Терапия-агресия роля на цитокин в патогенезата на синдрома на сърдечна кахексия в bolnyhs хронична сърдечна недостатъчност

резюме
В някои случаи пациентите skhronicheskoy сърдечна недостатъчност може да се развие sindromserdechnoy кахексия, която е събирателен термин, vklyuchayuschimv себе си загуба на тегло, загуба на апетит, намаляване kolichestvaprinimaemoy храна, намалена мускулна сила, гъвкавост и turgorakozhi. За кахексия синдром на сърцето може да се говори, ако neprednamerennoypoteri повече от 7,5% от теглото по отношение на
6 месеца с индекс на телесна маса (BMI)< 24 кг/м² isklyucheniidrugih и заболявания, свързани със загуба на тегло, и в отсъствието на dinamikiotechnogo синдром. Напредъкът в областта на имунологията и molekulyarnoybiologii показват ролята на цитокин активиране система patogenezesindroma сърдечна кахексия при пациенти с хронична сърдечна nedostatochnostyu.Vliyanie цитокини в развитието на хронична сърдечна nedostatochnostis развитие на синдром сърдечна кахексия се осъществява чрез действието на TNF pryamogopovrezhdayuschegoав кардиомиоцити и периферните тъкани на организма, активността на неврохуморален система putemmodulirovaniya azotai оксид и други фактори. Пациенти със синдром на сърдечна кахексия otlichaetdlitelny история и тежестта на хронична сърдечна недостатъчност, значително увреждане на контрактилитета на миокарда и pokazateleytolerantnosti на физическа активност, наблюдавана на фона на TNF povysheniyaurovnyaа кръвната плазма. Особености patogenezadannogo условия, включващи цитокини агресия neobhodimostrazrabotki диктува нови подходи му фармакотерапевтични корекция sprimeneniem модулатори на цитокини и neyrogumoralnoysistem.
резюме
Някои пациенти с хронична сърдечна недостатъчност може да се развива синдрома на cardiaccachexia че е колективна понятие, което включва загуба на тегло, загуба на апетит, намаляване на консумацията на храна, мускулната сила и еластичността на кожата и твърдост. На сърдечна кахексия syndromemay се диагностицира, ако има повече от 7.5% тегловни принудително lossfor повече от 6 месеца с индекс на телесна маса от < 24 kg/m2without other weight loss-associated diseases and progressive edema.Advances in immunology and molecular biology show that the activatedcytokine system is involved in the pathogenesis of the cardiac cachexiasyndrome in patients with chronic heart failure. The effect of cytokineson progression of chronic heart failure with evolving cardiac cachexiais achieved through the direct damaging actions of tumor necrosisfactor-a (TNF-a) on human cardiomyocytes and peripheral tissues,through modulation of the activity of the neurohumoral system andnitric oxide and some other factors. Patients with the cardiac cachexiasyndrome have a long history and severe chronic heart failure, moresignificantly impaired myocardial contractility and poor exercisetolerance with elevated plasma TNF-a levels. The pathogenetic featuresof this condition, which include cytokine aggression, show it necessaryto develop new approaches to its drug therapy with modulators ofthe cytokine and neurohumoral system.
