Фармакология на съвременната концепцията за използването на интравенозен имуноглобулин при сепсис и септичен шок
V.B.Beloborodov, I.M.Vetvitskaya
Съдържание
Руската академия на следдипломно обучение, Москва
въведение
Въпреки появата на нови metodovdiagnostiki и лечение, употребата на наркотици noveyshihantibakterialnyh, сепсис и септичен shokostayutsya основните причини за смърт на пациенти otdeleniyreanimatsii и интензивни грижи. В Германия, сепсис ezhegodnogibnet от около 70 000 пациенти, -по от US $ 100 000 [1, 2]. Модерни идеи opatogeneze тези състояния показват oneobhodimosti използване на терапевтични методи napravlennyhna намаляване на микробните токсини и mediatorovgeneralizovannogo възпаление. Следователно primeneniepreparatov може да премахне или neytralizovatmikrobnye токсини и възпалителни медиатори патогенетично заземени и е насочено към uluchshenierezultatov лечение.
Значението на такива създаване podhodovpodtverzhdaetsya и клинично novyhpreparatov тестване. Логически прилагане на такива препарати iskhoditiz модерни идеи за механизми razvitiyageneralizovannoy възпалителна реакция на организма и roliv специфичните метаболити. Въпреки това, контролирани проучвания mnogotsentrovyeklinicheskie Ние показахме, че използването в sepsisakortikosteroidov на лечение [3-5] aktivatsiitrombotsitov антагонист фактор (PAF) BN 52021 [6] antagonistainterleykina рецептор-1 [7-8], антитела срещу тумор-некротизиращ фактор (TNF) алфа [9] не е това доведе до намаляване letalnosti.Schitaetsya че клиничната ефикасност ukazannyhpreparatov от днес не е доказано и не трябва да sleduetprimenyat в ежедневната практика за лечение на сепсис [10].
Imeetsyaznachitelny опит от клинични praktikepreparatov имуноглобулини. Изработено над 15 letnazad клинични изпитвания хиперимунен плазма, съдържаща високи титри на антитела срещу endotoksinugramotritsatelnyh бактерии показа dostovernoesnizhenie смъртност при пациенти с gramotritsatelnoybakteriemiey и септичен шок [11-12]. изпълнение Odnakodlya конкретни действия antitelneobhodimo установи етиологията vozbuditelya.Empiricheskoe употреба на тези лекарства може да okazatsyaneeffektivnym.
Първоначално 90-те години бе направен опит ispolzovaniyadrugogo подготовка - хиперимунен плазма, съдържаща висок титър на антитяло perekrestnosvyazyvayuschie антигенна детерминанта в централната chastiendotoksina, който е общ за vsehgramotritsatelnyh бактерии. Приема се, че etiantitela са в състояние да се свързва ендотоксин razlichnyhgramotritsatelnyh бактерии. Клинични проучвания byliprovedeny бяха получени с поликлонален IgG (от плазма) imonoklonalnymi IgG и IgM (генно инженерство) antitelami.V време на изпитването противоречиви резултати не pozvolivshierekomendovat за тяхното широко клинично приложение [13-15].
В новия неуспехите нови имунни препарати sposobstvovaliperesmotru перспективи immunozamestitelnoy терапия с помощта на естествени имунни лекарства -immunoglobulinov основни класа, предназначени dlyavnutrivennogo администрация. До голяма степен по-високо технологично etosvyazano urovnemizgotovleniya препарати и надеждна защита на получател otopasnosti трансмисия предимно virusnoyinfektsii.
Оценка Текущи препарати mehanizmydeystviya поливалентни антитяло immunoglobulinovdlya интравенозно приложение обикновено са направени от pulaplazmy донори. Свържете се с нас нормални хора с okruzhayuscheyfloroy по-често, отколкото не, придружено от razvitieminfektsionnyh заболяване, но доведе до vyrabotkespetsificheskih антитела. Поради свържете с mnozhestvommikroorganizmov soboygeterogenny антитела са имуноглобулини басейн. Тези антитела sposobnyprikreplyatsya към повърхността на микробни клетки (опсо-низационни), или неутрализират техните компоненти (антигени ендотоксин).
Поставяне на клетки или antigennymdeterminantam провежда при използване на Fab-fragmentaantitel. Свързване на антиген и антитела е характерно за ковалентно и допълващи се, т.е. за schetprostranstvennoy vzaimodeystvuyuschihfragmentov хомология.
Naprotivopolozhnom свободен Fc-фрагмент свързващ участък antitelraspolagayutsya допълва ifagotsitov. При поставяне на Fab-фрагмента антитела клетки kpoverhnosti става достъпна oblastFc фрагмент намира регион, където свързващи aktivatsiikomplementa и фагоцити. По време aktivatsiikomplementa се освобождават в околната среда и C3A-С5а-компонента на комплемента, че sposobnyprivlekat фагоцитите в тази област на gradientukontsentratsii. По този начин, процесът aktivatsiisistemy се допълва е система navedeniyafagotsitov на микробни клетки и повишава fagotsitoz.Rezultatom активиране на комплемента в клетки е poverhnostimikrobnoy formirovaniemembranoatakuyuschego допълва комплекс, представляващо фуния с форма на порите sposobnuyupenetrirovat през всички слоеве nekotoryhmikroorganizmov обвивка. На повърхността на микробна kletkimogut образува десетки до стотици kompleksov.Pory оформени във външната мембрана на микробни клетки, може да доведе до повреда на обвивката и osmoticheskomunabuhaniyu клетъчен лизис.
