Onkologiya-

MA Волкова

Руската онкологичен научен център кръстен NN RAM памети, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

Хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) - най-често срещаните страни тип leykozav в Европа и Северна Америка, така че клиничните характеристики kartinai своя курс отдавна са добре проучени. В същото vremyaotsutstvie необходимите методически подходи за дълго лято позволява опити за дешифриране на биологичното suschnostzabolevaniya. Появата на съвременната цитогенетичен, immunologicheskihi техники на молекулярната биология е причинил експлозия на интерес izucheniyuHLL, а сега това заболяване е посветен изследвания naibolsheekolichestvo в областта на хематологията.

През последните години, подходи за лечение на ХЛЛ izmenilis.Eti радикални промени са причинени не само от появата на нови, по-ефективни от предишните, терапии, но значими постижения в ponimaniibiologii заболяване, което се реализира в разпределението на нов prognosticheskihkriteriev взети под внимание в настоящия момент при определяне на необходимия интензитет терапия.

На първо място, това е доказано, че идеята на CLL като neobyknovennovariabelnom клинични прояви и разбира се на zabolevaniine напълно неверни и причинени nevozmozhnostyuvo много случаи не имунологични изследвания differentsirovathronichesky лимфоцитна левкемия и лимфом нискокачествени zlokachestvennostis leukemization. Според съвременните концепции, nashedshimotrazhenie през последните класификации (вещно СЗО), ХЛЛ otnositsyak заболявания на периферни органи на имунната система. Morfologicheskimsubstratom CLL е клонинг на лимфоцити CD5 + В (и imunofenotipomCD5 +, CD19 +, CD20 +, CD23 +, слаба експресия на CD22 и poverhnostnyhimmunoglobulinov, FMC7-), подобни на нормална CD5 + B-limfotsitammantiynoy зона на вторични фоликули на лимфен възел, участващи в nezavisimomot Т лимфоцити имунен отговор (1 2). Установено, че imeetsyadva форма CLL: около половината от морфологичен substratomzabolevaniya са В лимфоцити, не е изпълнено с antigenome следователно не имат признаци на соматични мутации в гени variabelnoychasti имуноглобулинова тежка верига (VH ген), така наречените"наивен" лимфоцити, в другата половина на случаи на CLL лимфоцити имат патологични признаци на VH генни мутации, те имат vstrechaliss антиген, под чието влияние в тяхната диференциация proshlizarodyshevy център на вторични фоликули и лимфен възел prevratilisv "памет клетки", Многобройни работи показват, че CLL, които са морфологично субстрат "наивен"лимфоцити, има по-агресивен ход и се нуждае от boleeintensivnoy терапия, отколкото от ХЛЛ "памет клетки"(3, 4).

