Urology и андрология, ролята на максимална андроген блокада при лечението на пациенти с метастазирал рак на простатата

рак на простатата (СПС) е най-често срещаните форми odnoyiz злокачествени заболявания muzhchin.V връзка с клиничното протичане и nesovershenstvomranney диагнозата от 60 до 80% от пациентите с първичен рак на простатата метастази obrascheniiimeyut. За да се подобри ефективността на лечението и да се подобри качеството на живот на тази група от пациенти през последните години razrabotanynovye хормонални лекарства, включително и внимание klinitsistovprivlekayut антиандрогени и аналози на гонадотропин-рилизинг хормон, както и тяхната комбинация, наречен "maksimalnayaandrogennaya блокада" (МАВ). Опитът в лечението на пациенти с използване на disseminirovannymRPZh MAB dannoykombinatsii показа висока ефективност, липса на нежелани събития, които MAB pozvolyaetrekomendovat като първа линия хормонална lecheniyadannogo от пациентите.

Ракът на простатата е един от най-честите форми на zlokachestvennyhopuholey мъже. Всяка година в Европа регистрират най-малко 80000 нови случая на заболяването. Според S.L. . Паркър и др, 1996 [9], при рак на простатата в САЩ в момента е най-rasprostranennoyopuholyu при мъжете, честотата на - 317 000 нови случая на година, процентът на смъртност - 41 400.
В Русия има ясна тенденция към увеличаване на честотата на смъртните случаи от рак на простатата. Така че, ако през 1989 г. честотата на рак на простатата sostavlyala8, 4 на 100 000 души, през 1996 г. тази цифра ravnyalsya11 3. Смъртността в тези години е 6, 5 и 7, 7 на 100 000 души, съответно. По този начин, prirostazabolevaemosti темпове в периода 1989-1996 възлиза на 34,5% и 18,5% smertnosti-. Трябва да се подчертае, че най-голям ръст zabolevaemostiRPZh нарежда на второ място на рак на кожата меланом ustupayalish и оставяйки далеч зад себе си болести като рак на стомаха (12-то място) и рак на белия дроб (9-ти) (NN Trapeznikov, EM. Axel, 1997) [2].
Ракът на простатата се среща най-често при мъжете над 50 години, повече от 80% от всички случаи на заболяването са възрастни мъже 65let- средна възраст на първичното откриване на рак на този lokalizatsiisostavlyaet 70 - 72години.
Поради естеството на клиничното протичане и nesovershenstvomranney диагнозата от 60 до 80% от пациентите с първичен рак на простатата метастази obrascheniiimeyut.

   В Русия, процентът на смъртност в първата година от живота след ustanovleniyadiagnoza е 32%, което показва изключително ниски етапи vyyavlyaemostinachalnyh на заболяването (VV Dvoyrin и др., 1995). [1]
Изборът на методи за лечение на рак на простатата, разпространявана и тяхното posledovatelnostzavisyat от общото състояние на пациента и чувствителността opuholik този или тези действия. Същността на терапевтичните мерки sostoitv максимално намаляване на концентрацията на ендогенния тестостерон т.нар андроген блокада. Възможни методи dostizheniyaandrogennoy блокада представени в таблица. 1.
В началото на ерата на хормонално лечение на рак на простатата се падат godytekuschego 40-то столетие. След серия от добре известни произведения Huggins и Hodges (1939 -. 1941) [6] за дълго време най-rasprostranennymmetodom лечение на всички етапи на рак на простатата е естроген и / ilibilateralnaya орхиектомия. Добър клиничен ефект, когато lecheniiRPZh чрез кастрация и естроген води до широко разпространена метод rasprostranenieetogo. Благодарение на успеха на други методи за хормонален lecheniyabyli дълго изпадне в по-заден план. Основната място в gormonoterapiiotvodilos синтетични аналози на женски полови хормони - естрогени.
