Onkologiya-

VM Moiseenko

Институт по онкология. проф. NN Петров, Санкт Петербург

източник RosOncoWeb.Ru

Въпреки значителния напредък при клинична онкология в posledniegody за хирургично запазва водеща роля в lecheniibolnyh рак на дебелото черво.

В Западна Европа, например, във връзка с активното провеждане на programmskrininga около 75% от пациенти с рак на дебелото черво имат тумори, които могат да бъдат хирургично отстранени. Въпреки това, както наблюдение pokazyvayutrezultaty, дори и в този случай най-малко 50% от nihpogibayut от допълнително далечни метастази. Това означава, че в момента на откриване на първичния тумор (дори на по-ранен етап) при много пациенти с метастазирал рак на клетки davnonachalsya процес, и вече са отдалечени микрометастази. Последно dalekone винаги може да се открие по най-съвременните методи на диагностика.

Теоретично, има възможност за метастази на nachalomangiogeneza в тумора, това е, когато тя достигне diametre1 мм. Синхронизационната клинична проява на метастатично заболяване (така наречените iliprodolzhitelnost рецидив без период на първично лечение estvremeni клиничната проява на метастази) зависи от редица биологични характеристики на тумора, включително праг chisleot метастази и растеж. Това означава, chtov случай на късно начало и забавяне на растежа на метастазирал период metastazovbezretsidivny ще бъде по-дълго, отколкото в случай на ранно разпространението на бърз растеж.

Високата вероятността за наличие на далечни метастази в много рак на дебелото черво bolnyhpervichnym ни позволява да се заключи, че заболяването е системен vesmachasto от hirurgicheskogolecheniya време. Това означава, важен практически извод: adekvatnogolecheniya за тази категория пациенти не е достатъчно намеса изпълнение tolkooperativnogo. Необходима допълнителна обработка системен (лекарство) адювант.

Адювантна терапия - терапия, която се провежда след radikalnoyoperatsii и има за цел унищожаването на далечни mikrometastazovs да се увеличи без прогресия и общата преживяемост на пациентите.

Наблюдение на пациенти с рак на дебелото черво показва по време на операцията Chthon proiskhoditdaleko разпространение не винаги. В тази връзка, естествено възниква въпросът, един от пациентите по време на първоначалното лечение вече са otdalennyemikrometastazy?

За съжаление, на абсолютните признаци на далечно mikrometastazovneizvestny. За вероятностни характеристики включват:

метастази в регионалните лимфни възли (М +) -
нежелани морфологични характеристики на първичния тумор (нисък клас, инвазия на it.d. кръвоносните съдове) -
съдържание над нормалните стойности rakovoembrionalnogoantigena (СЕА или СЕА) в серум след 4 седмици след операцията.
През последните 40 години най-ефективният tsitostaticheskimpreparatom е 5-флуороурацил при рак на дебелото черво. В osnoveego противотуморния ефект е инхибиране процес deleniyakletki чрез блокиране на синтезата на ДНК, поради инхибиране на тимидилат синтетаза aktivnostifermenta и образуване структурно nesovershennoyRNK поради флуороурацил въвеждане в нейната структура.

Въпреки това, резултатите от 5-флуороурацил в моно nelzyaschitat задоволителна.

Първият повратна точка в развитието на адювантна терапия е да се идентифицират rakaobodochnoy черво биохимични модулатори aktivnosti5-флуороурацил (левковорин или фолинова киселина), които повишават активността на obladayutsposobnostyu цитостатичен. Механизъм usileniyatsitotoksicheskogo ефект на 5-флуороурацил е folinievoykisloty способност да работи при различни етапи на метаболизъм на пиримидини, и преди всичко, способността да се усили активността на ензима тимидилат синтетаза antimetabolitaugnetat.

Вторият ключов точка на адювант лечение на рак obodochnoykishki е въвеждането на елементи на биотерапия - monoklonalnyhantitel и автоложни ваксини.

