Производство на вторични метаболити: Получаване на различни лекарства

Видео: Международната година на естествените влакна

Съдържание

Видео: Международната година на естествените влакна
Полу-синтетичен метод за получаване на пеницилини
Първи цефалоспорини
Първи тетрациклини
Производството на антибиотици, макролиди

Полу-синтетичен метод за получаване на пеницилини

Понастоящем голямо значение е т.нар полусинтетичен (биологична + химичен) процес за получаване на аналози на естествен пеницилин, притежават редица ценни свойства. Изходният материал се използва в синтеза на 6-аминопеницилинова киселина (6-АРА)

Киселина се получава в резултат на биосинтеза, развитието на плесен щам Penicillium хризогенум, в специфични условия на културата (в отсъствието на прекурсори в среда) или по-често чрез ензимно деацилиране на бензилпеницилин с пеницилин ацилаза. Това образува 6-АРА и фенилоцетна киселина.

Ацилирането на аминогрупата на 6-АРА се получава набор от нови полусинтетични антибиотици, устойчивост на стомашна киселина, не се подлагат на разграждане в пеницилиназа тялото, имат по-широк спектър на действие:

Ацилирането на аминогрупата на 6-АРА се получава набор от нови полусинтетични антибиотици, устойчивост на стомашна киселина, не се подлагат на разграждане в пеницилиназа тялото, имат по-широк спектър на действие

Таблица. 4.1 показва най полусинтетични пеницилини.

химичен синтез на природен пеницилин е извършена през 1957 г., Джордж. Шен и колеги, но той е многофазен, той дава нисък добив на пеницилина и поради това не са намерени практическо приложение.

Таблица 4.1. полусинтетични пеницилини

Първи цефалоспорини

Цефалоспорини принадлежат към R-лактамни антибиотици група подобни по структура на пеницилин. Основните производители на този антибиотик - гъба Cepholosporium акремониум:

Основните производители на този антибиотик - гъба Cepholosporium акремониум

Цефалоспорин инхибира развитието на грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, но антибиотичната активност е много по-ниска от тази на пеницилин. Структурата на Р-лактамов пръстен, както е нестабилна и хидролизиран цефалоспориназна ензим.

Полусинтетични цефалоспоринови аналози Наскоро смесен метод (химична и биологична), получени чрез синтез на голям брой цефалоспоринови аналози. Много от тези съединения са от голямо практическо значение.

Основата е полусинтеза цефалоспорин 7-амино цефалоспоранова киселина, която се получава чрез отцепване на ацилова остатък на цефалоспорин С ацилаза ензим. Изменение на основния ядрото на цефалоспорин може да се случи от двете страни на молекулата:

Изменение на основния ядрото на цефалоспорин може да се случи от двете страни на молекулата

Химическа или биотехнологично (ензимно) разцепен от полето ацетокси (-OSOSN3) 7-аминоцефалоспоранова киселина до получаване на 7-aminodeatsetoksitsefalosporanovoy киселина и синтезиран по своите основни полусинтетични антибиотици са широко използвани в медицинската практика.

Общата формула на полусинтетичен цефалоспорин

Общата формула на полусинтетичен цефалоспорин

Таблица. 4.2 показва някои лекарства, получени от полусинтетични цефалоспорини.

Таблица 4.2. Някои лекарства, получени полусинтетичен цефалоспорин

Модификация цефалоспорин молекула води до значителни промени антимикробни свойства: разширяване на спектъра на антимикробна активност, повишаване на антибиотичната резистентност-лактам заместник, да се увеличи липофилни вещества, което позволява използването им в таблетки.

Получаване стрептомицин изразена способност да произвеждат антибиотични вещества притежават, в допълнение към плесени и бактерии, гъбички и лъчеви също - актиномицети обикновено обитават почвата. Относително бърза смърт на повечето патогенни микроби в контакт с почвата е тясно свързана с феномена на антагонизъм актиномицети и бактерии.

Изследването на този феномен е довело до откриването през 1943 г. от S. Waxman втори след пеницилинови антибиотици - стрептомицин резистентни не само на грам-положителни, грам-отрицателни, но също така, и киселинно-устойчиви бактерии:

Изследването на този феномен е довело до откриването през 1943 г. от S. Waxman втори след пеницилинови антибиотици - стрептомицин резистентни не само за грам-положителни, грам-отрицателни, но също така, и киселинно-устойчиви бактерии

В този смисъл, той е по-добър към пеницилин, което е почти неактивен в последните две групи от патогени. Особено важна характеристика на стрептомицин е неговата висока активност на патогена на туберкулоза.