Дълго време се е смятало, че в ХЛЛ не хромозомни аберации, и поради тази причина някои автори заболяване rastsenivaloskak доброкачествен тумор. Появата на цитогенетични методи, което прави възможно да се анализира кариотипът на неделящи се клетки (FISH), показа промени кариотип boleechem левкемични клетки в 80% от пациентите, въпреки че все още не е намерен ген или гени промени, които са отговорни за възникването на CLL. Naiboleechasto срещащи се и prognostically значително бяха deletsiyadlinnogo рамо на хромозома 13 (13q-), тризомия на хромозома 12, deletsiyadlinnogo рамо на хромозома 11 (11q-) и делеция на hromosomy17 късото рамо (17Р). Сравнение на открити с techeniembolezni и отговор на терапия в 325 пациенти хромозомни аберации показват, че са независими izmeneniyakariotipa прогностичен фактор, когато etom13q- когато тази аномалия е единствената държавна predveschaetstabilnoe или забавяне на хода на болестта и blagopriyatnyyotvet за терапия (средно - 133 месеца ., по-chemv пациенти с нормален кариотип -. 111 месеца), а останалата част vremyakak аберация, особено 11q- и 17Р predveschayutbystroe прогресия и устойчивост на . Терапия (.. Vyzhivaemostibolnyh медианите с тризомия 12 - 114 месеца, 11q- 79mes, 17Р 32 месеца) Сравнение на хромозомни аберации със статус мутация IgVHgena намерени ясна корелация: 13q- статистически znachimochasche срещани при пациенти с мутации в гена IgVh докато kak11q - 17Р и с висока степен на надеждност при повече otsutstviitakih мутации (5). По-ранни творби са показали chto11q- свързана с тежка лимфаденопатия, и лоша прогноза (6). Може би, 17Р е най-неблагоприятна аномалия, поради делеция на хромозома 17 интересни места lokalizatsiigena р53 наблюдава състоянието на клетъчните genomai изходни апоптоза на клетки с променен геном. Когато nalichiimutatsii алелен ген, често с CLL, този дефект vnositsvoy допринасят за нежелани хода на заболяването. При изучаване на генната chastotymutatsy р53 в 114 пациенти CLL е доказано, че те izmeneniyaimeyut място в 14% от случаите и повече от половината sluchaevoni биалелен. Продължителността на ремисия след identichnogolecheniya и общата преживяемост са значително korocheu пациенти с мутация в гена р53 (продължителност на ремисия - 4mes, продължителността на живота -. 29 месеца в групата с р53 izmeneniyamigena 27 месеца и 67 месеца, съответно, в групата без никакви промени ...). Пациенти с р53 гена са устойчиви на промени terapiialkiliruyuschimi агенти флударабин и (7).

През последните години много изследвания са доказали, експресията на CD38 върху лимфоцити neblagopriyatnayarol повърхност. Подробно модел analizklinicheskoy и протичане на заболяването при 168 пациенти с CLL показва, че експресията на CD38 с висока значимост степен korrelirovalas напреднал стадий на заболяване или с бърз преход nachalnoystadii-неблагоприятно изискващо лечение, лошо otvetomna терапия (80% ремисии в флударабин третираната група експресия bolnyhbez CD38 и 28.6% в присъствието на експресията) и znachitelnohudshey оцеляването (8 години живеят 90,4% от пациентите в група CD38i само 42.3% от CD38 + група) (8).

Още от средата на 90-те започват да се появяват на данните neblagopriyatnoyroli високо ниво на лактат дехидрогеназа (LDH), b2-mikroglobulinai разтворим CD23 - имунната активатор на Т-лимфоцити. Чрез nastoyaschemuvremeni се потвърждава и от големите (над 400 души) Група bolnyh.Pokazano, че нивото на LDH в повече от нормалното от 1,25, средната преживяемост е била 4,4 години в vremyakak при нормално ниво. - 12.6 години - при концентрация от b2-mikroglobulinabolee 3 мг / л - 4.6 години, по-малко от - 12.6 години-rastvorimoyCD23 на ниво над 10 пъти от скоростта, преживяемост е 6.4 години, докато по-ниските нива - около 10 години (9) ,

Последните проучвания показват също неблагоприятни prognosticheskayarol повишени нива на тимидин киназа - клетъчен ензим, който се активира в клетката преди неговото разделяне и osuschestvlyaetfosforilirovanie не само екзогенен но също ендогенен тимидин, като по този начин ускоряване на процеса на конструиране на ДНК. Поради това, нивото на тимидин киназната активност отразява клетъчна пролиферация (10). Issledovaniesoderzhaniya тимидин киназа в серума на пациенти с CLL nachalnoystadii заболяване показват, че в групата с нивото на тимидин kinazymenee 7 единици / л средното време без данни за прогресия sostavilo49 месеца, докато при пациенти с по-висока urovnemfermenta - .. само на 8 месеца. (11).