Комбинацията от сърдечно заболяване и синдром на кахексия е opisanoGippokratom стотици години [1]. Понастоящем dokazannymyavlyaetsya факта, че при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (CHF) рязко увеличава разхода на енергия на организъм, който ryadesluchaev може да доведе до развитието на синдром на сърдечна кахексия (SSC) [2-5]. Пациенти с CHF и CCK различават кратки prodolzhitelnostyuzhizni, намалена физическа сила, висока умора snizheniemkostnoy маса дисбаланс между анаболните и катаболните процеси [2, 3, 6-9]. Единно определение и диагностични критерии SSKu пациенти със сърдечна недостатъчност не съществува. Най-изчерпателната от неговото определение, призната и използвана в практиката на медицината, е predlozhenoP.Ponicowski и др. [9]. Авторите предполагат, че CCK yavlyaetsyasobiratelnym концепция, включително намаляване на телесното тегло, poteryuappetita, намален прием на храна, намалява myshechnoysily, еластичност и тургора на кожата. На ССК може да се говори в sluchaeneprednamerennoy загуба на повече от 7,5% от теглото по отношение на повече от 6 mespri индекс на телесна маса (BMI) <24 кг/м²и изключването на други заболявания, свързани със загуба на тегло и оток синдром otsutstviedinamiki [9]. Освен това, за ССК характеризиращ snizheniesinteza протеин, прояви на което се намаляват кръвното obschegobelka по-малко от 3.5 мг%, по-малко от 17 мг преалбумин% и по-малко от 170 мг syvorotochnogotransferrina%.
Като се има предвид гъвкавостта и неспецифично описано vyshepriznakov, ССК диагноза при пациенти с CHF се основава на isklyucheniiryada други заболявания проявяват симптоми, описани по-горе (рак, инфекциозни процеси, COPD revmaticheskiebolezni, стомашно-чревния тракт, и т.н.). [9, 10-12].
В патогенезата на SSC традиционно прието да се разграничат neskolkomehanizmov анорексия и свързани нарушения предлагането snizhenievsasyvaniya в червата поради застой yavleniy- protsessovkatabolizma печалба в резултат на повишена активност на симпатиковата-adrenalovoysistemy [2].
Днес, на porogeXXI век, патогенезата на сърдечна недостатъчност трябва да се разглежда в светлината на sovremennyhpredstavleny в кардиология, ендокринология, имунология, молекулярна медицина. Един от най-новите постижения в областта на молекулярната биология и oblastiimmunologii е доктрината за aktivatsiisistemy цитокини и нейната роля в патогенезата на CCK при пациенти с CHF.
Ние показахме, че пациенти с SSC отличава dlitelnyyanamnez CHF и по-тежки, по-значително narusheniesokratitelnoy миокардна функция и показатели на толерантност към fizicheskoynagruzke видян на по-високи нива на TNF-а кръвната плазма. Тя povyshennyyuroven последната позволява да се обясни повечето от промените nablyudaemyhu пациенти със ЗСН и SSC.
Активирането на цитокини система главно nekrozaopuholey фактор алфа (TNFа), Вероятно поради simpatoadrenalovoysistemy високата активност [13]. Обратно, пациенти със сърдечна недостатъчност и повишени нива на TNF-аплазма при пациенти с CHF и нормални стойности ниво на активност poslednegopokazatelya CAC е значително по-ниско [14, 15].

Провъзпалителни цитокини, участващи в развитието на ССК, са произведени от неутрофили, активирани лимфоцити и гладкомускулни клетки endotelialnymii са протеинови молекули [16]. TNF-аТя има широк спектър от ефекти, дължащи се на TNF-oposredovannoyinduktsii растеж гени фактори, цитокини, транскрипционни фактори, рецептори, невротрансмитери и протеини на острата фаза на възпалението, пироген [17]. Изследване ролята на TNF-а за индуциране на кахексия posluzhilopovodom за неговото определение като кахектин или вещество кахексия [17].
Ефект tsitokinovna прогресия на CHF ССК развитието реализира чрез TNF действие pryamogopovrezhdayuschegoав кардиомиоцити и периферните тъкани на човешкото тяло, modulirovaniyaaktivnosti неврохуморален системата и азотен оксид и редица drugihfaktorov [6, 7, 18].
