Leikotrienovyh рецепторни антагонисти при лечение bronhialnoyastmy

Бронхиална астма - хронично възпалително заболяване dyhatelnyhputey, е основен здравословен проблем във всички stranmira [2]. Астмата е често срещана във всички възрастови групи и за chastoimeet тежка фатално. Повече от 100 млн. Man stradaetetim заболяване, като броят им непрекъснато се увеличава.

Водещата ролята на възпалението в развитието на астма - признат факт, че vvozniknovenii вземат участие много клетки: еозинофили, мастоцитни клетки, Т-limfotstiy [25]. В засегнатите индивиди това vospalenieprivodit до повтарящи се епизоди на затруднено дишане, задух, тежест в grudnoykletke и кашлица, особено през нощта и ранните сутрешни часове [3, 4] .Тези симптоми са придружени от широко разпространена обструкция bronhialnogodereva, което е най-малко частично обратимо с лечение spontannoili. Възпалението също води до увеличаване otvetadyhatelnyh пътища на различни стимули.

В развитието на възпаление са важни генетични фактори, като атопия. В същото време голяма kolichestvodokazatelstv че екологичните фактори са faktoramiriska и могат да доведат до поява на заболяването.

Вдишване алергени акари, пасивното пушене yavlyayutsyaosobenno важни. Рискови фактори включват също vozdeystvievybrosov автомобили и професионални сенсибилизатори. Razvivayuscheesyavospalenie води до развитието на бронхиална хиперактивност, тяхното запушване който се поддържа от праговите механизми [5].

Хроничното възпаление е характерно за астма, независимо otee гравитацията. Възпалението е свързан с giperreaktivnostibronhov на развитие и бронхиална обструкция, които са две opredelyayuschimifaktorami основните нарушена белодробна функция. Giperreaktivnostdyhatelnyh начини изразяват в прекомерно bronhokonstriktornoyreaktsii към различни стимули. Бронхите са важни komponentomv тази реакция. [5].

Бронхиалната хиперреактивност - задължителна характеристика bronhialnoyastmy и е тясно свързана с тежестта на заболяването и честотата на vozniknoveniyasimptomov. Данните показват, че има tesnayasvyaz между бронхиална хиперреактивност и възпаление slizistoydyhatelnyh начини [22] и с тяхното инфилтрация на възпалителни efferentnymikletkami стени, които са контролирани от мастни клетки, еозинофили и лимфоцити aktivivirovannye. Еозинофилен infiltratsiyadyhatelnyh пътища е характерна черта на астмата и pozvolyaetdifferentsirovat това заболяване от други възпалителни protsessovdyhatelnyh пътеки. [28]. Клетките освобождават различни mediatoryvospaleniya включително левкотриени - LTC4, LTB4, тромбоксан, kislorodnyeradikaly, основен протеин, еозинофилен катионен протеин, kotoryetoksichny на бронхиална епител [23].

В патогенезата на астма включва различни медиатори са произведени от клетките, които допринасят за реактивността на povysheniebronhialnoy и клиничните прояви на астма. Takiemediatory като хистамин, простагландини и левкотриени neposredstvennoprivodyat за намаляване на дихателните пътища гладкомускулни povysheniyupronitsaemosti съдове, повишена секреция на слуз в dyhatelnyhputey на лумен активира други възпалителни клетки vysvobozhdayuschievtorichnye възпалителни медиатори.

Един от механизмите на заболявания на дихателната функция е bronhialnayaobstruktsiya.

Според P.Devillier и сътр. [17] на базата на препятствието dyhatelnyhputey контракция на гладката мускулатура на бронхите, оток на лигавицата, повишена секреция на слуз и инфилтрация на kletkamivospaleniya на дихателните пътища (предимно еозинофили).

През последните години, в патогенезата на астма rolposrednikov идентифициран нов клас възпаление, наречено левкотриени.

История левкотриени отвор [15, 22] е свързан с issledovaniemmedlenno взаимодействие вещество на анафилаксия (SAS-A), Broklekast, 1960.