Един от най-важните въпроси ХЛЛ optimalnogosroka отношение на започване на лечението. За разлика от остра левкемия или hronicheskogomieloleykoza в 15-20% от пациентите с CLL не е nablyudaetsyaprogressirovaniya болест на много години. Тъй като голяма randomizirovannymiissledovaniyami показва, че началото на започване на лечението не е CLL uvelichivaetprodolzhitelnost живот, смята се, че лечението mozhetbyt забавено докато минималните стабилни kartinapri прояви на заболяването (етап А, по Binet, poRai 0-I) (12, 13). Показанията за започване на лечението е наличието "obschihsimptomov" (Слабост, изпотяване, загуба на тегло), podverzhennostpovtornym бактериални инфекции, анемия или тромбоцитопения в резултат на инфилтрация на костния мозък патологична limfotsitamiili автоимунен процес, масивна лимфаденопатия или спленомегалия изразена (80% или повече) инфилтрация на patologicheskimilimfotsitami костния мозък, бързото нарастване на броя на кръвни лимфоцити (udvoeniemenee от 12 месеца.), т.е. по време на етапи В и с по Binet, II-ИВПО Rai. През последните години, по-голямата част от авторите вярват, че lecheniesleduet започне в по-ранните етапи на отсъствието или slaboyvyrazhennosti тези симптоми, но в присъствието на бедните прогностични признаци ukazannyhranee - kompleksnyehromosomnye аберация или откриване 11q- или 17Р, nemutirovavshegogena присъствие IgVh, израз на CD38, високо ниво на LDH , syvorotochnoytimidin киназа, Ь2-микроглобулин или разтворим CD23.

За повече от 40 години, изборът на лекарство при ХЛЛ е хлорамбуцил (leykeran, hlorbutin). Хлорамбуцил като монотерапия или в комбинация с преднизон оставя в почти всички пациенти dobitsyasnizheniya брой бели кръвни клетки, и да я използва за първи priznakahprogressirovaniya болестта при някои пациенти в продължение на няколко години sderzhivaloeto прогресия. Тъй като по-голямата броят на пациентите с помощ хлорамбуцил, неговата комбинация с преднизон poyavivshihsyapozdney и други алкилиращи агенти (циклофосфамид, degranol, Dipin, fotrin) са в състояние да получи само частична ремисия (се получава само няколко проучвания малък kolichestvoneprodolzhitelnyh пълна ремисия) в 70-80s lecheniyaHLL са били използвани за схемата, разработена въз основа alkiliruyuschihpreparatov и да стане "златния стандарт" в terapiilimfom - COP, CHOP, CAP, и LVPP, М-2, крада. Primeneniekombinirovannoy терапия, според някои доклади, няколко uvelichilochislo CR в CLL, обаче рандомизирани issledovaniyane показва значителна полза при продължителност bezretsidivnogoperioda и общата преживяемост използване kombinirovannoyterapii сравнение с лечение с хлорамбуцил и преднизон: от ECOG данни, честотата на пълна ремисия при лечение на високо dozamihlorambutsila - 23 % с комбинирана терапия - общата преживяемост на 3.9 години, 25% i4,8, prodolzhitelnostbezretsidivnogo период от 1,9 и 2 години съответно (14). Това дава основание да се смята, че himioterapiyane доведе до увеличаване на продължителността на живота на пациентите с ХЛЛ vtechenie три десетилетия (60-90 години), както и някои от неговите uvelichenieza този период се дължи на по-ефективно лечение на инфекции са най-чести и тежки усложнения и главната prichinoysmerti CLL.