В структура стрептомицин включва (а) N-метил-D-глюкозамин, (б) - streptozu и (в) - streptidin и силна органична база. На практика се използва негова сол с киселина (солна киселина, сярна киселина и т.н.).

Когато се култивират стрептомицин като източник на енергия изисква бързо метаболизира захар (например, глюкоза), който е въведен в началото на процеса. Въпреки това, скоростта на усвояване тя трябва да бъде строго ограничено от количеството азот и фосфат присъства, което в противен случай води до прекомерно нарастване на мицела и понижено антибиотик добив.

На практика азота инжектира под формата на комплексни съединения (филтрат винасата и маслодайни остатъци), които за дълъг процес на ферментация бавно се разлагат, освобождавайки амоняк азот, рН 7.0-8.0, температурата на ферментацията е ~ 28,5 С. В стрептомицин няма ефект нито pennitsilaza нито най-mikroorganizmov- ако по-късните етапи на инфекцията настъпва култура, което води стрептомицин не се унищожава.

Типични промишлена среда представлява смес от 2.5% -та глюкоза, 4% соево брашно с ниско съдържание на масло, 0.5% ия винасата и 0.25% натриев тата солитони в някои случаи, добавя суха мая, месни екстракти и царевичен екстракт. Процесът на ферментация може да се използва масло и мастни киселини (като хранително вещество или като антипенители). Ферментационният процес се развива по същия начин, както в производството на пеницилин, и стрептомицин образуването по време на първите три дни не се случват. В продължение на 6 дни стрептомицин концентрация достига крайната стойност - 0,8%.

Тъй като мицелът е много по-малки, че не може да се събира върху филтър влакна, така че да се облекчи субстрата използване инфузорна пръст, в резултат на което филтрираната маса е подходящ за хранене на животни. Субстратът се отделя в йонообменната колона.

Първи тетрациклини

През 1948 г. от почвата е била разпределена нов вид актиномицети -Streptomyces aureofaciens, образувайки антибиотици - хлортетрациклин, тетрациклин и други вещества:

Както е установено, тези антибиотици имат широк антибиотична активност срещу Грам-положителни и Грам-отрицателни бактерии, рикетсии, спирохети, хламидии и т. D. Те се използват в селското стопанство като стимулатори на растежа на животни и птици.

Хлортетера е първата от избрания тетрациклин. В зависимост от свойствата на щам на различни въглехидрати може да се използва като източник на енергия, обаче, за промишленото производство са от интерес само захароза, нишесте и глюкоза. Максималните добивите на антибиотик постигнати чрез ограничаване на съдържанието на неорганичен азот в средата и да го замени с комплекс вещества от биологичен произход (брашно масло от семена, фъстъци, копра - кокосово ядрото).

В сряда, в много случаи, добавете кръвно брашно, рибно брашно и хидролизиран казеин. В ограничени концентрации използва царевичен мацерат и стелаж с определено съдържание на фосфати. Съдържанието на фосфат е важен фактор, толкова дълго, колкото цялата неорганичен фосфат ще бъде напълно трансформира в нуклеинова киселина и други метаболитни продукти, не настъпва образуване на тетрациклин. Също така в средата изисква присъствието на катиони на микроелементи (Co, Cu, Zn, Mn, Fe).

Приблизително състав на хранителна среда нишесте (зърно и смила в набъбнало състояние) 2-5% захароза (като захар или захарно цвекло меласа) 1-3%, маслодайна хранене (отпадъци с ниско съдържание на мазнини фъстъци или соя) 1- 3%, отпадъци месо (кръв или месно брашно) 0.2-0.5%, царевичен мацерат 0.2 до 1.0%, 0.1-0.5% амониева сол, вар 0.5% готварска сол 0.1-0.5%, следи от соли.

За ферментацията е желателно да се прилага ферментатори от неръждаема стомана или друг устойчив материал. В продължение на четири дни, докато трае процесът, съставки трябва да бъде аерирана. крайната стойност за добив на продукта е в близост до 1%. Лекарството може да се утаи чрез добавяне на вар до рН 8.8. След това се филтрува на филтър преса, се екстрахира с разредена киселина и се пречиства чрез фракционна утаяване: след прекристализиране възможно да се получи продукт с 98% чистота.