гол | подготовка | Доза (г / кг) | множество | продължителност |
операция превенция infektsiiposle [21] | IgG | 0.4 | 1 път vnedelyu | Не повече 4ned |
Лечение сепсис [22] | IgG | 0.75-1 | 1 дневно | 2-4 дни |
Таблица 2. литература oprimenenii sprofilakticheskoy имуноглобулини на различни лекарства или терапевтични цели (контролни -platsebo)
Gruppapatsientov | N | подготовка | гол | смъртност | р | източник | |
опит (%) | контрол (%) | ||||||
polytrauma | 150 | IgG | P | 30 | 20 | ND | 23 |
Intensivnayaterapiya | 104 | IgGMA | L | 44 | 41 | ND | 24 |
Razlitoyperitonit | 288 | IgG, IgGMA | L | 46 | 41 | ND | 25 |
Tyazhelyysepsis | 24 | IgG | L | 58 | 75 | ND | 26 |
Tyazhelyysepsis | 50 | IgGMA | L | 24 | 44 | ND | 27.28 |
изгаряния | 60 | IgG | P | 30 | 30 | 29 | |
Тежка травма ilioperatsiya | 40 * | IgG | P | 13 | 24 | ND | 30 |
PnevmoniyaPs.aeruginosa | 45 | Ps.aeruginosa - IgG | L | 0 | 15 | ND | 31 |
Intensivnayaterapiya | 97 | IgG | P | 20 | 19 | ND | 32 |
Abdominalnayahirurgiya | 221 | IgG | P | 14 | 20 | ND | 33 |
хирургична sepsisSOFA > 20 | 62 | IgG | L | 38 | 67 | <0,05 | 34 |
пациенти sendotoksemiey | 55 | IgGMA | L | 4 | 32 | <0,05 | 35 |
Забележка. N е броят на patsientov- Цел - tselprimeneniya лекарство (P-предотвратяване, L-лечение) - р - значимостта на разликите (разлики не значително Nd-) - * - 8 patsientovisklyucheny от проучването поради смърт преди лечението 48h (експерименталната група - 5, контрол - 3) - Ps.aeruginosa - IgG -antipsevdomonadnyyimmunoglobulin. |
По този начин, свързването на молекулата на антитяло на повърхността kletkiaktiviruet допълва каскада, което води до usileniyufagotsitoza и цитолитична активност на комплемента.
Поради nalichiyuneytralizuyuschih и opsoniruyuschih антитела preparatahimmunoglobulinov интравенозно (TRS) увеличава серумния бактерицидна активност стимулирана фагоцитоза, неутрализира nekotoryebakterialnye токсини.
Има спекулации osposobnosti имунната;
глобулини действат синергично с бета-laktamnymiantibiotikami дължи на факта, че те съдържат antitelak бета-лактамази и увеличаване chuvstvitelnostgramotritsatelnyh бактерии rezultatedezorganizatsii увреждане на външната обвивка клетки [15]. Odnakotrudno си представим получаване vysokomolekulyarnoystruktury антитела в периплазматични prostranstvomikrobnyh клетки, които са бета-лактамаза. Междувременно nemenee функция нарушение vneshneyobolochki клетка под влиянието на антитела и свързаните излитат имунни отговори е важно mehanizmomeradikatsii микробни клетки.
Обосновка profilakticheskogoprimeneniya IVVUroven основни класа имуноглобулини zdorovyhlyudey на сравнително постоянна стойност. Prirazvitii инфекциозни болести или усложнения urovenimmunoglobulinov може да се повиши значително, с развитието на хуморален chtosvyazano immunologicheskoyreaktsii. Въпреки това, загубата на кръв, тежки и povtornyhoperatsiyah, обширни изгаряния, травма, alimentarnoydistrofii, нарушение на стомашно-чревния traktauroven имуноглобулини обикновено нивото на имуноглобулини и лимфоцити snizhaetsya.Snizhenie vrezultate загуба на кръв се дължи fizicheskoypoteri имуноглобулинови част narusheniyaprotsessa лимфоцити и продукция на антитела. Някои лекарства (кортикостероиди, хлорамфеникол) могат да нарушават protsessdifferentsirovki лимфоцити.
Ниско ниво на IgG е faktoromriska на следоперативни усложнения инфекциозни [16]. Следователно, целта на превантивни vnutrivennogovvedeniya имуноглобулини при пациенти с вродена хипогамаглобулинемия ilitranzitornoy е dostizhenienormalnogo или леко повишени нива на кръвното vtechenie няколко дни. Това се постига с имуноглобулини vvedeniemopredelennogo количество tselyuprofilaktiki infektsionnogooslozhneniya или лечение.
Обосновка терапевтичен primeneniyaIVV inayasituatsiya се случва, когато се опитват да използват TRS upatsientov с тежък сепсис или септичен шок. Vosnove съвременните схващания за патогенезата на синдром на сепсис lezhitpredstavlenie с обща възпаление (SIRS).
Massivnayabakteriemiya придружава от активиране на системи, предоставящи антимикробната резистентност. Растеж irazrushenie бактерии водят до бързо vozrastaniyuurovnya ендотоксин в активиране кръв макрофаги ivyrabotke голям брой цитокини. Vzaimodeystvietsitokinov с различни телесни клетки води kgeneralizovannoy възпалителен отговор. Много avtorysklonny обясни iskhodovsepsisa за развитие на неблагоприятна от гледна точка на развитието на nekontroliruemogogeneralizovannogo възпаление на.
Въпреки nekotoryeavtory показват, че е svobodnogoendotoksina концентрация (LPS) е независим prognosticheskimpriznakom неблагоприятен резултат gramotritsatelnogosepticheskogo шок. Трябва да се отбележи, че vysokiyuroven кръвни LPS могат да бъдат само когато egoobrazovanie значително надвишава свързванеivyvedenie физиологични акцептори (LPS svyazyvayuschiybelok, липопротеини с висока плътност, kletochnyeretseptory, антитяло).
Известно е, че vysokomolekulyarnyypolimer, която е LPS е способен nespetsificheskisvyazyvatsya съдови ендотелни клетки. В този случай, областта на свързване към ендотелните kletkamproiskhodit LPS активиране на комплемент по алтернативен път (без участието на антитела) с развитието на възпаление на ipovrezhdeniya ендотела. Това е огромна povrezhdenieendoteliya с образуването на стената mikrotrombovyavlyaetsya базисни нарушения transcapillary обмен и създаване на полиорганна недостатъчност като tyazhelomsepsise. Много подобни патогенезата razvitiyaorgannoy недостатъчност явление се наблюдава в случай на трансплантирания орган или razvitiyaottorzheniya razvitiyaautoimmunogo заболяването засяга endoteliysosudov.
Poetomuperspektivnym подход за неуспеха на превенция и lecheniyupoliorgannoy при пациенти със сепсис yavlyaetsyapreduprezhdenie или намаляване на ендотелиално увреждане, причинено от комплемента.