През 1983 B.Samuelsson indentifitsiroval LTC4, LTD4 и LTE4. През 1993 г. L.Laltlnen и сътр. и през 1997 г. Z.Diamant и сътр. [19] се описва реакцията на спусъка рецептор активиране-цистеинил leykotrienovv дихателните пътища възпалителни клетки и ефекта на бронхоспазъм, оток тъкан, секреция на слуз в дихателните пътища и стимулиране kletokvospaleniya в белодробната тъкан. Цистеинил-левкотриени са mediatoramiobstruktsii дихателните пътища при астма.

Левкотриените са образувани от арахидонова киселина, включваща lipoksigenazy.Leykotrieny синтезира от различни клетки [31, 26] по vozdeystviemspetsificheskih стимули: IgE, IgJ, ендотоксини, фагоцитозни фактори.

Основно място на левкотиенов синтез в човешкото тяло - белите дробове, аортата и тънките черва. Най-интензивно синтеза leykotrienovosuschestvlyaetsya алвеоларни макрофаги, неутрофили и еозинофили.

Роля на левкотриени в патогенезата на бронхиална астма zaklyuchaetsyav повишаване на секреция на слуз, подтискане клирънс си uvelicheniivyrabotki катионни протеини, увреждащи епителната kletki.Leykotrieny увеличаване притока на еозинофили, се увеличава pronitsaemostkrovenosnyh съдове. Те водят до намаляване на бронхиалната гладка мускулатура, насърчаване на миграцията на клетките, участващи в vospalitelnogoprotsessa на развитие (активирани Т клетки, мастни клетки, еозинофили) [13, 35, 39]. Няколко изследвания са показали, че пациентите bronhialnoyastmoy открити в урината левкотриен Е4 [20].

LTC4 и LTD4 имат мощен ефект бронхоконстрикция. Effektbronhospazma, за разлика предизвикан хистамин, razvivaetsyamedlennee, но е по-дълъг. съдове левкотриени usilivayutpronitsaemost 1000 пъти по-ефективен от хистамин. Povysheniepronitsaemosti венички се дължи на образуването на пукнатини, дължащи се на sokrascheniyaendoteliya. LTD4-активно влияние върху процеса на укрепване sekretsiislizi бронхиалната лигавица.

Установено е, че В4 левкотриени, С4, D4, Е4 играят важна Rolv механизми на възпаление и да предизвика промени характеристика dlyabronhialnoy астма [6, 35]. Левкотриени С4, D4 и rannimizmeneniyam водят до предизвика миграция на клетки в зона dyhatelnyhputey възпаление.

Клиничните ефекти на левкотриен В4 предизвикват хемотаксис на левкоцити, неутрофили адхезия към ендотелиума и освобождаване на протеази obrazovaniesuperoksida неутрофили. Тя насърчава pronitsaemostikapillyarov. Левкотриени на D4, С4 и Е4 водят до спазъм на бронхите gladkoymuskulatury, развитието на едем, привличат еозинофили, повишена секреция на слуз и прекъсване на транспортирането.

Установено е, че рецепторите се свързват левкотриени, lokalizovannymina плазмените мембрани на клетките [7]. Разпределени три osnovnyhtipa левкотриен рецептори.

1. LTI рецептор за левкотриен LTC / D / Е4. Този рецептор oposreduetbronhokonstriktorny левкотриени ефект.

2. рецептора за LT2 LTC / D / E4- играе важна роля в kontrolenad съдовата пропускливост.

3. LTB4 рецептор медиира хемотактичен ефект на левкотриени.

Инхибитори на левкотриен рецептори

Възприемане на левкотриени като медиатори на възпаление, pozvolilirazrabotat концепция за създаване на нов клас лекарства, известни като "antileukotriene вещество" [7, 12].

Antileukotriene вещество включват антагонисти retseptorovk цистеинови левкотриени и лекарства, които инхибират синтеза на левкотриен [24].

Видео: Сърдечно-съдовите заболявания и хронични заболявания pochek.Arutyunov GP MD, kardiologa.2014 училище

Създаване на лекарства, повлияващи синтеза на левкотриени се извършва по следните начини. [1, 9, 21, 34, 36].

1. Създаване на антагонист на левкотриеновите рецептори. Това otnosyatsyazafirlukast (akkolat, вещество 1S1204219) пранлукаст (substantsiyaONO-1078), побилукаст (вещество SKF 104353), монтелукаст (единствено число, ML-0476 вещество).