В началото на 90-те години е имало случаи при лечението на ХЛЛ, кръстен"мирна революция" и забележимо да промени наличните резултати: там пуринови аналози, които позволиха да се направи първата стъпка vuvelichenii продължителност на живота на пациентите с ХЛЛ suschestvennomuuvelicheniyu поради броя и продължителността на пълна ремисия. От тази серия trehpreparatov (флударабин, пентостатин и кладрибин) naibolshuyueffektivnost показано в CLL флударабин. Чрез nastoyaschemuvremeni флударабин се счита за най-ефективно лекарство vterapii CLL, доставя до 80% ремисия (30% - пълно) при нелекувани пациенти, същото количество при предварително третирани alkiliruyuschimipreparatami и чувствителни към тях и 35-40% nechuvstvitelnyhk алкилиращи средства (15 , 16). Две големи randomizirovannyhissledovaniyah (CLGB, SWOG, ECOG, NCIC-CTG), която включва 544 пациенти, е показано силно статистически значима полза в сравнение с хлорамбуцил flyudarabinapo: 70% ремисия, от които 27% от общата продължителност на повторение без период от 32 месеца. в третира флударабин, 47%, 3%, и 18 месеца. съответно, в групата, получаваща хлорамбуцил (17). Подобни резултати се получават в kooperativnoygruppoy френски проучване при 695 пациенти с sravneniieffektivnosti флударабин, CHOP и CAP: 81%, 77% и 66% remissiysootvetstvenno, от които общо 37%, 28% и 13% (р = 0.0001) (18 ) .Тези проучвания показват, че ефективността с флударабин ефективност HLLprevoskhodit не само отделни форми, но ivseh полихимиотерапевтични известни схеми, ефектът flyudarabinau лекувани преди това пациенти е равна на или дори по-висок от ефекта на други пациенти пациенти първичен preparatovu. В допълнение към интравенозно formaflyudarabina разположение за поглъщане. В момента провежда sravnitelnyeissledovaniya да се провери дали uvelichenieprodolzhitelnosti на живот при пациенти, лекувани с флударабин получи, но uzhepokazano че ремисия след флударабин се задържи по-дълго chemposle хлорамбуцил.

Желанието за подобряване на постигнатите с флударабин rezultatyprivelo до комбинации от флударабин с други лекарства. Sovmestnoeprimenenie флударабин и хлорамбуцил не показват голяма ефикасност от монотерапия с флударабин и причини удължен mielosupressiyu.Vysoko ефективно оказа комбинация от флударабин с митоксантрон (77% ремисия, от които 20% - пълно) (19), епирубицин (92% ремисия, 40% - общо ) (20) и циклофосфамид (88-100% ремисия, 35-50% -complete) (21). Добавянето на комбинацията от флударабин с tsiklofosfanomG-CSF, който е активиран чрез съкращаване периода mielosupressiiisklyuchit стимулирани удължаване на интервалите между курсове, dalovozmozhnost получи 100% ремисия - 47% пълна и частична 53% (22).

В момента се характеризира с активно търсене biologicheskihpreparatov за лечение на CLL. Интерферон-алфа изучава интензивно показа слаба и кратко ефикасност не подсилващ ефект neudliniv флударабин (23, 24).

В края на 80-- началото на 90-те години на първите доклади obispolzovanii моноклонални антитела в лечението на ХЛЛ. За клинично приложение nastoyaschemuvremeni две лекарства: Rituximab (Mabthera) и Campath-1H. Ритуксимаб - хуманизирано monoklonalnyeantitela CD20 антиген, който се експресира върху poverhnostivseh човешки В-лимфоцити, включително patologicheskihV лимфоцити в лимфом и CLL. Ритуксимаб ефикасност в HLLokazalas значително по-ниски от лимфоми, които могат да се обясни с по-ниска плътност на CD20 върху лимфоцити bolnyhHLL. Когато се използва в лимфоми обикновено ефективна доза 375mg / m2 само 10-15% от пациентите с CLL е възможно да се получи частично remissii.Odnako след 4 седмици на лечение в дози от 500-825 мг / м2 ефект dostigaetsyau 22% от пациентите, 1000-1500 мг / м2 - Y 43%, 2,250 мг / m2 - 75% (25).