Warning endotelialnyhpovrezhdeny собствен комплемента в редица проучвания показват chtovnutrivennoe въвеждане IgG предупреждава komplimentarnoepovrezhdenie ендотел чрез свързване на комплемента С3 iS4 компоненти. Въпреки това, степента svyazyvaniyaimmunoglobulinov различни класове с различна okazyvaetsyasuschestvenno C4. По този начин, на равни концентрации тегло imolyarnyh IgG, IgM, IgA svyazyvaniyas С4 степен е 1,0, 20,8 и 236,3 1.0 24,0,1382,9 съответно [17]. Това проучване pozvoliloraspolozhit имуноглобулини съгласно степен svyazyvaniyaS4 компонента, както следва: IgA>IgM>IgG.Uchityvaya факта, че това е системата за степен aktivatsiikaskadnoy е свързано с моларна kontsentratsieykomponenta, След това, както изглежда, aktivnostprofilakticheskogo имуноглобулин razlichnyhklassov ще съответства на степента им на свързване skomponentami допълнение.
Последно eksperimentalnyeissledovaniya потвърди способността на IgM и IgG не tolkosvyazyvat С3 и С4 компоненти на комплемента, nosposobstvovat елиминиране mezangialnyhkletkah C3 депозити в гломерулите на бъбреците. Така IgMokazyvalas активност по-висока IgG [18]. Svyazyvanieimmunoglobulinov с компонентите на комплемента не privodilok намали фагоцитоза на грам-отрицателни бактерии. Etotfakt показва по-висока степен svyazyvaniyaS3 съставни имуноглобулини от tkanevymiretseptorami и възможност за обратимост protsessapovrezhdeniya бъбрек, а вероятно и drugihmikrososudov.
Използването на имуноглобулини vklinicheskoy практика за лечение на сепсис
практика Vpediatricheskoy обобщени rezultatyprimeneniya имуноглобулини в 4933 новородени, включени в 12-големия изследването. Това pokazanodostovernoe намаляване на честотата на сепсис unovorozhdennyh ниско тегло TRS приложение provedeniiprofilakticheskogo. При лечението на неонатален сепсис 110sluchaev показано dostovernoesnizhenie смъртност в група от деца, които vvodiliIVV.
Когато primeneniivzroslym пациенти със сепсис и септичен шок (triissledovaniya) поликлонални TRS dostovernoesnizhenie доказани смъртност при пациенти със септичен смъртност проучване shokom.Pri на пациенти със сепсис (8issledovany 369 пациенти) разкрива dostovernoesnizhenie смъртност при прилагане poliklonalnogopreparata TRS.
Priotsenke сравнителната ефикасност на препарати, съдържащи само IgGM или IgG и А, е показано, че намалява смъртността chtonaibolshee получава gruppahpatsientov получаване TRS високо IgM.Imenno този препарат има най-активност в сравнение vysokoyantibakterialnoy sostandartnym TRS съдържащи само IgG. Това obyasnyaetsyaneytralizatsiey ендотоксин в кръвния поток, preduprezhdayuscheyopasnye усложнения, свързани с липид komponentomendotoksina.
Metanaliz позволено takihprakticheskih потвърди валидността на препоръките, като включването на poliklonalnyhIVV в комплексната терапия на пациенти със сепсис. Dozirovkipreparatov имуноглобулини за използване sprofilakticheskoy и различни терапевтични цели (Таблица 1).
производство Sovremennayatehnologiya имуноглобулин preparatovpozvolyaet получат препарати, съдържащи razlichnyeklassy имуноглобулини: само клас G, клас G, М IA, имуноглобулини от клас G подклас 7Sili с преобладаване на 5S, IgG с висок титър на антитела към nekotorymmikroorganizmam (Ps.aeruginosa) или токсини (стафилококова токсин, ендотоксин gramotritsatelnyhbaktery ) и други. проучвания, проведени голям kolichestvokontroliruemyh заявление razlichnyhpreparatov имуноглобулин за профилактика и lecheniyarazlichnyh категории Paci ENTOV (вж. Таблица. 1). Odnakoosobennosti технология на производство и оригинален syrekazhdogo на тези лекарства не позволяват ekstrapolirovatdannye получени в проучването izpreparatov един към друг. Таблица. 2 представя проучвания rezultatyotdelnyh профилактичен и lechebnogoprimeneniya immunoglobulinovyhpreparatov.
Заключение Анализът на международен опит primeneniyapreparatov IVV в клиничната практика за профилактика на сепсис ilecheniya демонстрира etihpreparatov ефективност. Въпреки това, трябва да се помни, че dlyaprofilaktiki неонатален сепсис в практиката szamestitelnoy цел може да се използва lyubyepreparaty имуноглобулини за интравенозно приложение, което позволява да се нормализира нивото на IgG в кръвта. Dlyalecheniya сепсис и септичен шок предимство imeyutimmunoglobulinovye препарати, носещи в sostaveIgM, IgA и IgG. Ефект на тези лекарства в planeprofilaktiki и лечение на сепсис и септичен shokarealizuetsya по-сложни начини - svyazyvaniemendotoksina отрицателни микроорганизми и
някои компоненти на комплемента kotoryeosuschestvlyayut директен цитотоксичен ефект votnoshenii съдов ендотел. Предвид obshirnostporazheniya съдово легло, дозата dolzhnasootvetstvovat тази, която се тества в klinicheskihusloviyah. Достатъчно количество и честота vvedeniyayavlyayutsya основа за ефективно прилагане на preparatovimmunoglobulinov vnutrivennogovvedeniya.литература
1.Werdan К., Pilz G. Допълнителен имунната globulinsin сепсис: критичен appraisaл. Clin Exp Immunol 1996- 104 (Suppl.1): 83-90.
2. KregerB.E., Крейвън Д.Е., W.R.McCabe. Грам-отрицателни bacteremiaIV. Re-ОЦЕНКА на клинични прояви и пациенти на лечение in612. Am J Med, 1980- 68: 344-55.
3. окачената C.L., Caralis P.V., Marcial W.R. и др. Ефектите на високи dosecorticosteroids при пациенти със септичен шок - aprospective, контролирано проучване. N Engl J Med 1984- 311: 1137-43.
4. Bone R. С, FisherR.C., Clemmer R.C. и др. Контролирано клинично изпитване ofhigh доза метилпреднизолон при лечението на severesepsis и септичен шок. N Engl J Med 1987- 317: 653-8.
