Хормонална терапия в онкологията

• въведение
• Видове хормонална терапия
• Предвиждането на ефективността на хормонална терапия
• Устойчивост на хормонална терапия
• спорни въпроси

въведение

Хормоните играят важна роля в появата и растежа на много видове рак, включително рак на влагалището, яйчниците, щитовидната жлеза, панкреаса, както и различни стомашно-чревни, меланома и менингиома. Най-убедителни доказателства за стимулиращ ефект на хормони на растежа на тумора е връзката между полови хормони и целеви органи рак на хормони, по-специално между естрогени и прогестини и рак на гърдата и рак на ендометриума и на простатата, андроген. Целта на хормонална терапия на злокачествени тумори е да се намали съдържанието на хормон в кръвта, стимулиране на растежа на тумора или блокират свързването на хормона на рецептори в туморни клетки. И в двата случая е възможно да се постигне туморна регресия чрез инхибиране на пролиферация на туморни клетки и индуциране на апоптоза.

Принципи на хормонална терапия на злокачествени тумори:

• възможно да се постигне намаляване на хормон, който стимулира клетъчна пролиферация, или да блокира свързването на хормона на клетъчни рецептори;
• подтискане на клетъчната пролиферация и индуцира програмирана смърт на туморните клетки.

Ефект на хормонална заместителна терапия обикновено се ограничава до специфичен хормон определени органи, обаче страничните ефекти, свързани с нарушена функция на други органи, са редки. Тя е тази, поради по-добра поносимост на хормонална терапия в сравнение с химиотерапията. В допълнение, хормонална терапия, дори в напреднало злокачествено заболяване може да даде траен анти-туморен ефект. Въпреки това, понякога тумора, че развива в хормонално зависим тяло е устойчив на хормонална терапия от началото или рецидив или постепенно губи чувствителност към лекарства хормон в процеса на лечение. Така, по-голямата част от пациентите с рак на гърдата и рак на простатата не са чувствителни към хормони, умират.

Тумори, които са чувствителни към хормони

Половите хормони:

• На гърдата и рак на простатата, рак на ендометриума;
• рак на бъбреците, менингиом. Пептидни хормони:
• рак на щитовидната жлеза, невроендокринни тумори, карциноид.

Видове хормонална терапия

аблация ендокринна

Мъжете и жените преди менопауза основната полов хормон синтез място са половите жлези. След кастрация кръв тестостерон при мъжете намалява повече от 95%, а при жените на естроген в пред менопаузата намалява с 60% (в зависимост от нивото на яйчниковите фоликули етап от цикъла). Тези ендокринни промени предизвикват клинично подобрение на приблизително 80% от пациенти с метастазирал рак на простатата и 30-40% от пациентите с пременопаузални доколкото-напреднал рак на гърдата. Оофоректомия рак на гърдата при жени в менопауза е неефективно, тъй като количеството на естроген от яйчниците синтезирани леко.

В напреднал стадий на рак на гърдата при жени в постменопауза започна да извършва адреналектомията и хипофизектомия има предвид, че при жени в менопауза, естрогени се произвеждат в надбъбречните жлези. Клиничният ефект след тези интервенции се наблюдава в една трета от пациентите, но операцията е свързан с повишен риск от усложнения и, в допълнение към полов хормон секреция и елиминира други хормони. Постигането на клиничен ефект не се проявява при всички пациенти, и необратимо увреждане хормонален профил след отстраняване на ендокринната орган е стимул за развитието на алтернативни методи за лечение, по-специално лекарство, което е по-специфични причини обратими промени в хормоналните нива. Така че, ако лекарствена терапия е неефективна, премахване на лекарства води до възстановяване на нормалните нива на хормони и по този начин помага за предотвратяване на сериозни странични ефекти.

Лечението с високи дози хормон агонисти

Гонадотропин-освобождаващ хормон - лутеинизиращ (LH) и фоликул-стимулиращ хормон (FSH) хормон - стимулира синтеза на яйчниците хормони естроген. Синтез и секрецията на гонадотропен хормон от хипофизната жлеза, на свой ред, се регулира от хипоталамуса на гонадотропин-освобождаващ хормон (или moteniiziruyuschim освобождаващ хормон). Високо активните GnRH агонисти синтезирани чрез заместване на него неправилни аминокиселини. При определяне на тези агонисти за кратко време, те причиняват бързо освобождаване на гонадотропините, но дългосрочната задача да намали чувствителността на хормонални рецептори в хипофизата. В резултат на кръвните нива на гонадотропини падане потиснати им стимулиращ ефект върху яйчниците, концентрацията на половите хормони в кръвта достига ниво маркиран при кастриране. Понастоящем наличните форми на GnRH агонисти, дълго-действащи инжектиране, което позволява един за постигане и поддържане дългосрочен ефект на медицинска кастрация. Използването на GnRH агонисти на рак на гърдата при жени преди менопауза, и рак на простатата, позволява да се получи противотуморния ефект еквивалентен на хирургична кастрация.