Високо ефективна оказа комбинация от анти-CD20 антитяло с циклофосфамид flyudarabinomi: ремисия получено в 93% от нелекувани пациенти, включително 60% - пълно (26). В нелекувани пациенти, tomchisle устойчиви на алкилиращи средства и / или флударабин, effektdostignut в 70%, се получават 14% от пациенти с пълна ремисия (27). На една малка, но на първо място в нашия опит страна, ние можем да podtverditvysokuyu ефикасност на тази комбинация - ефектът на 85% (57% polnyhi 28% частичен отговор) при пациенти с лош прогностичен priznakamilibo рефрактерни на предшестващо лечение. Висока ефективност е вероятно поради синергично действие flyudarabinai Ритуксимаб: окончателно действие ефект Ритуксимаб е vkomplement зависим лизис на клетки, които допълват флударабин потиска ekspressiyuingibitorov CD55 и CD46, като по този начин допринася boleeaktivnomu антитела действие (28). През последните проучвания byloobnaruzheno че интерферон в CLL увеличава експресията mnogihantigenov на повърхността на В-клетки, включително CD20. Etoobuslovlivaet голяма antitelamik свързване с него (29) антиген. Може би комбинация от ритуксимаб с интерферон okazhetsyaperspektivnym.

Campath-1Н - хуманизирано антитяло към антиген CD52, kotoryyekspressirovan във всички В и Т лимфоцити, както и здрави bolnyhHLL. Клинични проучвания са показали ефективността на лекарството, дори пациенти, които са резистентни на всички предишни терапия, chislek флударабин (33% частични ремисии средните prodolzhitelnostyu12,4 месеца.) (30). Първите резултати от използването на комбинация от Campath-1Hi флударабин за лечение на огнеупорни пациенти показаха vysokuyueffektivnost: ремисия получава в почти всички пациенти, включително пълна (31). За съжаление, лечение с моноклонално antitelamisopryazheno с редица странични ефекти включват повишена температура, втрисане, често задух и спад на кръвното налягане, kotoryechasto придружава първото приложение на лекарства, особено в bolnyhs високо левкоцитоза, поради освобождаването на цитокини, особено интерлевкин 6 (IL-6 ) и opuholialfa некрозис фактор (TNFa) по време на разпадането на лимфоцити (32). Също сериозен yavlyaetsyarezkoe на имуносупресия и развитието на сериозни инфекции в svyazis ефект на антитела на нормални лимфоцити. Следователно, лечението с антитела, особено Campath-1H, да бъде комбиниран с антибактериални и protivovirusnoyterapiey.

Трансплантация на костен мозък или периферни стволови kletokpri CLL не е толкова широко, както в drugihleykozah, поради напреднала възраст повечето пациенти липсва ichastym съвпадащи сестра. Въпреки това, за да nastoyaschemuvremeni го е направил повече от 400 трансплантации. Алогенните пациенти transplantatsiyaschitaetsya показано до 55 години с neblagopriyatnymiprognosticheskimi по-горе характеристики, пациенти до 65 години, с priznakovplohogo прогноза показва автоложна трансплантация, и bolnymdo 75 години - не-миелоаблативни режими трансплантация konditsionirovaniya.Polnye ремисия постига след трансплантацията, са склонни да бъдат PCR-отрицателни, и остане така през mnogihlet (33).

Нови лечение във връзка с успеха на антибиотик, противогъбично и антивирусна терапия доведе до chtoesli в 80-те години на 10 години или повече живеят само 30% от пациенти с CLL, В90 е - 50%, сега този процент се е увеличил до 60 ,