5. VeteransAdministration системен Сепсис Cooperative Study Group.Effect на високи дози глюкокортикоид терапия на mortalityin пациенти с клинични признаци на системна сепсис. NEngl J Med 1987- 317: 659-65.
6..Dhainaut J-мастна киселина, Tenaillon A., et Tulzo Y.Le al.Platelet-активиращ фактор рецептор антагонист BN 52021in лечението на тежък сепсис: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, мултицентрово clinicaltrial. Crit Care Med 1994- 22: 1720-28.
7. Fisher C.J., Dhainaut J-мастна киселина., S.M.Opal et al.Recombinant човешки интерлевкин 1 рецепторен антагонист inthe лечение на пациенти със синдром на сепсис -results на рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. J Am Med доц 1994- 271: 1836-43.
8. Fisher C.J., OpalS.M., Lowry S.F. и др. Роля на интерлевкин-1 и thetherapeutic потенциал на интерлевкин-1 receptorantagonist в сепсис. Circ Shock 1994- 44: 1-8.
9. Abrehem Е., Winderink Е., Silverman Н. и др. Ефикасността и безопасността на monoclonalantibody с човешки тумор некрозис фактор алфа хоспитализирани със синдром на сепсис - рандомизирано, контролирано, двойно-сляпо, многоцентрово клинично изпитване. Конфитюр Med Accoc 1995- 273: 934-41.
10. Sibbald W.J., Vincent J-L. Roundtableconference на клинични изпитвания за ofsepsis на лечение. Гърди 1995- 107: 522-7.
11. Baumgartner W.J-D., Glauser т.т., McCutchanJ.A. и др. Предотвратяване на грам-отрицателен шок и deathin пациенти хирургически от антитяло към ендотоксин coreglicolipid. Lancet 1985- II: 5963.
12. Ziegler E.J., McCutchan J.A., Fierer J. et al.Treatment на Грам-отрицателен шок бактеремия и withhuman антисерум към мутантен Ешерихия коли. N Engl JMed 1982- 307: 1225-30.
13.Calandra Т., Baumgartner J.D. Анти-ендотоксин терапия. В: Sibbald WJ, Vincent J-L, Eds. Клинични проучвания за thetreatment на сепсис (актуализация в интензивно отделение andEmergency Медицина 19). Берлин Heideiberg: Springer, 1995: 237-50.
14. Ziegler E.J., Fisher C.J., окачената C.L. и др. Лечение ofGram-отрицателни бактеремия и септичен шок с HA-1Ahuman моноклонално антитяло срещу ендотоксин - arandomized, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. NEngl J Med N Engl J Med 1991- 324: 429-36.
15. Greenman P.L., Scheun R.M.N., Мартин М.А. и др. Контролирано клинично изпитване на E5murine моноклонални IgM антитяло към ендотоксин в thetreatment на Грам-отрицателен сепсис. J Am Med Accoc 1991-266: 1097-102.
16. Cafiero F., Gipponi М., Bonalumi U. и сътр. Профилактика на infectionwith интравенозни имуноглобулини плюс антибиотик forpatients в риск от сепсис, подложени на операция forcolorectal рак: резултати от рандомизирано, multicenterclinical процес. Хирургия 1992- 112: 24-31.
17. Милетич V.D., Хестър C.G., Франк М.М .. регламент на комплемента byimmunoglobulin. I. Ефект на имуноглобулинов изотип onC4 поемане на антитяло-чувствителни овчи еритроцити andsolid фаза имунни комплекси. J.Immunol 1996 156: 749-57.
18. Rieben R., Roos A., Muizert Y. и сътр. Имуноглобулин М - Enrichedhuman интравенозен имуноглобулин предотвратява complementactivation ин витро и ин виво в модел на плъх acuteinflammation. Кръв 1999- 93 (3): 942-51.
19. Jenson Н.В., Pollock B.H.Meta-анализ на ефективността на интравенозно immuneglobulin за превенция и лечение на neonatalsepsis. Pediatrics- 1997 99 (2): е2.
20. Alejandria М.М., Lansang М.А., Dans L.F., Mantaring J.B.V .. интравенозен имуноглобулин fortreating сепсис и септичен шок. Cochrane LibraryDocument. Е-мейл: [имейл защитена]
21. интравенозен имуноглобулин CollaborativeStudy Group. Профилактичната интравенозно приложение ofstandard имуноглобулин в сравнение withcore-липополизахарид имуноглобулин при пациенти athigh риск от следоперативна инфекция. N Engi J Med 1992-327: 234-40.
22. Шедел I., Dreickhausen U., Nentwig Б. и др. Лечение ofGram-отрицателни септичен шок с immunoglobulinpreparation. Проспективно, рандомизирано клинично trial.Crit Care Med 1991 1004-13.
23.Glinz W., гроб P.J., Nydegger U.E. и др. Polyvalentimmunoglobulins за профилактика на пациенти бактериални infectionsin следните множествена травма - рандомизирано, плацебо-контролирано проучване. Интензивно лечение Med 1985- 11: 288-94.
24. Само Н-M., MetzgerM., Vogel W., Pelka R.B. Einfluss Einer Adju vantenImmunglobulintherapie Auf Infektionen бай Patienteneiner operativen INTENSIV-Therapie-гара - Ergebnisseeiner randomisierten kontrollierten Studie. KlinWochenschr 1985- 64: 245-56.
25.Jesdinsky H.J., G.Tempel, Castrup Дж.Х., Зайферт J.Cooperative група от допълнителна имуноглобулин therapyin тежки бактериални инфекции: резултати от multicenterrandomized контролирано проучване на случаите на diffusefibrinpurulent перитонит. Klin Wochenschr 1987 г. Придобита 65: 1132-8.
26. Де Симоне С, DeloguG, Corbetta G. Интравенозно имуно-глобулини inassociation с антибиотици :. Терапевтичен процес inseptic пациенти интензивни грижи. Crit Care Med 1988- 16: S23-6.
27. Vogel G. Bewertungder intravenosen IgM-Therapie бай schweren nosokomialenInfektionen (Ergebnisse Einer kontrolliertenrandomisierten Studie). В: Deicher Н, Schoeppe W, eds.Klinisch Angewandte Immunologie - Sepsistherapie mitIgM-angereicher-TEM имуноглобулинна. Берлин: Springer, 1988: 30-41.