sistemytsitokinov Активиране придружени pathochemical patomorfologicheskimiizmeneniyami и на нивото на различни тъкани и органи. Така че, naiboleeveroyatnoy причина миопатия при пациенти с CHF са immunovospalitelnyereaktsii, придружено от повишаване на нивата на цитокини, по-специално TNFа. Това се подкрепя от факта, че vysokieurovni цитокини определят при пациенти с други nozologicheskimiformami, срещу която се развива синдром кахексия analogichnymiklinicheskimi симптоми [9]. Скелетните мускули при пациенти sHSN и CCK има редица хистологично, биохимични ifunktsionalnyh патологични промени, механизми за развитие не kotoryhdo напълно изяснени [19]. С развитието на олово narusheniekrovotoka миопатия при скелетните мускули и метаболитен gormonalnyeizmeneniya което води до преобладаване на катаболните процеси nadanabolicheskimi. Основните клинични прояви на миопатия yavlyayutsyanizkaya прави упражнения, бързо utomlyaemostpri натоварвания и диспнея. Между скелетните мускули, вазомоторни дихателните центрове съществуват неврогенен комуникация, които osuschestvlyayutsyapri ergoretseptorov участие намира в скелетните мускули. Etomielinovye и демиелинизирани аферентни нервни влакна chuvstvitelnyeko всички метаболитни промени, свързани с работните skeletnyhmyshts. Тяхната стимулиране води до вентилационни промени в отговор на зареждане nafizicheskuyu и определя редица промени в кръвоносната активност rezultatepovysheniya на SAS [9]. Нарушение автономно управление ChSSi функция baroreflex инхибиране е свързано с лоша прогноза при пациенти с CHF [5, 8, 20]. Може би причината за патологична kardiorespiratornyhrefleksov, baroreflex дисфункция е myshechnyhergoreflektornyh развитие ефекти [21].
По този начин, повишена активност на неврохуморален sistemystimuliruet цитокин като действие провъзпалителен, който определя развитието на патологични промени в perifericheskihtkanyah. В отговор на патологични изменения в скелетната функция muskulaturenarushaetsya ergoretseptorov, проявява тяхното свръхстимулиране, което от своя страна води до свръхактивност на porochnyykrug САС затваряне.
По-значително намаляване на пациенти контрактилната функция miokardau с CHF и ССК в сравнение с група пациенти kotoryhposledny отсъстват, може да се обясни с provospalitelnyhtsitokinov на миокардната функция, която се осъществява от modulirovaniyavyrabotki ендогенен азотен оксид (NO). При пациенти със сърдечна недостатъчност в системата vyyavlenyizmeneniya ендогенен NO. Кардиомиоцити ekspressiruyutdva тип синтази NO (NOS): Enos и ИНОС. Активността на Enos reguliruetsyaposredstvom контрактилната състояние на миокарда, а iNOSindutsiruetsya цитокини [22]. Като цяло, образуването на NO от L-argininav клетки на бозайници се катализира от три изоензими NOS, които са изразени или генетично конститутивно (тип I или nNOS (невронална) и тип III или Enos (ендотелен)), или poslestimulyatsii цитокини (тип II или ИНОС (индуцируема)) , nNOS и Enos, регулирани Са2 + йони, което се свързва с калмодулин, и са включени в физиологичен контрол на невронни и съдова funktsiysootvetstvenno.

NOS индуцирана от цитокини и бактериален endotoksinamii е Са2 + -независимо ензим, който е първият opisanv миши макрофаги. В тези клетки, ензимът обикновено не е ekspressiruetsya.Odnako когато са изложени на някои сигнали zapuskaetsyaego генна транскрипция и синтез на NO започва. Активност iNOSsohranyaetsya и в продължение на дълъг период броят на NO, синтезирани по този начин, надвишава количеството на NO, vyrabotannogos включващи съставни ензими. В сърцето на бозайници sinteziruyutsyai може да играе всеки с ролята си на Енос, и ИНОС [22].