Допълнителни терапевтични посоки нови търсения предимно бъдат споменати радиоимунотерапия - подготовка Zevalin (IDEC-Y2B8), което е съединение с миши анти-CD20 антитяло ittriem.Prodolzhaetsya намерят най-ефективните комбинации от лекарства, включващи флударабин, особено за трудно standartnoyterapii изпълнение CLL - и Т-клетъчна пролимфоцитна. Pervyeobnadezhivayuschie резултати са получени с комбинация от флударабин sguanin-арабинозид (Ara-G, 506U78). Проучване започнала effektivnostiingibitorov циклин-зависима протеин киназа (бриостатин, флавопиридол, UCN-01), фарнезил трансфераза, лекарства, насочени към podavlenieangiogeneza (талидомид, SU5416). В етапа на лабораторни izucheniyanahodyatsya работа за създаване на анти-идиотипни ваксини protivHLL и много интересна работа на генна терапия - стимулиране immunnoyfunktsii здрави Т-лимфоцити, насочени срещу leykemicheskihV лимфоцити чрез повишаване на способността на антиген-представящи клетки трансдукция от лиганд CD40 CD154 в adenovirusnymvektorom. Тези проучвания показват, възможността за раждане blizhayshembuduschem патогенетичен терапия на ХЛЛ.

Литература:

1. F. Caligaris-Cappio и сътр. За по-understandingof биологията на B-хронична лимфоцитна левкемия. Шеста Meetingof Европейската асоциация по хематология, Франкфурт, Германия, 21-24June 2001 г., Образователен книгата, стр. 102-106.

2. P. Youinou и сътр. CD5 експресия в човешки В-клетъчна population.Immunol Днес. 1999,20, 312-316.

3. Т. Дж Hamblin и сътр. Немутирала IGV (H) гени са associatedwith по-агресивна форма на хронична лимфоцитна левкемия. Blood1999, 94, 1848-1854.

4. R. Н. Damle и сътр. IGV състояние генна мутация и CD38 expressionas нови прогностични показатели в хронична лимфоцитна leukemia.Blood 1999, 94, 1840-1847.

5. Н. Dohner и сътр. класификация на риска от хронични lymphocyticleukemia въз основа на генетиката. Шестата среща на Европейската HematologyAssociation, Франкфурт, Германия, 21-24 юни 2001 г., Educationalbook, стр. 107-109.

6. H. Dohner и сътр. 11q делеции идентифицират нова подгрупа на В-лимфоцитна левкемия cellchronic характеризира с обширна nodalinvolvement и ниско прогноза. Blood 1997, 89, 2516-2522.

7. А. Roeber и сътр. Р53 аберации в B-CLL прогнозират survivaland са свързани с ин виво резистентност към терапията. Кръв 2000,96, 175В, Abstr. 4463.

8. G. Del Poeta и сътр. CD38 експресия идентифицира две distinctprognostic подгрупи в B-хронична лимфоцитна левкемия, Blood 2000,96, 366a, Abstr. 1584.

9. Б. Desablens и сътр. Прогностични фактори между 477 patientswith етап B-CLL. Левкемия 2000 към излекуване, програма andabstract книгата, стр. 62, Abstr. P068.

10. А. В. Pardee. G1 събития и регулиране на клетъчната proliferation.Science 1989 246,603-608.

11. М. Hallek и сътр. Повишени серумни нива тимидин киназа identifya подгрупа с висок риск от прогресия на заболяването в началото, без smoulderingchronic лимфоцитна левкемия. Blood 1999, 93,1732-1737.

12. G. Digiero в др. Clorambucil в ленив хронична lymphocyticleukemia. N Engl J Med 1998, 338, 1506-1514.

13. химиотерапевтичните опции в ленив хронична lymphocyticleukemia: мета-анализ на рандомизирани проучвания. J Natl CancerInst 1999, 91, 861-868.

14. Б. Raphael в др. Сравнение на хлорамбуцил и prednisoneversus циклофосфамид, винкристин и преднизон като initialtreatment за хронична лимфоцитна левкемия: Дълготрайно последващи upof регион Cooperative Oncology Group на рандомизирани клинични trial.J Clin Oncol 1991, 9, 770-776.

15. М. Keating. Флударабин фосфат при лечението на chroniclymphocytic левкемия. Semin Oncol 1990, 17, 49-62.