2. Търсене на инхибитори на 5-липоксигеназа. Той е представител на тази gruppypreparatov зилеутон (F-64077 вещество).

Експериментални изследвания показват, че retseptorovleykotrienov антагонисти предотвратяват развитието на бронхоспазъм понижено kolichestvovospalitelnyh клетки (лимфоцити и еозинофили) в bronhoalveolyarnoyzhidkosti. Данните от клинични проучвания показват, че левкотриен рецепторни антагонисти предотврати razvitiesimptomov бронхиална астма, подобряване на белодробната функция [40].

Показано е, че ин витро антагонисти на цистеинил-левкотриени konkuriruyuts левкотриен D4 за свързване към рецептори, които prisutstvuyutv белодробен клетъчните мембрани на морски свинчета и хора [16]. Тяхната skhodstvos левкотриен D4 е по-голяма от естествения лиганд за dvaraza. Левкотриенови антагонисти (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст) блокиране на левкотриени D4 и Е4, което води до свиване на гладка трахеята muskulaturyizolirovannoy морско свинче, но не блокира спазъм vyzvannyyleykotrienom С4. Под влиянието на концентрацията им намалява mediatorovvospaleniya зона в развитието на възпаление, tormozitsyazaklyuchitelnaya фаза антиген-индуцирана бронхоконстрикция при различни obespechivaetsyazaschita провокация. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]

Всички левкотриен рецепторни инхибитори с различна степен aktivnostipreduprezhdayut LTD4-индуцирана бронхоконстрикция [30]. Oniblokiruyut ранния и късния отговор на антиген effektyna влияние на студено и аспирин, увеличаване на FEV в umerennoyastme светлина и да се намали използването на бета-агонисти подобри antigistaminnyhpreparatov ефект.

Antileukotriene лекарства се понася добре от пациентите, е неизлечим за развитието на сериозни усложнения [38]. Yavlyaetsyato важен факт е, че те се използват във вид на таблетки formeodin или два пъти на ден.

Последните проучвания показват, че антагонисти leykotrienovmogut бъдат използвани като алтернативи kortikosteroidnoyterapii по стабилен астма белодробен поток [21, 27]. Antagonistyleykotrienov намали дозата на инхалаторни кортикостероиди в obostreniiastmy.

Видео: GP Arutyunov Актуални препоръки за диагностика и лечение на AF фокус върху антитромботична терапия

Левкотриен D4, действащи на гладката мускулатура на бронхите без vliyaetna синтез на ДНК, РНК съдържание, колаген, еластин, бигликан, фибронектин [29]. Някои анти-левкотриени активирани в pechenimikrosomalnuyu активност и аминотрансфераза.

Antileukotrienes ефективни за предизвикване на бронхоспазъм алергени, студен въздух, упражнения, аспирин. Klinicheskienablyudeniya пренесени като кратък и dlitelnogonablyudeniya [23].

левкотриенови антагонисти може да намали дозата на другите лекарства, използвани за лечение на бронхиална астма, по-специално, В2-агонисти [18]. В момента се отчита, че най-добрият protivovospalitelnymeffektom има кортикостероиди. В същото време, когато dlitelnomprimenenii могат да възникнат сериозни странични ефекти [40]. Mnogiepatsienty опит трудност при използване на устройства dlyaingalyatsii, защото трябва да се извърши няколко пъти в den.Otmecheny случаи на местно и системно kkortikosteroidam толерантност [18, 41]. Освен проучи за да се определи тяхната ефективност в съвместни primeneniis инхалаторни кортикостероиди [14, 39].

По този начин, откриването на нов клас на медиатори на възпаление -leykotrienov, идентификация на свързване техните рецептори pozvolilisozdat нова посока при лечението на бронхиална астма osnoverazrabotki лекарства, които са инхибитори leykotrienovyhretseptorov. Клиничната употреба на лекарства от тази група - montelukastanatriya, зафилукаст, вукаст показват nesomnennoyterapevticheskoy ефективност. Те предотвратяват бронхоконстрикция (включително, през нощта), инхибиране на развитието на възпаление, оток, намаляване на съдовата пропускливост, слуз секреция се намалява, uluchshayutkachestvo сън, намалена употреба на бета-агонисти. Preparatyeffektivny при лечението на пациенти с лека umerennovyrazhennoy астма. Той е изключително vazhnyms отношение на предотвратяване на прогресирането на болестта и razvitiyatyazhelyh форми на астма.