Neskolkihissledovany резултати показват, че възпалителни цитокини като интерлевкин-1 (IL-I), тумор некрозис фактор (TNF), интерферони (INF) в кардиомиоцити stimuliruyutsintez NO от ИНОС индукция. Предизвикано NO tsitokinamiproduktsiya инхибира в присъствието на L-NMMA, дексаметазон растеж ilitransformiruyuschego фактор (TGF). Известно е, че цитокин-indutsirovannayaforma NO има преки токсични ефекти върху миокарда и растеж aktiviruetprotsessy интерстициална фиброза, че усилва otritsatelnoeinotropnoe NO действие на миокарда и причинява remodelirovanieserdtsa локус [23].
Hosenpud soavt.dokladyvali и че IL-1 има отрицателен инотропен ефектно изолиран куче сърцето медиирано чрез продукти NO.Evansi и сътр. също така показа, че IL-1 модулира sokratimostmiokarda чрез deksametozalin чувствителни производство на NO в preparatahizolirovannoy пор папиларен мускул. Schulz и сътр. nablyudalitot факт, че изолирани перфузирани биещо сърце IL-1 и TNF, индуцирано намаление контрактилитета, което предотвратява odnovremennymvvedeniem инхибитор NOS - L-NMMA. Ungureanu-Longrois и сътр. показва, че индукцията на NO ventrikulomiotsitah цитокини в плъхове, причинена snizhenieih контрактилния отговор към адренергични агонисти, и Keaneyi и сътр. Ние открихме, че инхибирането на NOS увеличи kontraktilnyyotvet атака куче адренергичен стимулация. Paulus и soavt.vyyavili хора подобрени диастоличното еластичност levogozheludochka време интракоронарно инфузия на NO донор - nitroprussidanatriya. По този начин, въз основа на тези данни, повишената generatsiyaNO води до стабилна намаляване инфаркт predpolozhitelnoposredstvom активиране на разтворимата гуанилатциклаза с posleduyuscheygeneratsiey цГМФ който потиска контрактилитета на миокарда snizheniyakontsentratsii от Са2 + в цитоплазмата. NO, индуцирани цитокини takzheokazyvaet негативен хронотропен ефект на кардиомиоцити.
Пациентите в напреднала застойна сърдечна недостатъчност са povyshennyyuroven проинфламаторни цитокини. Въпреки че точната асоциация клинична znachenieetoy все още е неизвестен, eksperimentalnyenahodki предполагат, че цитокини индуцират obrazovanieNO в миокарда. Всъщност, нивото на нитрати в znachitelnovyshe плазма при пациенти с CHF в сравнение с контролната група [23].
Освен това, De Belder и сътр. eNOSi ИНОС активност се измерва в миокардната тъкан на дясната камера и dilatatsionnoykardiomiopatiey пациенти с клинични признаци на сърдечна недостатъчност. са били идентифицирани vysokayaaktivnost Инос и Енос ниска активност. Свръхпроизводство miokardommozhet NO нарушават функцията на сърцето при тези пациенти поради pryamogoinotropnogo и цитотоксични ефекти. Трябва да се отбележи, че etifakty Не се допирай до производство от кардиомиоцитите вместо endoteliotsitamikoronarnogo легло.
Адренергични агонисти, ангиотензин II и vazopressinpovyshayut цитокини, индуцирани ИНОС експресия в кардиомиоцити.
Yavlyaetsyafakt доказано, че TNFапредизвиква процес на програмирана клетъчна смърт (апоптоза на кардиомиоцитите) .В здравословното функциониране на условията на организма процес apoptozazaklyuchaetsya роля в премахването на увредени клетъчни структури vosstanovleniitselostnosti тъкан, определяне на нормалната им функциониране. Техническото патология апоптозата губи своята адаптивна harakter.Tak, при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност се намали броят на жизнеспособните kardiomiotsitovv резултат на апоптозата води до намаляване на съкратителната funktsiimiokarda и прогресия на заболяването. На повърхността kardiomiotsitovvzroslogo експресирани човешки рецептори, наречени smerti.FNO-аТя започва процеса на апоптоза при свързване към горния tipomretseptorov [24]. Освен това, TNFаподобрява стрес окислителни процеси кардиомиоцитите [25]. SvyazyvanieFNO-арецептор смърт и оксидативен стрес процеси в кардиомиоцити zapuskayutkaspazny каскада [17]. От друга страна, ензим каспаза-3zapuskaet генетичната програма на клетъчна смърт [26].