Окситетрациклин първо бе получено в 1950 чрез култивиране на Actinomycetes rimosus Streptomyces. Медия и ферментационни условия, подобни на тези, използвани в производството на хлортетрациклин, с изключение, че като източник на азот могат да се използват нитрати, и царевичен мацерат.

Окситетрациклин образува неразтворим комплекс с кватернерни амониеви соли, и този комплекс може лесно да се отделя от субстрата, след което се смекчи солна киселина и след това кристализира като солта на оцетна киселина. Подобно на други тетрациклини, лекарството се освобождава основно под формата на таблетки или суспензии.

Тетрациклин се получава след хлортетрациклин и окситетрациклин, почти едновременно и двете от насочено ферментация с помощта избрани щамове на Streptomyces aureofaciens под ниско съдържание на хлорид в средата, и чрез каталитично хлортетрациклин редукция.

Методът използва редица посока ферментационни организми, включително Streptomyces vicidifaciens, където Полученият щам в подходяща среда може да осигури големи добиви от тетрациклин или равни количества от тетрациклин и хлортетрациклин пропорционално на количеството на хлорни йони присъстват. В случаите, когато е необходимо да се избегне образуването на хлортетрациклин, съдържанието на хлор в среда не трябва да надвишава 17 часа. / Mn.

Ако е необходимо да се използва като основен компонент субстрата комплексни биологични вещества в промишлени условия, за да се контролира нивото на хлорид има два начина:
1), за да се отстрани повечето от хлорид, липсващи компоненти, като сурова захар и царевично екстракт чрез йонообменна смола. Този метод е много ефективен, когато се прилага на разредени разтвори;

2) въвежда в вещества околната среда, които забавят рециклиране хлорид, като бромиди. Установено е, че при концентрации от 10 до 350 часа. / Mn., Бром йони почти потискат образуването на хлортетрациклин, дори в присъствието на хлоридни йони в концентрации от 1500 ррт. / Mn. На практика се използва натриев бромид (5%).

Производството на антибиотици, макролиди

Голяма група антибиотици (еритромицин, олеандомицин, и т.н.), съдържащи в структурата си макроциклен лактон остатък и произведени от различни щамове на Streptomyces., Представляват така наречените макролиди.

Най-известният представител на тази група е еритромицин, който е антибактериален спектър на действие, подобен на пеницилин и се използва за лечение на пациенти със свръхчувствителност към пеницилин и тетрациклин.

Най-известният представител на тази група е еритромицин, който е антибактериален спектър на действие, подобен на пеницилин и се използва за лечение на пациенти със свръхчувствителност към пеницилин и тетрациклин

Култивиране производство еритромицин продължава 150 часа при рН ~ 7 до средно подготвен на базата на нишесте, соево брашно, масло, царевичен мацерат, суха мая и вар. бульон култура се филтрува през целит и се екстрахира с антибиотик амил ацетат. Обикновено култура филтрат и разтворителят се прекарва през смесител инсталиран в системата, и след това чрез конвенционален центрофуга. Антибиотикът може да се разрежда с буферен разтвор, ацетон и се утаява с натриев хлорид и накрая се кристализира от разтвор на ацетон.

Широкото и успешно използване на антибиотици в медицината е довело до използването им в други области, в това число:
- във ветеринарната медицина (за същите цели, както в медицината);
- за борба с някои заболявания на бактериални и гъбични произход на растения;
- като добавка към храни за животни, тъй като те се ускори растежа и увеличаване на конверсията на храна в месото;
- като консерванти в нетрайни продукти;
- да потискат бактериалната флора в прилагането на различни процеси в производството на ваксини.

Науката за антибиотици продължава да се развива с бързи темпове. От една страна, продължава търсенето на нови, по-ефективни биотехнологията лекарства, включително имуностимулираща, антитуморно, антивирусно действие, от друга страна, работа разширява чрез химичен синтез на производни на тези вещества, както и химична модификация на природни антибиотици.

Продължава работата за разработване на нови и подобряване на съществуващите процеси биотехнологични за създаването на екологично чисти технологии, безотпадни.

Развитието на научните изследвания в тази област и тяхното прилагане на практика е един от най-обещаващите природонаучни раздели.

LV Тимошенко, MV Chubik

Споделяне в социалните мрежи:

сроден