Видео: Комплекс диуретици въпроси в ежедневната практика. Arutyunov G.P.2014

литература

1. Ado VA, Mokronosova MA, перла Ю Алергии и левкотриени: преглед // Clinical Medicine, 1995, 73, N2, 9-12
2. Актуални проблеми на пулмология (Ed. AG Chuchalina) // М., "Universum Publishing"2000
3. Бабак C.L., Chuchalin AG Nocturnal астма // руски. мед. Вестник, 1998, 6, на N7, с 11080-1114
4. Бабак SL Клинични аспекти на лечението на пациенти с sindromomobstruktivnogo апнея-хипопнея използват неинвазивен ventilyatsiilegkih постоянно положително налягане на дихателните пътища .// Резюме Дис. СТАНИСАВЛЕВИЧ. мед. Науките, Москва, 1997
5. бронхиална астма. (Ed. AG Chuchalina). М.,"агар"1997
6. Bulkina LS Chuchalin AG Antileukotriene лекарства lecheniibronhialnoy астма // руски. мед. Zh., 1998, том 6, N 17, стр 1116-1120
7. Ковальов VL Chuchalin AG, Kolganova NA Антагонисти и ingibitoryleykotrienov при лечението на бронхиална астма // Пулмология, 1998.1, с 79-87
8. Kolganova NA, Osipov, GL, и др Goryachkina LA Akolat - .. Antagonistleykotrienov ново лекарство за основния терапия bronhialnoyastmy // Пулмология, 1998, N 3, стр 24-28
9. Mokronosova MA, Ado VA, перлена Ю Leykotrienovv роля в патогенезата на алергични заболявания: // Review Immunology, 1996, N 1, стр 17-28
10. Sinopalnikov AI "Akolat" - левкотриенови антагонисти, preparatnovogo клас за основно лечение на бронхиална астма // Mosk.med. списание, 1999, февруари 28-29, с
11. Fedoseev GB, Emel'yanov AV Krasnoshchekova OI Terapevticheskievozmozhnosti antileukotriene bronhialnoyastmoy лекарства при пациенти: преглед // терапевт, библиотека, 1998, 78, на N8, с 81-84
12. Tsoi AN Shore ОА New при лечението на бронхиална астма: ingibitoryleykotrienov: преглед // терапевт, библиотека, 1997, 69, N 2, стр 83-88
13. Бусе W. Ролята и приносът на левкотриени в asthma.Ann Allerg. Астмата Immunol., 1998, 81 (1), стр 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. и др. Левкотриен antagonists.A нов терапевтичен подход при астма // Presse Med., 1997, 26 (5), стр 234-239
15. Chung С., С. Holgate левкотриени: защо са importantmediators при астма? // Eur. Respir. Rev., 1997, 7, 46, стр 259-263
16. De Lepebire I, Reiss Т., Rochette Е. и сътр. Монтелукаст causesprolonged, мощен левкотриен D4-рецепторен антагонизъм в пациенти с астма airwaysof // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61 (1), стр 83-92
17. Devillier P., Baccard Н., Advenier С Левкотриените, leukotrienereceptor антагонисти и инхибитори на левкотриенов синтез на астма: актуализация. Част 1: синтез, receptore и роля на leukotrienesin астма // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), стр 3-13
18. Devillier P., Millart Н., Advenier С Les анти-левкотриени-Leur posifionnement ДАНС I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), стр 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat М. и др. Theeffect на монтелукаст (МК-0476), цистеинил левкотриен receptorantagonist а, на отговорите алерген-индуцирано дихателните пътища и храчки килията астма // Clin. Exp. Алергия, 1999, 29 (1), стр 42-51
20. Drasen L.M. Ефекти на цистеинил Левкотриени на човека Airways // SRS-А до Левкотриени. Там ще настъпи Лечение Proceedingof Нова научна среща в Oakley Coury, Лондон, 8-10 October1996, стр 189-201
21. Гани F., сена G., Givellaro М. и др. Нови лекарства в дихателната на treatmentof - алергични discases. Nuovi farmaci Nella terapiadelle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), стр 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. От Slow Реагирайки Вещество да Левкотриенов: свидетелство за научните усилия и в Ачийвмънт // SRS-A toLeukotrienes. Зората на процедура New Лечение на scientificmeeting проведе в Oakley Coury, Лондон, 8-10 октомври 1996 г., стр 1