16. М. Keating и сътр. Флударабин: нов агент с маркиран cytoreductiveactivity в нетретирана хронична лимфоцитна левкемия. J Clin Oncol1991, 9,44-49.

17. К. Rai и сътр. Проведено е рандомизирано сравнение на флударабин andchlorambucil за пациент с нелекуван хроничен lymphocyticleukemia. Кръв 1996 г., 88, p141a, Abstr. 552.

18. М. Leporrier в др. Рандомизирани сравнение на флударабин, CAP и CHOP в 695 нелекуван етап В и С CLL. HematolCell Ther 1997, 39, S58-59.

19. S. O`Brien, Клинични предизвикателства в хронична лимфоцитна leukemia.Semin Oncol 1998, 35, доп. 3, 22-26.

20. М. Rummel в др. Флударабин и епирубицин в treatmentof хронична лимфоцитна левкемия, германски многоцентрово Фаза IIstudy. Ан Oncol 1999,10,183-188.

21. I. Flinn и сътр. Флударабин и циклофосфамид: A highlyactive и се понася добре режим за пациенти с previouslyuntreated хронична лимфоцитна левкемия. Blood 1998, 92, suppl.1, стр. 104а, Abstr. 424.

22. I. Flinn и сътр. Флударабин и циклофосфамид с filgrastimsupport при пациенти с нелекувани лениви lymphoidmalignancies. Blood 2000, 96, 71-75.

23. М. O`Connel и сътр. Клинично изпитване на рекомбинантен интерферон leukocyteA като начална терапия за хронична лимфоцитна leukemia.ECOG пилотно проучване. J Clin Oncol 1986,4,128-136.

24. S. O`Brien и сътр. Интерферон поддържаща терапия за patientswith хронична лимфоцитна левкемия в ремисия след fludarabine.Blood 1995, 86, 1296-1300.

25. S. O`Brien. Очертаващата се ролята на моноклонални антитела inCLL. Левкемия 2000 към лечението, програма и абстрактно книгата, стр. 28, Abstr. S31.

26. М. Keating и сътр. Комбинирана терапия с CLL. Левкемия 2000towards на лечение, програма и абстрактно книгата, стр. 26, Abstr. S25.

27. G. Garcia-Manero и сътр. Комбинация флударабин, cyclophosphamideand Ритуксимаб за лекувани преди това пациенти с хронична lymphocyticleukemia. Blood 2000, 96, стр. 757a, Abstr. 3275.

28. Y.M. Xiao и сътр. Флударабин взаимодействие с анти CD20 monoclonalantibody ритуксимаб в допълнение медииран клетъчен лизис. В HematologyJournal 2000 г., v1, suppl1, резюмета за 5-ти Годишен Meetingof Европейската асоциация по хематология, Бирмингам, Великобритания, 24-28June 2000 г., стр. 63, Abstr. 240.

29. П. Venugopal и сътр. Интерферон-алфа може да увеличи multipleantigens на повърхността на лимфопролиферативни нарушения thatcan бъдат насочени използване на моноклонални антитела. Кръв 2000 г., 96, p.279a, Abstr. 1281.

30. К. Rai и сътр. Campath-1H е ефективен спасяване therapyfor пациенти CLL флударабин неуспешен. Резултати от trial.Blood фаза II 2000, 96, p.163a, Abstr. 703.

31. Б. Кенеди и сътр. Campath-1H с флударабин: нов, highlyactive комбинация в огнеупорен CLL. Blood 2000, 96, стр. 289b, Abstr. 4991.

32. U. Winkler и сътр. синдром на освобождаване на цитокини при пациенти withB-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия и високо лимфоцити countsafter лечение с анти-CD20 моноклонално антитяло. Кръв 1999,94, 2217-2224.

33. М. Michallet и сътр. HLA-идентични сестра костен мозък transplantationin млади пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. EuropeanGroup за кръв и мозък трансплантация и трансплантации секретариата на InternationalBone мозък, Ann Intern Med 1996, 124, 311-315.