28. SpannbruckerN., Miinch H.G., Kunze R., Vogel F .. Auswirkungen vonImmunglobulinsubstitution бай сепсис. Intensivmed 1987-24: 314.
29. Stuttmann R., Hartert М., Coleman J.E. ел в. Prophylaxe MIT einemPseudomonas-имуноглобулинна бай Brandverletzten.Intensivmed 1989 26 (Suppl.l): 130-7.
30. Мао P., Enrichens F., Olivero G. ел при. Earlyadministration на интравенозни имуноглобулини в theprevention хирургическа и пост-травматичен сепсис: adouble сляпо рандомизирано клинично изпитване. Surg Res Comm1989- 5: 93-8.
31. клас I., Schorer R. Adjuvante Therapie mitPseudomonas-Immun-глобулин бай beatmeten Patienten eineroperativen Intensivstation. Anasth IntensivtherNotlallmed 1989 24: 167-71.
32.Lehmkuhl P., Jeck-ключ за гребло на лодка S., Pichlmayr I. Резултати-Systemezur Kontrolle Einer fruhzeitigen Immunglobulintherapiebei Intensivpatienten. Intensivmed 1991- 28: 256-61.
33. Интравенозното ImmunoglobulinCollaborative изследователска група. Профилактичната intravenousadministration на стандартната имуноглобулин като comparedwith сърцевина липополизахарид имуноглобулин в patientsat висок риск от следоперативна инфекция. N Engi J Med1992- 327: 234-40.
34. DominioniL., Dionigi R., Zanello М. ел др. Ефекти на високо doseIgG върху оцеляването на хирургични пациенти със сепсис scoresof 20 или повече. Арх Surg 1991- 126: 236-40.
35. Шедел I., Dreickhausen U., Nentwig Б. и др. Лечение на Грам-отрицателни septicshock с препарат имуноглобулин. Проспективно, рандомизирано клинично изпитване. Crit Care Med 1991 19: 1104-13.
V.B.Beloborodov, I.M.Vetvitskaya
Руската академия на следдипломно обучение, Москва
въведение
Въпреки появата на нови metodovdiagnostiki и лечение, употребата на наркотици noveyshihantibakterialnyh, сепсис и септичен shokostayutsya основните причини за смърт на пациенти otdeleniyreanimatsii и интензивни грижи. В Германия, сепсис ezhegodnogibnet от около 70 000 пациенти, -по от US $ 100 000 [1, 2]. Модерни идеи opatogeneze тези състояния показват oneobhodimosti използване на терапевтични методи napravlennyhna намаляване на микробните токсини и mediatorovgeneralizovannogo възпаление. Следователно primeneniepreparatov може да премахне или neytralizovatmikrobnye токсини и възпалителни медиатори патогенетично заземени и е насочено към uluchshenierezultatov лечение.
Значението на такива създаване podhodovpodtverzhdaetsya и клинично novyhpreparatov тестване. Логически прилагане на такива препарати iskhoditiz модерни идеи за механизми razvitiyageneralizovannoy възпалителна реакция на организма и roliv специфичните метаболити. Въпреки това, контролирани проучвания mnogotsentrovyeklinicheskie Ние показахме, че използването в sepsisakortikosteroidov на лечение [3-5] aktivatsiitrombotsitov антагонист фактор (PAF) BN 52021 [6] antagonistainterleykina рецептор-1 [7-8], антитела срещу тумор-некротизиращ фактор (TNF) алфа [9] не е това доведе до намаляване letalnosti.Schitaetsya че клиничната ефикасност ukazannyhpreparatov от днес не е доказано и не трябва да sleduetprimenyat в ежедневната практика за лечение на сепсис [10].
Imeetsyaznachitelny опит от клинични praktikepreparatov имуноглобулини. Изработено над 15 letnazad клинични изпитвания хиперимунен плазма, съдържаща високи титри на антитела срещу endotoksinugramotritsatelnyh бактерии показа dostovernoesnizhenie смъртност при пациенти с gramotritsatelnoybakteriemiey и септичен шок [11-12]. изпълнение Odnakodlya конкретни действия antitelneobhodimo установи етиологията vozbuditelya.Empiricheskoe употреба на тези лекарства може да okazatsyaneeffektivnym.
Първоначално 90-те години бе направен опит ispolzovaniyadrugogo подготовка - хиперимунен плазма, съдържаща висок титър на антитяло perekrestnosvyazyvayuschie антигенна детерминанта в централната chastiendotoksina, който е общ за vsehgramotritsatelnyh бактерии. Приема се, че etiantitela са в състояние да се свързва ендотоксин razlichnyhgramotritsatelnyh бактерии. Клинични проучвания byliprovedeny бяха получени с поликлонален IgG (от плазма) imonoklonalnymi IgG и IgM (генно инженерство) antitelami.V време на изпитването противоречиви резултати не pozvolivshierekomendovat за тяхното широко клинично приложение [13-15].
В новия неуспехите нови имунни препарати sposobstvovaliperesmotru перспективи immunozamestitelnoy терапия с помощта на естествени имунни лекарства -immunoglobulinov основни класа, предназначени dlyavnutrivennogo администрация. До голяма степен по-високо технологично etosvyazano urovnemizgotovleniya препарати и надеждна защита на получател otopasnosti трансмисия предимно virusnoyinfektsii.
Оценка Текущи препарати mehanizmydeystviya поливалентни антитяло immunoglobulinovdlya интравенозно приложение обикновено са направени от pulaplazmy донори. Свържете се с нас нормални хора с okruzhayuscheyfloroy по-често, отколкото не, придружено от razvitieminfektsionnyh заболяване, но доведе до vyrabotkespetsificheskih антитела. Поради свържете с mnozhestvommikroorganizmov soboygeterogenny антитела са имуноглобулини басейн. Тези антитела sposobnyprikreplyatsya към повърхността на микробни клетки (опсо-низационни), или неутрализират техните компоненти (антигени ендотоксин).
Поставяне на клетки или antigennymdeterminantam провежда при използване на Fab-fragmentaantitel. Свързване на антиген и антитела е характерно за ковалентно и допълващи се, т.е. за schetprostranstvennoy vzaimodeystvuyuschihfragmentov хомология.