Според различни статистики, bolnyhRPZh оцеляването на 5-годишен, лекувани с естрогени, в зависимост от етапа sostavlyaetot 18-62%. Въпреки това, естроген има редица много suschestvennyhnedostatkov, а именно усложнения на сърдечно-съдовата sosudistoysistemy, стомашно-чревния тракт, кръвта коагулация, имуносупресия. Пациентите умират от усложнения, а именно използването на синтетични препарати svyazannyhs естрогенно действие.
Литературата предлага висок процент letalnostipri лечение на пациенти с рак на простатата, естроген лекарства. Според обобщените статистически данни, от естроген терапия усложнения от умиращ пациенти повече chemneposredstvenno СПС.
По този начин, литературата и нашия опит базиран nalechenii голям брой пациенти показват високо chastoteoslozhneny и слаба ефективност на рутинна estrogennoyterapii (табл. 2).
Таблица 2. Усложнения (%) на естроген (обобщение dannyeliteratury 1960-1995).

   Във връзка с горните данни, рутинната естроген kakpervaya линия лечение на рак на простатата, разпространявана povsemestnoostavlena практика, въпреки неговата стойност като втора линия терапия nikemne справи.
За да се подобри ефикасността на лечението и подобряване на качеството на групи пациенти zhiznietoy нов gormonalnyepreparaty разработен през последните години, сред които привлече вниманието на клиницисти antiandrogenyi аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон, както и тяхната комбинация, наречен "Максималната андроген блокада"(МАВ).
Анти-андрогени са свързани с Вътрешноядрен рецептори kletokpredstatelnoy жлеза, като по този начин блокира достъпа до produktovmetabolizma ендогенни андрогени стимулират растежа на два типа анти-андрогени opuholi.Suschestvuyut: група от нестероидни antiandrogenovotnosyatsya лекарства като flyutsinom (флутамид), Casodex (бикалутамид), anandron (нилутамид) - да антиандрогени на стероид структура otnositsyaandrokur (ципротерон ацетат).
Аналози на гонадотропин-освобождаващ хормон (LHRH), по urovnegipotalamo-хипофизната ос, водят до химически кастрация.
Тази група от лекарства включват Zoladex (госерелин), Dekapeptil, prostap (леупролин ацетат), и други.
След публикацията на F. Labrie и сътр. до 1986 Г. [8] soobschayuscheyo фантастична ползи МАВ (94% частични регресии U6 стабилизиране%), интересът към този проблем, е широко разпространено.
работа Labrie беше неслучаен и екзекутиран на otnositelnonebolshom брой пациенти. Други автори, които провеждат подобно изследване ограничения контингент от пациенти, които не са били в състояние резултати povtoritego.
Тогава са проведени 3 основни проучвания, резултатите от MAB kotoryhpodtverdili предимства пред стандартния кастрация подадени PFS и OS.
В голяма плацебо-контролирано проучване Natsionalnogorakovogo институт (NCI) е сравнена effektivnostiMAB (комбинация от LHRH-аналог и флутамид) kastratsieyv с хирургично лечение на напреднал рак на простатата. Резултатът е показан chtoMAB осигурява значимо удължаване на общата преживяемост в сравнение с 7,3mes хирургична кастрация (35,6 месеца спрямо 28,3mes, р = 0.039) и значително удължава преживяемостта без заболяване (16.5 месеца спрямо 13.9 , р = 0.035).
В рандомизирано проучване, проведено EORTC sravnenieeffektivnosti МАВ (Zoladex + флутамид) с хирургически проучвания kastratsiey.Rezultaty демонстрира значително udlinenievyzhivaemosti при използване на МАВ (отчитайки само onkologicheskoyletalnosti), което (43.9 месеца спрямо 28.8; р = 0.007) и значимо удължаване на времето до прогресия.