Подобен механизъм на действие на хормон-зависими тумори в основата на антитуморния ефект на фармакологични дози от половите хормони, като например:

• естрогени (диетилстилбестрол);
• прогестини (медроксипрогестерон и мегестрол);
• андрогени (флуоксиместерон и тестолактон).

Ниска, физиологични дози от тези хормони могат да ускорят растежа на тумора.

Освен конкретния ефекта на хормона, проявяващо се в намаляване на рецептор чувствителност в прицелните органи, тези лекарства могат да имат неспецифични ефекти и повишаване на склонността към венозна тромбоза. Освен това тяхната задача може първоначално повишаване на растежа на тумора. Въпреки това, те са ефективни при клинично приложение (например, високи дози прогестини - ендометриален рак и рак на гърдата).

Инхибирането на ензимите, участващи в синтеза на полови хормони

Този подход може да се илюстрира от ароматазни инхибитори. Ароматазата - ензим, който превръща андрогените в естрогени, която е последната връзка в синтеза на полови хормони. При жени в постменопауза, естрогени се формират основно от механизма на ароматаза. Следователно, инхибирането на ароматаза - най-специфичен метод за потискане на синтеза на естроген. Тъй биосинтезата на естрогени може да възникне и в не ендокринната тъкан като мастната и тумор (особено при жени в постменопауза), след това с помощта ароматазни инхибитори може да се постигне по-голямо намаляване на естроген, отколкото от адреналектомия.

Разработено два основни типа на ароматазни инхибитори.

• Стероид, или инхибитори на тип I, - разруши свързването на андроген (субстрат) с каталитичното място на ензима.
• Нестероидните или тип II - инхибитори инхибират система взаимодействат с цитохром Р450 ензими.

Фармакологичната активност и специфичността на първите инхибитори тип II, като например аминоглутетимид, са ниски. Те потискат активността на други ензими, участващи в метаболизма реализации на стероид и с подобна протезна група на цитохром Р450 необходимо да се определи заместителна терапия. Съвременните ароматазни инхибитори на тип II - триазолови производни (анастрозол, летрозол, ворозол) - на неговите пъти активност 2000 превъзхождат аминоглутетимид и имат различна степен на афинитет за цитохром Р450 ароматазата селективно инхибиране на биосинтезата на естроген. С тези препарати може да се постигне след менопауза спад естроген в концентрация под праговите нива, без това да повлияе на концентрацията на другите стероидни хормони.

се считат Ароматазните инхибитори на тип I форместан и екземестан "самоубийство" инхибитори под действието на ароматазата, те се разделят на активни междинни съединения, блокирането. Биосинтезата на естрогени може да бъде възобновено само след образуването на ароматаза молекули де ново.

Антагонисти на стероидни хормони

Тази група от лекарства блокират ефектите на полови хормони са склонни да бъдат по тяхното ниво на рецептори. Естроген антагонисти са синтезирани, прогестин и андроген рецепторите. Най-значително е придобила опит за използване на анти-естроген тамоксифен за рак на гърдата. Тамоксифен се свързва с естрогенните рецептори и блокира ефектите на ендогенни естрогени на. Клиничният ефект е по-вероятно за тумори, които имат естрогенни рецептори.

Тамоксифен е непълна блокада на естроген и трофично действие може да се прояви в част естрогенна активност, особено при ниско количество на ендогенен естроген. Това се дължи на защитен ефект на тамоксифен върху костите (предотвратява остеопороза), както и нежелан стимулиращ ефект върху пролиферацията на ендометриума, което може да доведе до образуването на полипи и (рядко) рак на ендометриума. Препарати, получени с по-висока "чист" антиестроген активност, например фулвестрант напълно блокира регулиращ ефект на естрогенен рецептор транскрипция. Това лекарство може да бъде ефективен при някои пациенти с рак на гърдата, чиито тумори, устойчиви на тамоксифен.

Анти-андрогени, такива като флутамид, Casodex и са ефективни за рак на простатата. Анти-прогестини като RU-486 и онапристон, са били използвани за лечение на рак на гърдата и рак на ендометриума.

Изберете типа на хормонална терапия

• Кастрирането (хирургична или медицинска).
• Блокирането на синтеза, за реакция например ароматаза.
• Блокадата на половите хормони рецептори.
• Комбинирана терапия.

Видео: За хормоно-заместителна терапия

Монотерапия и комбинирана хормонална терапия

Въз основа на факта, че в много тумори, химиотерапия е по-ефективен от monotorapiya, смята се, че комбинираната терапия хормон също ще бъде по-ефективен от монотерапия. В действителност, в повечето случаи комбинирано назначаване на няколко хормонална терапия води само до увеличаване на тяхната токсичност без значително въздействие върху ефективността на лечението. Все пак, има някои изключения от това правило.

рак на млечната жлеза

В напреднал стадий на рак на гърдата при жени преди менопауза е кастрация в комбинация с тамоксифен е по-ефективно от самостоятелното лечение.

