryvaet нови перспективи за пациентите lecheniyadekompensirovannyh ефективност. Дори сега сериозно обсъдени putivozdeystviya на цитокин връзка сърдечна недостатъчност otsterilizatsii черва използват антибиотици до блокада sintezatsitokinov или рецептори за TNFа. И това е възможно, че лекарствата ще vskoreantitsitokinovye същите конвенционални средства lecheniyabolnyh CHF като сърдечни гликозиди или АСЕ инхибитори.

Литература:
1. Carg R., Yusuf S. Преглед на randomizedtrials на ангиотензин-конвертиращия ензим на mortalityand заболеваемост при пациенти със сърдечна недостатъчност. JAMA 1995- 273: 1450-6.
2. SOLVD следователи. Ефект на оцеляване enalaprilon при пациенти с намалена левокамерна ejectionfraction и застойна сърдечна недостатъчност. N Engl J Med 1991- 325: 293-302.
3. A.A.Skvortsov, S.M.Chelmakina, N.I.Pozharskaya, V.Yu.Mareev. Модулация на дейност neyrogumoralnoyregulyatsii система при хронична сърдечна недостатъчност. Инж. med.zhurn. 2000 8 (2): 87-93.
4. Карсуел Е.А., Стария L.J., Касел Р. Л. et al.An ендотоксин indused серумен фактор, който причинява некроза на tumor.Proc Natl Acad Sci USA 1975- 72: 3666-70.
5. Levine Б. Калман J., Mayer L. и сътр. Elevatedcirculating нива на тумор некрозисфактор в тежка chronicheart недостатъчност. N Engl J Med 1990- 323: 236-41.
6. Teasta М., Yeh М., Lee P. и сътр. Circulatinglevels на цитокини и техните ендогенни модулатори в patientswith лека до тежка застойна сърдечна недостатъчност поради коронарна arterydisease или хипертония. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
7. Torre-Amione G., Kapadia S. Бенедикт C.et др. Proinflammatory нива на цитокини при пациенти с depressedleft камерна фракция на изтласкване: доклад от на SOLVD. Jam Coll Cardiol 1996- 27: 1201-6.
8. Ferrari R., Bachetti Т., Confortini R. Etal. Тумор некрозисфакторът разтворими рецептори при пациенти с variousdegrees на застойна сърдечна недостатъчност. Circulation 1995- 92: 1479-86.
9. MacGowan G., Mann D.L., Кормош R.L. et al.Circulating интерлевкин-6 в тежка застойна сърдечна failure.Am J Cardiol 1997 79: 1128-31.
10. Rauchhaus М., Koloczek V., Florea V.и др. Връзката между тумор некрозис фактор-а и natriureticpeptides при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Eur J Heart Failure1999- 1 (Suppl): 203.
11. E.L.Nasonov, M.Yu.Samsonov, Yu.N.Belenkov, D.Fuks. Immunopathology на застойна сърдечна недостатъчност: roltsitokinov. Кардиология 1999- 3: 66-73.
12. Vanderheyden М., Kersschot Е., Paulus W.Pro-възпалителни цитокини и ендотел-зависими vasodilatationin предмишницата. Eur Heart J 1998- 19: 747-52.
13. Bozkurt В., Kribbs S.B.,Clubb F.J. и др. Патофизиологично съответната concentrationsof тумор некрозис фактор-а насърчаване прогресивно лявата ventriculardysfunction и ремоделиране при плъхове. Тираж 1998- 97: 1382-91.
14. Rauchhaus М., Dohner W., Koloczek V. Etal. Системно измерени цитокини са независимо predictivefor повишена смъртност при пациенти с хронична сърдечна failure.J Am Coll Cardiol 2000 35 (Suppl А.): 1183.
15. Hasper D., Hummel L., Kleber F.X. et al.Systemic възпаление при пациенти със сърдечна недостатъчност. Eur HeartJ 1998- 19: 761-5.
16. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J.et др. Тумор некрозисфакторът и индуцируем азотен оксид synthasein разширена кардиомиопатия. Lancet 1996- 347: 1151-5.