Друго голямо рандомизирано многоцентрово, двойно slepoeissledovanie (R.A. Janknegt и сътр., 1993) [7] и demonstriruetpreimuschestva МАВ преди кастрацията. сравняване група проучване vklyuchenydve. Пациентите са получавали една група след kastratsiiantiandrogen нилутамид (anandron) други - плацебо. Средното obscheyvyzhivaemosti е значително по-високи в групата МАВ (comparisonwith 37 месеца на 30 месеца, р = 0.071). Средното време до прогресия bylatakzhe значително по-висока в група МАВ (20,8 месеца срещу 14,9 месеца, р = 0.05).
Също така голям интерес мета 7 klinicheskihissledovany провежда група С Bertagna и сътр., 1994 [3], който оценява относителната ефикасност на МАВ (кастрация + нилутамид) и комбинацията кастрация с плацебо. Мета-анализ prodemonstrirovaldostovernoe MAB предимство по отношение на общото удължаване и bezretsidivnoyvyzhivaemosti. Освен това, използването на МАВ значително uvelichivalochastotu ремисия (50% спрямо 33%, р < 0,001) и достоверно снижалориск прогрессирования (частота риска 0,84, р = 0,05).
(. P.F. Schellhammer и др, 1998) В едно голямо рандомизирано, многоцентрово група severoamerikanskomissledovanii Paul Shelhammera [10] се извършва сравнителна оценка на ефективността на анти-андрогени kombinatsiirazlichnyh - Casodex и флутамид в комбинация sLHRH колеги. Casodex 404 пациенти получават доза от 50 мг 1 ден изолатор в комбинация с LHRH-analogom- флутамид - 409 пациенти vdoze 250 мг 3 пъти на ден в комбинация с LHRH-аналог. Issledovanieprovodili двойно-сляпо проучване.
Всички пациенти, включени в изследването бяха определени urovenprostatspetsificheskogo антиген (PSA). В 685 от 813 го urovenbyl модернизирани. След 3 месеца лечение във всяка група PSA snizilsyana 99%. В 70% от пациентите съотношение PSA падна normalnyhznacheny. Средно ниво на PSA във всяка група след 3 месеца lecheniyasostavil 0.8 нг / мл.
Средното проследяване на 160 седмици, т.е.. Е. Повече от 3 години. Protsentumershih пациенти Casodex в групата беше 53%, а в група flutamida- 57%. Средното време до смъртта - 180 и 148 седмици, съответно, средното време до прогресия на заболяването - 97 и 77 седмици, средната vremenilecheniya - 72 и 59 седмици. Двете групи се различават значително само pobochnymyavleniyam честота на диария (12 и 26%), което база daloavtoram сключва perenosimostikasodeksa малко по-добри в сравнение с флутамид с еднаква ефективност.
Въпреки това, не всички изследователи смятат, MAB "златния стандарт"лечение на напреднал рак на простатата. Според US Southwest Oncology Gruppyissledovany (SWOG 8894), МАВ не трябва preimuschestvamipered комбинация от орхиектомия и флутамид (п = 687) с kombinatsieyorhidektomiya плюс плацебо (п = 700) при пациенти с метастазирал rasprostranennymRPZh. Резултатите от това изследване показват chtoesli като МАВ компонент се провежда орхиектомия, не toflyutamid увеличи значително ефективността на лечението. Въпреки urovenPSA нормализира в по-голям брой на пациентите в групата на МАВ (74% I62, съответно, р = 0.0002), не е имал ефект върху vyzhivaemost.Rezultaty мета-анализ на 22 рандомизирани проучвания включени 571 whichwere0 пациенти, публикувани през 1995 г., показват статистически незначително, удължаване преживяемостта след МАВ в сравнение с effektivnostyukastratsii. Въпреки това, наскоро мета-анализ на 9 issledovaniypodtverzhdaet МАВ предимства от използването на нестероидни antiandrogenovv сравнение с орхиектомия.
Лечението OSC памети на различни видове анти-андрогени provedenobolee от 200 пациенти с метастазирал рак на простатата.