Комбинирани тамоксифен и ароматазни инхибитори в напреднал рак нямат никакви предимства пред назначаването на само инхибитори на ароматаза в напреднал процес или адювантна терапия.

С последователност от видове хормони след предварително неуспешно лечение на рака далеч отиде задача на втория и третия препарати могат да бъдат ефективни.

рак на простатата

Кастрирането във връзка с назначаването на анти-андроген няма значителни предимства пред изпълнение само кастрация.

Добавянето след кастрация анти-андроген в прогресивно туморния растеж може да бъде ефективен.

Предвиждането на ефективността на хормонална терапия

Тъй като хормонална терапия е ефективна, когато не всички тумори, присвояване на всички пациенти безразборно - означава да се подложи на пациенти с тумори, устойчиви на ненужен риск от странични ефекти и забавяне на лечението на други, може би по-ефективни методи, като например химиотерапия.

Видео: хормон лечение на хипотиреоидизъм - хормонална терапия, затлъстяване с хипотиреоидизъм

В момента ние все още не са разкрили абсолютните биомаркери, които предсказват ефективността на хормонална терапия. В случай на рак на гърдата, най-често се използва за прогнозиране са естроген рецептор (ER). В 60-75% от пациентите с рак на гърдата е ER тумор, установена чрез биохимични или имунохистохимични методи. Един напреднали ER-позитивни тумори податливи на хормонална терапия в две трети от случаите, докато при ER-отрицателни тумори, хормонална терапия е ефективна е по-малко от 10% от случаите. Най-често чувствителни към хормонална терапия на тумори, които клетки експресират естроген и прогестерон рецептори (PR). Повечето ER-отрицателни тумори, които са чувствителни към хормонална терапия, е PR-позитивни.

Значението на други маркери, например прогестерон рецептори в рак на ендометриума, не е достатъчно ясно, и ролята на андроген рецепторите в предсказване ефективно и хормон заместваща терапия при рак на простатата, все още не е доказано.

Отговор на хормонална терапия преди извършва и продължителността на рецидив период без да се предскаже ефективността на хормонална терапия от втора линия. Докато прогресия на тумора по време на терапия с хормонални лекарства първия ред показва, че тя ще бъде относително устойчиви на други хормонални лекарства, ефектите на хормонални лекарства достигат втория ред в 30-40% от случаите, а третият - в 20-30%.

Устойчивост на хормонална терапия

Устойчивост на хормонална терапия могат да бъдат първични (отговор на хормонална терапия липсва в началото) и придобита (въпреки първоначалния отговор хормонална терапия при лечението на тумора започва да расте отново). Няколко механизми на резистентност.

първична резистентност

В резултат на мутация започва хормонално независима пролиферация на туморни клетки с загубата на хормонни рецептори или без него.

хормонално път предаване на сигнала се поддържа, но възприемането на сигнала се разгражда (например, поради хормон рецептор мутация).

Стимулиране на нехормонални пътища на сигнална трансдукция, като "шум", свързани с наличието на голям брой рецептори на растежен фактор [ин витро демонстрира възможността за взаимно смущения ER и фактор рецептор на епидермален растеж (EGFR) при рак на гърдата].

придобита резистентност

Клонова селекция сигнални трансдукционни пътища, споменати по-горе.

Повишеното производство на хормон или хормон рецептор.

Прекъсване на взаимодействие между хормон и неговия рецептор, клетките парадоксален отговор на хормон антагонист действие (това се потвърждава от клинични наблюдения на пациенти с напреднал рак на гърдата, тамоксифен при преобръщане и за пациенти с напреднал рак на простатата при преобръщане андроген рецепторни блокери).

Индуцирането на ензими, участващи в антагонист биотрансформация хормон, което води до намаляване на неговата вътреклетъчна концентрация.

спорни въпроси

Продължителността на адювантна терапия

Ако лишаване хормонална терапия цитостатично но не цитотоксични, то не трябва да се прекъсва. Възражението на този подход - способността да се развиват резистентност към хормонални лекарства с продължителна употреба на това, свързани с промените в съпътстващите фенотипа на туморни клетки. Ето защо, по-голям ефект може да се постигне чрез анулиране някои препарати и продължаващо хормонална терапия с други лекарства, за които няма кръстосана резистентност.

терапия Himiogormonalnaya

Ефективността на хормонална терапия и химиотерапия комбинирани предимства осигури основа за назначаване на терапия онкологични пациенти himiogormonalnoy. Въпреки това, хормонални средства, инхибиране на растежа на туморни клетки могат да отслабят ефекта на химиотерапевтични средства, което се случва активност главно по отношение на делящите се клетки. Валидността на тези опасения показан за помощна терапия на пациенти с рак на гърдата. Като цяло, химиотерапия и хормонална най-добре последователно, а не едновременно и хормонална терапия се прилага след приключване на химиотерапията.