Както и при тумори на други места, проучване effektivnostiadyuvantnogo лечение на рак на дебелото черво на проведено при пациенти с висок риск от повтаряне на болестта (III или етап Duke`sC).

Нека се спрем на най-важните проучвания. В първото проучване ocheredeto C.Moertel и сътр. (1990), което води в U.S. комбинация pozvolilirekomendovat "5-флуороурацил + левамизол (dekaris)"като стандарт за адювантно лечение на пациенти с дебелото черво rakomobodochnoy регионални метастази. В този issledovaniebyli включени 929 пациенти, които са рандомизирани razdelenyna три групи: Група I се прилага след операцията левамизол в група II - "5-флуороурацил + левамизол" и група III (контрола) пациенти се наблюдават без адювант лечение. Prianalize преживяемост и рецидив комбинация честота"5-флуороурацил + левамизол" Това е значително effektivneemonoterapii левамизол, или проследяване (Таблица 1).

Таблица 1.
А пациенти рандомизирани контролирани рак на дебелото черво (процес adyuvantnogolecheniya Moertel С. и др., 1990).

	контрол	левати	5FU + левамизол
брой пациенти	315	310	304
рецидиви	49%	48%	34% *
оцеляване	58%	57%	71% **

* - р = 0,0001- ** - р = 0,0064
схема "5-флуороурацил + левамизол" е стандарт в САЩ при пациенти с рак на дебелото черво с регионално metastazamii включва:

5-флуороурацил 450 мг / м2 / ден. интравенозно в продължение на 5 дни интервал posle28 флуоресцентен лекарство се прилага в доза от 450 мг / m2 седмично в продължение на 11 месеца-
левамизол (dekaris) получи 150 мг / ден. 3 dneykazhdye 2 седмици в продължение на 12 месеца.
Точният механизъм на действие на левамизол в тази схема не е известен, се приема, т.нар "имуномодулиращо"ефект на лекарството.

В Западна Европа и САЩ, заедно с предишния стандарт оформление, с адювантно лечение на рак на дебелото черво пациенти ispolzuetsyakombinatsiya 5-флуороурацил и фолинова киселина (левковорин). Vtablitse 3 показва резултатите от рандомизирано issledovaniys използване на 5-флуороурацил в комбинация с левамизол ilifolinievoy киселина. Въпросът за използване предпочитано ниска доза vysokihi фолинова киселина остава отворен (MichaelM., Залцберг J., 2000).

Практически удобен и се счита за по-малко токсични схема "5-флуороурацил + nizkiedozy фолинова киселина":

фолинова киселина (левковорин) 20 мг / m2 интравенозно 1 до 5den-
5-флуороурацил 425 мг / м 2 интравенозно ден 1 до 5 се въвежда struynosrazu след фолинова киселина. Обикновено проведе adyuvantnoyterapii 5 цикъла с интервал от 4 седмици.
Сериозен недостатък на комбинацията от 5-флуороурацил и фолинова kislotyyavlyaetsya относително висока токсичност, предимно gematologicheskayai стомашно (Таблица 2). Както се вижда от таблицата, на 1 / 3bolnyh развива дълбоко левкопения има? - изрази diareyai 1/5 - тежък стоматит.

Таблица 2.
Честотата на нежеланите токсични реакции III и IV об. в himioterapii5-флуороурацил и фолинова киселина (левковорин).

Нежеланите реакции III-IV на техниката.	% От пациентите
левкопения (<2000)	29
тромбоцитопения (<50.000)	3
повръщане	8
диария **	18
стоматит **	24

Доскоро се е смятало, че комбинацията от 5-флуороурацил slevamizolom и 5-флуороурацил с фолинова киселина е blizkuyueffektivnost (Wolmarc Н. и др., 1996) (Таблица 3). Въпреки nedavnobylo показа, че 12 месеца лечение с комбинация от"5-флуороурацил + левамизол" по-малко ефективна от 6 mesyatsevterapii 5-флуороурацил и фолинова киселина с високи дози (FigueredA. и др., 1997). Също така, комбинации от привържениците "5-флуороурацил + folinievayakislota" Вярвам, че 6 месеца от лечението по-приемливо dlyabolnyh и по-лесно за системата на здравеопазването, отколкото терапия techenie1 година. В същото време, те признават факта, че при по-възрастните и тези, страдащи от тежки съпътстващи заболявания, predpochteniesleduet даде комбинация от 5-флуороурацил с левамизол. Така, понастоящем в препоръки за лечение на рак адювант obodochnoykishki посочени двете схеми на лечение.