17. Torre-Amione G., Kapadia S., J. Lee et al.Expression и функционална значимост на тумор некрозисфактора factorreceptors в човешки миокард. Circulation 1995- 92: 1487-93.
18. Kapadia S.R., Орално Н., J. Lee и сътр. Hemodynamicregulation на тумор некрозис фактор-ген и протеин expressionin котешки миокарда възрастен. Circ Res 1997 81: 187-95.
19. Адамс V., Jiang Н., Yu, J. и сътр. Apoptosisin скелетни миоцити на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност isassociated с упражнения нетърпимост. J Am Coll Cardiol 1999-33: 959-65.
20. Keith М., Geranmayegan A., единствен М. et al.Increased оксидативен стрес при пациенти с конгестивна сърдечна failure.J Am Coll Cardiol 1998- 31: 1352-6.
21. Anker S.D., Egerer К., Volk H-D. et al.Elevated разтворим CD 14 рецептори и променени цитокини в chronicheart недостатъчност. Am J Cardiol 1997 79: 1426-30.
22. Neibauer J., Volk H-D., Kemp М. и др. Endotoxinand активиране на имунната система при сърдечна недостатъчност: проспективно кохортно study.Lancet 1999- 353: 1838-42.
23. Мур К., O`Garra A., де стена Malefyt R.et др. Интерлевкин-10. Ann Rev Immunol 1993 11: 165-71.
24. Peschel Т., Anker S.D., Ziegenbalg К. Etal. Ендотоксемията при застойна сърдечна недостатъчност: високите нива inhepatic вени предполагащи чревната бактериална и / или endotoxintranslocation. Eur J Сърдечна недостатъчност 2000 2 (Suppl 2): ​​Р22 / 10452.
25. Gurlek A., Kilikcap М., Dandachi R. et al.Tumor некротизиращ фактор-алфа в диастолна сърдечна недостатъчност. Eur JHeart недостатъчност 2000 2 (Suppl 2): ​​P28 / 10381.
26. Samsonov М., Nassonov Е., Werner-FelmayerG. и др. Каптоприл и ефекта на интерферон гама на monocytes.Arch Intern Med 1993- 153: 1138-42.
27. Liu L., Zhao S-P. Промените на circulatingtumor нива некроза фактор при пациенти с конгестивна сърдечна недостатъчност повлияни чрез терапия. Intern J Cardiol 1999- 69: 77-82.
28. Фукузава М., J. Satoh, Sagara М. et al.Angiotensin конвертиращия ензим инхибитори потискат производството oftumor некротизиращ фактор-алфа ин витро и ин виво. Immunopharmacology1997- 36 (1): 49-66.
29. Koller-Strametz J., Pacher R., Fery Б. Etal. Циркулиращите нива туморонекротизиращ фактор при хронична сърдечна недостатъчност: отношение на неговите разтворим рецептор II, интерлевкин-6 andneurohumoral променливи. J Heart Lung трансплантация 1998- 17: 356-62.
30. Tsutamoto Т. Wada A., Maeda К. и др. AngiotensinII антагонист тип рецептор намалява плазмените нива на тумор necrosisfactor алфа, интерлевкин-6, и разтворими адхезионни молекули хоспитализирани с хронична сърдечна недостатъчност. J Am Coll Cardiol 2000- 35: 714-21.
31. Matsumori A., Ono К., Nishio R. и др. Modulationof продукцията на цитокини и защита срещу смъртоносна endotoxemiaby сърдечния гликозид oubaine. Circulation 1997 96: 1501-6.
32. Mohler Е. R., Сьоренсен L.C., Għall Дж.К. Etal. Роля на цитокини в механизма на действие на амлодипин: опити слава сърдечна недостатъчност. J Am Coll Cardiol 1997 30: 35-41.
33. Matsumori A., Ono К., Nishio R. и др. Amiodaroneinhibits производство на тумор-некротизиращ фактор алфа от човешки mononuclearcells. Circulation 1997 96: 1386-9.