23. Ind P. Anti-leykotriene интервенция: има deguate Информацияза клинично приложение при астма // Respir. Med., 1996, 90 (10), стр 575-586
24. Израел Е. левкотриен инхибитори // астма, 1997, Vol. 2, p1731-1736
25. Маккей TW, Браун P, Walance W, и др ли възпаление Плая роля в нощна астма? // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela Т. нови лекарства в лечението astha. Leukotreienereceptor блокери и инхибитори на левкотриенов синтез // Nord, Med., 1997, 112 (4), стр 122-125
27. S. Marr Ruolo дели antagonisti ди ООН singolo Mediatore nellaterapia Dell Асма // Ann. Итал. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1), стр 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers и сътр. Възпалителни cellnumber и медиатори м бронхоалвеоларен лаваж течност и peripheralblood при пациенти с астма с повишена нощна airwaysnarrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), стр 219-229.
29. Панециен R., Tan Е., Ciocca V и сътр. Ефекти на LTD4 onhuman дихателните пътища пролиферацията на гладкомускулните клетки свиване матрица expressionand ин витро диференциална sensitiviti да cysteinylleukotriene рецепторни антагонисти // Am. J. Respir. Cell. Mol.Biol, 1998, 19 (3), стр 453-461
30. Pauwels R. Treayment на астма с анти-левкотриени: currentand Бъдещи тенденции // SRS-А до Левкотриени. Там ще настъпи NewTreatment Постъпвайки на научна среща в Oakley Coury, Лондон, 8-10 октомври 1996 г стр 321-324
31. Pauwels R., Joos J., J. КИПС Левкотриени като therapentic targetin астма // Allergy, 1995, 50, стр 615-622
32. Reiss Т., Chervinsky P., Dockhorn R. и др. Монтелукаст, aonce дневно левкотриен-рецепторни антагонисти при лечение ofchronic астма: многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо проучване / Монтелукаст клинични проучвания изследователска група // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), стр 1213-1220
33. Reiss Т., С. Sorkness, Stricker W. и др. Ефекти на монтелукаст (МК-0476): антагонист мощен systeinyl левкотриенов рецептор, на бронходилация в астматични sybjects лекувани с и withoutinbhaled кортикостероиди // гръдния кош, 1997, 52 (1), стр 45-48
34. Samuelsson Б. откриването на левкотриени и на StructureElucidation на SRS-A // SRS-А до Левкотриени. Процедурата Dawning OFA New Лечение на научна среща в OakleyCoury, Лондон, 8-10 октомври 1996 г стр 39-49
35. Смит Й. левкотриени в астма. Потенциалният therapeuticrole ofantileukotriene агенти // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), стр 2181-2189
36. Спектър S. Управление на астма с zafirlukust. Clinicalexperience и поносимост profils // Drugs, 1996, 52, Suppl6, стр 36-46
37. Tan Р. ofantileukotrienes На роля в управлението на астма // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), стр 25-30
38. Tan R., Spector S. Antileukotriene агенти // Curr. Opin.Pulm. Med., 1997, 3 (3), стр 215-220
39. Тейлър L.K. Измерванията на левкотриени в астма // SRS-Ato Левкотриени. Зората на ново лечение Изхождайки OFA научна среща в Oakley Coury, Лондон, 8-10 October1996, стр 203-234
40. Wagener М. Neue Entwicklungen в дер астма therapic, Wiewirken умре sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch.Med Prax., 1998, 87 (8), е 271-275
41. Wenzel S. нови подходи за лечение forasthma противовъзпалително // Am. J. Med 1998, 104 (3), стр 287-300