Таблица 3.
Ефикасността на адювант химиотерапевтични режими използване"5-флуороурацил + левамизол" и "5-флуороурацил + folinievayakislota",

5FU + левамизол - ефективна схема за пациенти с регионални метастази (М +)	&darr- с 40% риска от рецидиви на болестта &darr- с 33% на риска от смърт от рак &uarr- 12-15% абсолютен оцеляване
5-FU + фолинова киселина - ефективна схема за пациенти с регионални метастази (М +) и, евентуално, без регионални метастази (N0)	&darr- с 35% риска от рецидиви на болестта &darr- с 22% на риска от смърт от рак &uarr- 11% абсолютен оцеляване

Съдейки по всичко, експерти, адювантна химиотерапия dolzhnabyt започнати за първите 5 седмици след операцията. Въпреки etomozhet да се направи по-късно, например, в случай на posleoperatsionnyhoslozhneny.

Поради факта, че най-честото място на метастази е черен дроб rakaobodochnoy черва, в продължение на много години predprinimayutsyapopytki намаляване на честотата на метастази локализация с използване pomoschyuadyuvantnogo регионален портал перфузия и oblucheniyapecheni. Първите проучвания в тази насока изглеждаха обнадеждаващи, но освен това голямо проучване група на NSABP, klinikiMayo не разкри възможността за намаляване на честотата на метастази в pechens използващи регионален портал перфузия или радиация pechenis едновременно приложение на химиотерапия с 5-флуороурацил. Във връзка с този метод obaeti момента не смята стандарт и mogutrassmatrivatsya само като експериментален. Въпреки това, научните изследвания в тази област изглежда да е много обещаващо.

Актуални препоръки за адювантно лечение на пациенти с operabelnymrakom на дебелото черво, както следва:

етап	лечение
Duke`s А и В1 *	наблюдение операция +
Duke`s B2-3 *	Операция + наблюдение или химиотерапия (поотделно)
Duke`s C	Хирургия + адювант химиотерапия 5-флуороурацил + фолинова киселина (левковорин) или левамизол (dekaris)

* - Модификация на Duke`s класификация на рак на дебелото черво
В1 - поникване на епителен слой на мускул, но мускулна слой удари
В2 - покълване на епителни и мускулните слоеве
В3 - покълване на епителни, мускулни слоеве и залепващи
Противопоказно за адювантна химиотерапия при раково болни пациенти obodochnoykishki са:

тежки съпътстващи заболявания (сърдечно-съдови, бъбречни, чернодробни, диабет) -
неконтролируемо възпалително Changes-
болест на Крон, улцерозен kolit-
бременността.
През последните години арсенал от цитотоксични лекарства effektivnyhpri рак на дебелото черво попълва следващите цитостатици. Медианата: специфичен инхибитор на тимидилат синтетаза - raltitreksida (Tomudex), топоизомераза I инхибитор иринотекан (kampto) platinovyyanalog трето поколение - оксалиплатин (Eloxatin), selektivnyyopuholeaktiviruemy флуоропиримидин капецитабин (Xeloda) и kombinirovannyypreparat ftorafura и урацил - UFT. Тези лекарства nastoyascheevremya интензивно изследвана като моно, и в kombinatsiis 5-флуороурацил, включително като адювант резултати lecheniya.Predvaritelnye показват, че вероятно в близко бъдеще, стандартната адювант лечение на bolnyhrakom дебелото черво се изменя.