В литературата представени данни за нивото на промяна kateholaminovna различните етапи от прогресия на CHF, като се започне от завършващ razvitiyainfarkta инфаркт и краен стадий на сърдечна недостатъчност [13, 27, 28]. Резултатите от тези изследвания показват, че uroventsirkuliruyuschih хормон е пряко пропорционална на тежестта и продължителността на заболяването klinicheskihproyavleny [13]. Този факт ни помага obyasnitpoluchennye данни за съществуването на по-дълъг пациенти anamnezaHSN с SSC с повишени нива на TNFа кръвната плазма.
Характеристики на патогенезата на това състояние, включително tsitokinovuyuagressiyu диктува необходимостта от разработване на нови подходи farmakoterapevticheskoykorrektsii му се използват модулатори на цитокини и neyrogumoralnoysistem.
При хората, TNF-а Той се синтезира като мономер, който няма биологична активност. В резултат на трансформациите tselogoryada мономер TNFа хомотример форми, могат да упражняват своето ниво ефект тъкан. TNF молекулаа сайтове носят на повърхността си за свързване с tkanevymiretseptorami два вида (Т1 и Т2) [29]. Чрез протеолиза udaetsyapoluchit рецепторни фрагменти Т1 и Т2, до съединение, способно да се свързва TNF ssaytamiа-gomotrimera която елиминира неговата биологична активност [29]. Американски учени са използвали този модел, за да създадете novogopreparata етанерцепт, който е задължителен TNF blokiruyuschimsayty fusional протеина,и представлява Fc фрагмент на човешки lgG1. Понастоящем vremyaprovoditsya клинични проучвания фаза III за оценка на ефикасността, безопасността и поносимостта на етанерцепт приложение. В issledovanieRENAISSANCE (рандомизирани етанерцепт в Северна Америка стратегия за StudyAntagonism на цитокини) бе включен 2000 пациенти със ЗСН III FC (NYHA). Етанерцепт е определен в доза от 5-12 мг / м²чрез подкожно инжектиране при честота се използва 2 пъти продължителност проучване nedelyu.Planiruemaya на 2-3 години [29].
От интерес е фактът, че пациентите използване pentoksifillinau CHF подобрява контрактилната функция на лявата zheludochkai прогнозата, което вероятно се дължи на TNF инхибиращо vliyaniempreparataа [13].
Използването на TNF-ingibitorovaktivnostiапри пациенти със ЗСН е оправдано от гледна точка на съвременните механизми vzglyadovna започне процеса на апоптоза. При развитие nahoditsyapreparat способни да блокират ензимната активност на каспаза, zapuskayuschegogeneticheskuyu програма клетъчна смърт [30].
Тясната връзка на имунни и възпалителни отговори aktivatsiisimpatoadrenalovoy система показва целесъобразността primeneniyabeta-блокери при тези пациенти, изискващи provedeniyaklinicheskih проучвания за ефикасност и безопасност при пациенти с повишени нива на TNFа кръвната плазма.
По този начин, активиране на цитокини при пациенти sHSN е маркер за прогресия на заболяването с vovlecheniemv патогенеза на все повече и повече нови компоненти, включително развитието на SSC, което изисква специална тактика фармакотерапевтични прилага etihbolnyh. Доктрината на системата на цитокини при пациенти с CHF е sravnitelnonovym тенденция в съвременната кардиология, която изисква provedeniyaryada големи потенциални сравнителни изследвания, за да се проучи boleedetalnogo епидемиология, патогенеза, клинична proyavleniyzabolevaniya и подходи за нейното фармакотерапия.

Споделяне в социалните мрежи:

сроден