В 53 пациенти антиандрогени (флутамид в дневна доза от 750 мг, anandron (нилутамид) 150-300 мг, niftalid 750 мг) бяха монотерапия. В нашия опит, в 37, 7% от тях byladostignuta частична регресия на тумори и метастази в такива случаи zheprotsente маркиран стабилизиране на процеса, и на 24, 6% прогресия imelomesto. В групата на пациентите, лекувани с флутамид, резултати лечение са малко по-добри: така частично regressiybylo повече от 12.5%.
В 120 пациенти с максимална androgennoyblokady режим се използва. Като компоненти, използвани за хирургия (bilateralnayaorhidektomiya) или химическа кастрация (Zoladex 3, 6 мг podkozhno1 веднъж на всеки 28 дни), комбинирани с различни антиандрогени (flyutsinomv дневна доза от 750 мг или 50 мг Casodex anandron 150 - 300 mg).
Пациентите в тази група частична регресия е отбелязано в 48.7% от случаите, стабилизиране - 43, 4%, и прогресия - lishv 7, 9%. По този начин, този режим заявление antiandrogenovyavlyaetsya по-ефективен от монотерапия.
Особено внимание следва да се обърне на факта, че uluchsheniekachestva живот, т. Д. Намаляване на интензитета на болката, намаляване на дизурия, подобряване на апетита и така нататък. Д., otmechenou беше 97% от пациентите.
Опитът от използването на тези лекарства е показала, че те притежават prakticheskine сериозни странични ефекти, които ги vygodnootlichaet от естрогени.
Най-честите странични ефекти на антиандрогени otnosyatsyaginekomastiya (25-40%), следващите диспепсия (5-13%). Разстройства на сърдечно-съдовата sistemyi коагулацията се наблюдават само в един -7.7% от случаите.
В заключение, нашите данни, които issledovaniysootvetstvuyut големи международни резултати и obosnovannopozvolyayut препоръчват MAB като лечение от първа линия disseminirovannogoRPZh.

Литература:

   1. Dvoyrin VV, Aksel EM, NN Trapeznikov // zlokachestvennyhnovoobrazovany статистика и в Русия и други страни от ОНД през 1994. - М., 1995.
2. Trapeznikov NN, Aksel EM // Честотата на злокачествените новообразувания и ги smertnostot в страните от ОНД през 1996 г. - Москва, 1997.
3. Bertagna C, De Gery А, Hucher М и др. Ефикасността на thecombination на нилутамид плюс орхидектомия при пациенти с рак metastaticprostatic. Мета-АНАЛИЗ от седем рандомизирани двойни blindtrials (1056 пациенти). Br J Urol 1994-73: 396-402.
4. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG и др. А controlledtrial на леупролид с цел без флутамид в простатата carcinoma.N Engl J Med 1989-321: 419-24.   
5. Denis LJ, Whelan P, Carnerio де Moura JL, и др. Goserelinacetate и флутамид срещу двустранно orchiectomi: Фаза 111EORTC проучване (30 853). Урология 1993-42: 119-30.
6. Huggins С, Hodges CV. Изследвания върху рака на простатата. -I. CancerResearch 1. 1941-293-7.
7. Janknegt RA, Abbou CC, Бартолети R, и др. Orchiectomyand нилутамид или плацебо като лечение: при метастатичен prostaticcancer в мултинационална двойно-сляпо рандомизирано проучване. J Urol1993-149: 77-83.
8. Labrie F, Dupont А, Жижер М и др. Предимства на combinationtherapy в нелекувани и лекувани пациенти с advancedprostatic рак. J Steroid Biochem 1986-25 (5): 877-83.
9. Parker SL, и др. статистика рак, 1996 Са рак J Clin1996-46: 5-27.
10. Schellhammer HF, Шариф R, Блок NL, и др. Bicalutamideor флутамид, всеки комбиниран с luteinzing хормон-releasinghormone аналог (LHRH-A) терапия, при пациенти с етап D2 prostatecancer: крайните резултати от многоцентрово, рандомизирано проучване. Abstr.From на XIII-ти конгрес на EAU, Барселона, 1998-184.