Както вече беше посочено, необходимостта от адювантна terapiibolnym с регионални метастази (Duke`s C) не е под съмнение, обаче, няма такава сигурност за групата пациенти без regionarnyhmetastazov (Duke`s B). Причината за несъответствие effektivnostiadyuvantnoy хетерогенност химиотерапия данни при пациенти тази група kotorayavklyuchaet както с висока степен на тумори и относително доброкачествен. Въпреки provedenieryada проучвания мащабни (IMPACT В2, NSABP C01-04) не problemapoka решен.

Едно решение на проблема за избор на пациенти с етап Duke`sB за адювантна химиотерапия е да се намерят различни маркери, които определят прогнозата на болестта и ефективността на лечението. Чрез nimotnositsya определение:

микросателитна нестабилност на тумор
изразяване ниво тимидилатния sintetazy-
изразяване ниво дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD) -
нивото на експресия на тимидин фосфорилазата.
Използването на адювантна биотерапия за рак obodochnoykishki цел изглежда е много обещаващо. В момента dlyaetogo прилага автоложни ваксини и моноклонални антитела.

Най-убедителни доказателства за ефективността vaktsinoterapiibyli получен в рандомизирано контролирано issledovaniiJ. Vermorken и сътр. (1997). В това проучване, на пациентите poluchalaautologichnuyu ваксина, приготвена от облъчени клетки opuholibolnogo (4 интрадермално ваксинация), от друга страна - nablyudalasi не получи адювантна терапия. Адювантно autologichnoyvaktsiny позволи значително да се намали честотата на пристъпите, както и броя на пациентите, които са починали от този тумор. И effektivnostetogo метод е сравнима с адювантна химиотерапия.

Тези резултати бяха потвърдени в мета-анализ 3 randomizirovannyhissledovany включващо 723 пациенти (Hoover Н. и др., ASCO, 1999) Ако това пациенти, лекувани vaccinotherapy, konstatirovanouvelichenie PFS е 1,59 пъти и 1,45 пъти общата преживяемост ,

Сериозен недостатък на този метод е необходимостта prigotovleniyavaktsiny индивидуално за всеки пациент в съответствие с opredelennymistandartami. Това е причината за високата си цена, така че по същество kakpo изисква индивидуален производство lekarstvennogopreparata всички високи изисквания по отношение на стандартизацията и санитарен gigienicheskimusloviyam. Поради тази причина, в момента този метод ostaetsyasugubo експериментално.

По-нататъшните изследвания в областта на ваксина при zlokachestvennyhopuholyah (особено с модифициран универсална ваксина) изглежда да е много обещаващо.

Друг нов и също много интересно рак посока bioterapiipri дебелото черво е използването на моноклонално antitel.Edrekolomab (panoreks) е мише моноклонално antitelomk повърхностен антиген 17-1А аденокарцином. Effektivnostedrekolomaba в момента се проучва в randomizirovannyhissledovaniyah мащабно.

Предлаганите на пазара на моноклонални антитела за лечение на дебелото черво bolnyhrakom все още.

Видимото предимство на моноклоналните антитела преди himioterapieyyavlyaetsya терапевтичните ефекти на nedelyaschiesyakletki в G0 фаза, която обикновено е чувствителен към същата причина tsitostatikam.Po изключително интересно е kombinirovaniestandartnoy химиотерапия с моноклонални антитела.

Така, обобщавайки горните данни може да се заключи, че днес адювантна терапия трябва да се провежда след пациенти с рак на дебелото черво operatsiivsem с регионални метастази (М +), тъй като позволява да се увеличи значително скоростта на обща PFS. Въпросът дали provedeniyaadyuvantnogo лечение на пациенти без регионални метастази (N0) reshaetsyaindividualno в присъствието на други неблагоприятни prognosticheskihpriznakov:

ранна възраст patsienta-
неблагоприятни прогностични хистологични характеристики (prorastaniestenki черва, ниска степен на диференциация) -
хирург несигурност радикална vmeshatelstva-
увеличение на карценоембр ниво антиген над нормалните cherez4 седмици след операцията.