Naprotivopolozhnom свободен Fc-фрагмент свързващ участък antitelraspolagayutsya допълва ifagotsitov. При поставяне на Fab-фрагмента антитела клетки kpoverhnosti става достъпна oblastFc фрагмент намира регион, където свързващи aktivatsiikomplementa и фагоцити. По време aktivatsiikomplementa се освобождават в околната среда и C3A-С5а-компонента на комплемента, че sposobnyprivlekat фагоцитите в тази област на gradientukontsentratsii. По този начин, процесът aktivatsiisistemy се допълва е система navedeniyafagotsitov на микробни клетки и повишава fagotsitoz.Rezultatom активиране на комплемента в клетки е poverhnostimikrobnoy formirovaniemembranoatakuyuschego допълва комплекс, представляващо фуния с форма на порите sposobnuyupenetrirovat през всички слоеве nekotoryhmikroorganizmov обвивка. На повърхността на микробна kletkimogut образува десетки до стотици kompleksov.Pory оформени във външната мембрана на микробни клетки, може да доведе до повреда на обвивката и osmoticheskomunabuhaniyu клетъчен лизис.
гол | подготовка | Доза (г / кг) | множество | продължителност |
операция превенция infektsiiposle [21] | IgG | 0.4 | 1 път vnedelyu | Не повече 4ned |
Лечение сепсис [22] | IgG | 0.75-1 | 1 дневно | 2-4 дни |
Таблица 2. литература oprimenenii sprofilakticheskoy имуноглобулини на различни лекарства или терапевтични цели (контролни -platsebo)
Gruppapatsientov | N | подготовка | гол | смъртност | р | източник | |
опит (%) | контрол (%) | ||||||
polytrauma | 150 | IgG | P | 30 | 20 | ND | 23 |
Intensivnayaterapiya | 104 | IgGMA | L | 44 | 41 | ND | 24 |
Razlitoyperitonit | 288 | IgG, IgGMA | L | 46 | 41 | ND | 25 |
Tyazhelyysepsis | 24 | IgG | L | 58 | 75 | ND | 26 |
Tyazhelyysepsis | 50 | IgGMA | L | 24 | 44 | ND | 27.28 |
изгаряния | 60 | IgG | P | 30 | 30 | 29 | |
Тежка травма ilioperatsiya | 40 * | IgG | P | 13 | 24 | ND | 30 |
PnevmoniyaPs.aeruginosa | 45 | Ps.aeruginosa - IgG | L | 0 | 15 | ND | 31 |
Intensivnayaterapiya | 97 | IgG | P | 20 | 19 | ND | 32 |
Abdominalnayahirurgiya | 221 | IgG | P | 14 | 20 | ND | 33 |
хирургична sepsisSOFA > 20 | 62 | IgG | L | 38 | 67 | <0,05 | 34 |
пациенти sendotoksemiey | 55 | IgGMA | L | 4 | 32 | <0,05 | 35 |
Забележка. N е броят на patsientov- Цел - tselprimeneniya лекарство (P-предотвратяване, L-лечение) - р - значимостта на разликите (разлики не значително Nd-) - * - 8 patsientovisklyucheny от проучването поради смърт преди лечението 48h (експерименталната група - 5, контрол - 3) - Ps.aeruginosa - IgG -antipsevdomonadnyyimmunoglobulin. |
По този начин, свързването на молекулата на антитяло на повърхността kletkiaktiviruet допълва каскада, което води до usileniyufagotsitoza и цитолитична активност на комплемента.
Поради nalichiyuneytralizuyuschih и opsoniruyuschih антитела preparatahimmunoglobulinov интравенозно (TRS) увеличава серумния бактерицидна активност стимулирана фагоцитоза, неутрализира nekotoryebakterialnye токсини.
Има спекулации osposobnosti имунната;
глобулини действат синергично с бета-laktamnymiantibiotikami дължи на факта, че те съдържат antitelak бета-лактамази и увеличаване chuvstvitelnostgramotritsatelnyh бактерии rezultatedezorganizatsii увреждане на външната обвивка клетки [15]. Odnakotrudno си представим получаване vysokomolekulyarnoystruktury антитела в периплазматични prostranstvomikrobnyh клетки, които са бета-лактамаза. Междувременно nemenee функция нарушение vneshneyobolochki клетка под влиянието на антитела и свързаните излитат имунни отговори е важно mehanizmomeradikatsii микробни клетки.
Обосновка profilakticheskogoprimeneniya IVVUroven основни класа имуноглобулини zdorovyhlyudey на сравнително постоянна стойност. Prirazvitii инфекциозни болести или усложнения urovenimmunoglobulinov може да се повиши значително, с развитието на хуморален chtosvyazano immunologicheskoyreaktsii. Въпреки това, загубата на кръв, тежки и povtornyhoperatsiyah, обширни изгаряния, травма, alimentarnoydistrofii, нарушение на стомашно-чревния traktauroven имуноглобулини обикновено нивото на имуноглобулини и лимфоцити snizhaetsya.Snizhenie vrezultate загуба на кръв се дължи fizicheskoypoteri имуноглобулинови част narusheniyaprotsessa лимфоцити и продукция на антитела. Някои лекарства (кортикостероиди, хлорамфеникол) могат да нарушават protsessdifferentsirovki лимфоцити.
Ниско ниво на IgG е faktoromriska на следоперативни усложнения инфекциозни [16]. Следователно, целта на превантивни vnutrivennogovvedeniya имуноглобулини при пациенти с вродена хипогамаглобулинемия ilitranzitornoy е dostizhenienormalnogo или леко повишени нива на кръвното vtechenie няколко дни. Това се постига с имуноглобулини vvedeniemopredelennogo количество tselyuprofilaktiki infektsionnogooslozhneniya или лечение.
Обосновка терапевтичен primeneniyaIVV inayasituatsiya се случва, когато се опитват да използват TRS upatsientov с тежък сепсис или септичен шок. Vosnove съвременните схващания за патогенезата на синдром на сепсис lezhitpredstavlenie с обща възпаление (SIRS).
Massivnayabakteriemiya придружава от активиране на системи, предоставящи антимикробната резистентност. Растеж irazrushenie бактерии водят до бързо vozrastaniyuurovnya ендотоксин в активиране кръв макрофаги ivyrabotke голям брой цитокини. Vzaimodeystvietsitokinov с различни телесни клетки води kgeneralizovannoy възпалителен отговор. Много avtorysklonny обясни iskhodovsepsisa за развитие на неблагоприятна от гледна точка на развитието на nekontroliruemogogeneralizovannogo възпаление на.
Въпреки nekotoryeavtory показват, че е svobodnogoendotoksina концентрация (LPS) е независим prognosticheskimpriznakom неблагоприятен резултат gramotritsatelnogosepticheskogo шок. Трябва да се отбележи, че vysokiyuroven кръвни LPS могат да бъдат само когато egoobrazovanie значително надвишава свързванеivyvedenie физиологични акцептори (LPS svyazyvayuschiybelok, липопротеини с висока плътност, kletochnyeretseptory, антитяло).
Известно е, че vysokomolekulyarnyypolimer, която е LPS е способен nespetsificheskisvyazyvatsya съдови ендотелни клетки. В този случай, областта на свързване към ендотелните kletkamproiskhodit LPS активиране на комплемент по алтернативен път (без участието на антитела) с развитието на възпаление на ipovrezhdeniya ендотела. Това е огромна povrezhdenieendoteliya с образуването на стената mikrotrombovyavlyaetsya базисни нарушения transcapillary обмен и създаване на полиорганна недостатъчност като tyazhelomsepsise. Много подобни патогенезата razvitiyaorgannoy недостатъчност явление се наблюдава в случай на трансплантирания орган или razvitiyaottorzheniya razvitiyaautoimmunogo заболяването засяга endoteliysosudov.
Poetomuperspektivnym подход за неуспеха на превенция и lecheniyupoliorgannoy при пациенти със сепсис yavlyaetsyapreduprezhdenie или намаляване на ендотелиално увреждане, причинено от комплемента.
Warning endotelialnyhpovrezhdeny собствен комплемента в редица проучвания показват chtovnutrivennoe въвеждане IgG предупреждава komplimentarnoepovrezhdenie ендотел чрез свързване на комплемента С3 iS4 компоненти. Въпреки това, степента svyazyvaniyaimmunoglobulinov различни класове с различна okazyvaetsyasuschestvenno C4. По този начин, на равни концентрации тегло imolyarnyh IgG, IgM, IgA svyazyvaniyas С4 степен е 1,0, 20,8 и 236,3 1.0 24,0,1382,9 съответно [17]. Това проучване pozvoliloraspolozhit имуноглобулини съгласно степен svyazyvaniyaS4 компонента, както следва: IgA>IgM>IgG.Uchityvaya факта, че това е системата за степен aktivatsiikaskadnoy е свързано с моларна kontsentratsieykomponenta, След това, както изглежда, aktivnostprofilakticheskogo имуноглобулин razlichnyhklassov ще съответства на степента им на свързване skomponentami допълнение.
Последно eksperimentalnyeissledovaniya потвърди способността на IgM и IgG не tolkosvyazyvat С3 и С4 компоненти на комплемента, nosposobstvovat елиминиране mezangialnyhkletkah C3 депозити в гломерулите на бъбреците. Така IgMokazyvalas активност по-висока IgG [18]. Svyazyvanieimmunoglobulinov с компонентите на комплемента не privodilok намали фагоцитоза на грам-отрицателни бактерии. Etotfakt показва по-висока степен svyazyvaniyaS3 съставни имуноглобулини от tkanevymiretseptorami и възможност за обратимост protsessapovrezhdeniya бъбрек, а вероятно и drugihmikrososudov.
Използването на имуноглобулини vklinicheskoy практика за лечение на сепсис
практика Vpediatricheskoy обобщени rezultatyprimeneniya имуноглобулини в 4933 новородени, включени в 12-големия изследването. Това pokazanodostovernoe намаляване на честотата на сепсис unovorozhdennyh ниско тегло TRS приложение provedeniiprofilakticheskogo. При лечението на неонатален сепсис 110sluchaev показано dostovernoesnizhenie смъртност в група от деца, които vvodiliIVV.
Когато primeneniivzroslym пациенти със сепсис и септичен шок (triissledovaniya) поликлонални TRS dostovernoesnizhenie доказани смъртност при пациенти със септичен смъртност проучване shokom.Pri на пациенти със сепсис (8issledovany 369 пациенти) разкрива dostovernoesnizhenie смъртност при прилагане poliklonalnogopreparata TRS.
Priotsenke сравнителната ефикасност на препарати, съдържащи само IgGM или IgG и А, е показано, че намалява смъртността chtonaibolshee получава gruppahpatsientov получаване TRS високо IgM.Imenno този препарат има най-активност в сравнение vysokoyantibakterialnoy sostandartnym TRS съдържащи само IgG. Това obyasnyaetsyaneytralizatsiey ендотоксин в кръвния поток, preduprezhdayuscheyopasnye усложнения, свързани с липид komponentomendotoksina.
Metanaliz позволено takihprakticheskih потвърди валидността на препоръките, като включването на poliklonalnyhIVV в комплексната терапия на пациенти със сепсис. Dozirovkipreparatov имуноглобулини за използване sprofilakticheskoy и различни терапевтични цели (Таблица 1).
производство Sovremennayatehnologiya имуноглобулин preparatovpozvolyaet получат препарати, съдържащи razlichnyeklassy имуноглобулини: само клас G, клас G, М IA, имуноглобулини от клас G подклас 7Sili с преобладаване на 5S, IgG с висок титър на антитела към nekotorymmikroorganizmam (Ps.aeruginosa) или токсини (стафилококова токсин, ендотоксин gramotritsatelnyhbaktery ) и други. проучвания, проведени голям kolichestvokontroliruemyh заявление razlichnyhpreparatov имуноглобулин за профилактика и lecheniyarazlichnyh категории Paci ENTOV (вж. Таблица. 1). Odnakoosobennosti технология на производство и оригинален syrekazhdogo на тези лекарства не позволяват ekstrapolirovatdannye получени в проучването izpreparatov един към друг. Таблица. 2 представя проучвания rezultatyotdelnyh профилактичен и lechebnogoprimeneniya immunoglobulinovyhpreparatov.
Заключение Анализът на международен опит primeneniyapreparatov IVV в клиничната практика за профилактика на сепсис ilecheniya демонстрира etihpreparatov ефективност. Въпреки това, трябва да се помни, че dlyaprofilaktiki неонатален сепсис в практиката szamestitelnoy цел може да се използва lyubyepreparaty имуноглобулини за интравенозно приложение, което позволява да се нормализира нивото на IgG в кръвта. Dlyalecheniya сепсис и септичен шок предимство imeyutimmunoglobulinovye препарати, носещи в sostaveIgM, IgA и IgG. Ефект на тези лекарства в planeprofilaktiki и лечение на сепсис и септичен shokarealizuetsya по-сложни начини - svyazyvaniemendotoksina отрицателни микроорганизми и
някои компоненти на комплемента kotoryeosuschestvlyayut директен цитотоксичен ефект votnoshenii съдов ендотел. Предвид obshirnostporazheniya съдово легло, дозата dolzhnasootvetstvovat тази, която се тества в klinicheskihusloviyah. Достатъчно количество и честота vvedeniyayavlyayutsya основа за ефективно прилагане на preparatovimmunoglobulinov vnutrivennogovvedeniya.литература
1.Werdan К., Pilz G. Допълнителен имунната globulinsin сепсис: критичен appraisaл. Clin Exp Immunol 1996- 104 (Suppl.1): 83-90.
2. KregerB.E., Крейвън Д.Е., W.R.McCabe. Грам-отрицателни bacteremiaIV. Re-ОЦЕНКА на клинични прояви и пациенти на лечение in612. Am J Med, 1980- 68: 344-55.
3. окачената C.L., Caralis P.V., Marcial W.R. и др. Ефектите на високи dosecorticosteroids при пациенти със септичен шок - aprospective, контролирано проучване. N Engl J Med 1984- 311: 1137-43.
4. Bone R. С, FisherR.C., Clemmer R.C. и др. Контролирано клинично изпитване ofhigh доза метилпреднизолон при лечението на severesepsis и септичен шок. N Engl J Med 1987- 317: 653-8.
5. VeteransAdministration системен Сепсис Cooperative Study Group.Effect на високи дози глюкокортикоид терапия на mortalityin пациенти с клинични признаци на системна сепсис. NEngl J Med 1987- 317: 659-65.
6..Dhainaut J-мастна киселина, Tenaillon A., et Tulzo Y.Le al.Platelet-активиращ фактор рецептор антагонист BN 52021in лечението на тежък сепсис: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, мултицентрово clinicaltrial. Crit Care Med 1994- 22: 1720-28.
7. Fisher C.J., Dhainaut J-мастна киселина., S.M.Opal et al.Recombinant човешки интерлевкин 1 рецепторен антагонист inthe лечение на пациенти със синдром на сепсис -results на рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. J Am Med доц 1994- 271: 1836-43.
8. Fisher C.J., OpalS.M., Lowry S.F. и др. Роля на интерлевкин-1 и thetherapeutic потенциал на интерлевкин-1 receptorantagonist в сепсис. Circ Shock 1994- 44: 1-8.
9. Abrehem Е., Winderink Е., Silverman Н. и др. Ефикасността и безопасността на monoclonalantibody с човешки тумор некрозис фактор алфа хоспитализирани със синдром на сепсис - рандомизирано, контролирано, двойно-сляпо, многоцентрово клинично изпитване. Конфитюр Med Accoc 1995- 273: 934-41.
10. Sibbald W.J., Vincent J-L. Roundtableconference на клинични изпитвания за ofsepsis на лечение. Гърди 1995- 107: 522-7.
11. Baumgartner W.J-D., Glauser т.т., McCutchanJ.A. и др. Предотвратяване на грам-отрицателен шок и deathin пациенти хирургически от антитяло към ендотоксин coreglicolipid. Lancet 1985- II: 5963.
12. Ziegler E.J., McCutchan J.A., Fierer J. et al.Treatment на Грам-отрицателен шок бактеремия и withhuman антисерум към мутантен Ешерихия коли. N Engl JMed 1982- 307: 1225-30.
13.Calandra Т., Baumgartner J.D. Анти-ендотоксин терапия. В: Sibbald WJ, Vincent J-L, Eds. Клинични проучвания за thetreatment на сепсис (актуализация в интензивно отделение andEmergency Медицина 19). Берлин Heideiberg: Springer, 1995: 237-50.
14. Ziegler E.J., Fisher C.J., окачената C.L. и др. Лечение ofGram-отрицателни бактеремия и септичен шок с HA-1Ahuman моноклонално антитяло срещу ендотоксин - arandomized, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. NEngl J Med N Engl J Med 1991- 324: 429-36.
15. Greenman P.L., Scheun R.M.N., Мартин М.А. и др. Контролирано клинично изпитване на E5murine моноклонални IgM антитяло ен Как и кога да се премахне централен венозен катетър?
Диагностика и първа помощ за кървене. Кървене в края на периода след раждането
Септичен шок. Причините и механизмите на развитие на септичен шок
Necrosis от бъбречната кора при деца. Диагностика и лечение
Нова стратегия за борба с сепсис
Сепсис диагноза, лечение и профилактика на сепсис
Основните характеристики на перитонит
Polytrauma: диагностика, профилактика и лечение на усложнения
Пуерперална сепсис се развива в различни дни на следродовия период. Започнете малък, сериозно…
Сепсис otogenny възниква от инфекция на гноен фокус в средното ухо чрез вените и синусите…
Stomatogennaya хронична инфекция (сепсис stomatogenny орално сепсис) -ochag хронично възпаление в…
Здраве Енциклопедия, болест, лекарства, лекар, аптека, инфекция, резюмета, пол, гинекология,…
Здраве Енциклопедия, болест, лекарства, лекар, аптека, инфекция, резюмета, пол, гинекология,…
Здраве Енциклопедия, болест, лекарства, лекар, аптека, инфекция, резюмета, пол, гинекология,…
Хирургично сепсис
Хирургия
Виагра предпазва черния дроб по време на сепсис
Бактериемия: симптоми, лечение, причини, симптоми
Сепсис, симптоми, лечение, причини, симптоми
Остра бъбречна кора некроза
Септичен шок: лечение, спешна първа помощ, причини, симптоми, диагностика