Pharmacology развитие на тахифилаксия при пациенти, получаващи HMG-CoA редуктаза

Elagin РИ

Primenenieingibitorov 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-CoA) редуктазни инхибитори (статини) за lecheniyagiperholesterinemii е повлияе значително naprogressirovanie коронарна болест на сърцето (CHD) .Terapiya статин намалява количеството sereznyhserdechno-съдови събития и смъртността от коронарна сърдечна obscheysmertnosti заболяване , Klinicheskihispytany трайни резултати предполагат, че dostignutoesnizhenie ниска плътност липопротеин холестерол (HSLPNP) е достатъчно стабилен и се съхранява vtechenie повече от 5 години, като тези лекарства. Въпреки vklinicheskoy практика при пациенти, получаващи една и съща доза от статини, с време често otmechaetsyapostepennoe увеличаване на LDL холестерол. Такива nablyudeniyapytalis обясняват нарушаване на пациент режим lecheniya.Drugoe възможно обяснение - тахифилаксия (намаляват терапевтичен ефект с повтаряща vvedeniyahlekarstvennogo означава). Целта на тази работа yavilosizuchenie LDL динамика при пациенти poluchayuschihstatiny (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин или симвастатин), vozmozhnostitahifilaksii за оценка.
Методи. Ретроспективно byliproanalizirovany резултати lipidnymspektrom наблюдение на 254 пациенти, които са имали доказателства klipid понижаване terapii- получи постоянна доза монотерапия statinamiv на 300 дни или повече, или не perenosilisereznyh сърдечносъдови усложнения techenieperioda nablyudeniya- не получават инсулин, хипогликемични медикаменти, gormonalnoyzamestitelnoy терапия, глюкокортикоиди и диуретици - ф, която има възможност за оценка на LDL холестерол.
За пациенти kazhdogoiz използвайки нелинейна регресия наклон на линията се изчислява analizabyl &ldquo-LDL -време&rdquo-, след което се изчислява sredniepokazateli наклон (мг / дл / седмица.) за всеки от dozkazhdogo на статини. Положителни liniiregressii наклон считат тахифилаксията kpreparatu.
Резултати. Най-голямото намаление на холестерола LPNPnablyudalos при всички проучени дози 6-8 nedlecheniya. Когато тахифилаксия bylavyyavlena допълнително лечение при пациенти, лекувани с дози 10ili аторвастатин 20 мг (LDL холестерол увеличение е статистически значимо в сравнение с еквивалентни дози на симвастатин). Ако, обаче, дозите са разглеждани rezultatomuvelicheniya получавали дози аторвастатин тахифилаксия сравнение с еквипотенциално dozamisimvastatina не се наблюдава. Останалите vsehotsenennyh статините в дози не причиняват тахифилаксията.
Takzheprovedeno е моделиране на кинетиката на тахифилаксията. KinetikaHS LDL при получаване на аторвастатин dvuhfaznyyharakter: след първоначалното намаляване на LDL холестерол (fazaI) наблюдава това хиперболичен (фаза II) povysheniedo достига плато фаза (+ 15% в сравнение с нивата, постигнати egonaimenshim) priblizitelno220 късните дни от голямото намаление.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA редуктаза и LDL хиперболичен harakteruvelicheniya е разработен единични ензимни ADEAS egokineticheskaya модел, който tochnostyupozvolyaet предскаже с високи нива на LDL холестерола в priemeatorvastatina.
Дискусия. Различни степени на холестерол понижаващи лечение с аторвастатин LPNPpri в зависимост от продължителността на прием наблюдава преди. Например, в един izissledovany аторвастатин 80 мг в продължение на 8 седмици lecheniyavyzyval 55% намаляване на LDL холестерола в друго проучване priprimenenii същото лекарство в същата доза 18 mesterapii намаление е 46%.
резултати това проучване takzheukazyvayut че аторвастатин - елиминиране на лекарството полуживот sdlitelnym на - vyzyvaettahifilaksiyu докато gruppystatinov други лекарства, които имат кратък полуживот, не takimsvoystvom притежават. Възможно обяснение на това faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo хомеостаза в характеристиките, която се поддържа за сметка на два процеса: холестерол синтез в клетъчната iretseptor-зависима ендоцитоза LDL syvorotki.Dokazano че инхибиране на синтеза на холестерол ключ fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- води до активиране на LDL рецептори. В usloviyahpriema време държи тялото atorvastatinaproiskhodit удължено инактивирането на HMG-CoA редуктаза chtovedet бързо повишаване на експресията на LDL-рецептор, повишаване на ендоцитоза LDL холестерол, и като следствие - ksnizheniyu LDL серум. Ако не ендоцитоза pozvolyaetpodderzhat клетъчен холестерол хомеостаза, razvivaetsyagiperproduktsiya HMG-CoA редуктаза и холестерол синтез aktivnostvnutrikletochnogo възстановени, необходимостта от рецептори, които се свързват с LDL холестерол се намалява и съдържание на LDL холестерол в серума vnovuvelichivaetsya. Същият модел може да се обясни и slabuyutahifilaksiyu (или липсата на такава) при postepennomnaraschivanii (титруване) дози на аторвастатин.
Съставите zhes малък полуживот vyzyvayutkratkovremennoe инхибиране на HMG-CoA редуктазен инхибитор, не blokiruyapolnostyu синтеза на холестерол в клетката. Следователно odnazhdydostignuty експресия на LDL-retseptorovprakticheski не се променя. Това kontseptsiyupodtverzhdaet и кинетичната модел използва vdannom проучване.
Изводите от това изследване се основават naretrospektivnom анализ на данни и трябва да бъде достатъчно мощен bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Литература: Кромуел W.C., Ziajka P.E. Developmentof тахифилаксия при пациенти, приемащи HMG СоА reductaseinhibitors. / Am J 2000 Cardiol 86: 1123-1127.

Elagin РИ

Primenenieingibitorov 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-CoA) редуктазни инхибитори (статини) за lecheniyagiperholesterinemii е повлияе значително naprogressirovanie коронарна болест на сърцето (CHD) .Terapiya статин намалява количеството sereznyhserdechno-съдови събития и смъртността от коронарна сърдечна obscheysmertnosti заболяване , Klinicheskihispytany трайни резултати предполагат, че dostignutoesnizhenie ниска плътност липопротеин холестерол (HSLPNP) е достатъчно стабилен и се съхранява vtechenie повече от 5 години, като тези лекарства. Въпреки vklinicheskoy практика при пациенти, получаващи една и съща доза от статини, с време често otmechaetsyapostepennoe увеличаване на LDL холестерол. Такива nablyudeniyapytalis обясняват нарушаване на пациент режим lecheniya.Drugoe възможно обяснение - тахифилаксия (намаляват терапевтичен ефект с повтаряща vvedeniyahlekarstvennogo означава). Целта на тази работа yavilosizuchenie LDL динамика при пациенти poluchayuschihstatiny (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин или симвастатин), vozmozhnostitahifilaksii за оценка.
Методи. Ретроспективно byliproanalizirovany резултати lipidnymspektrom наблюдение на 254 пациенти, които са имали доказателства klipid понижаване terapii- получи постоянна доза монотерапия statinamiv на 300 дни или повече, или не perenosilisereznyh сърдечносъдови усложнения techenieperioda nablyudeniya- не получават инсулин, хипогликемични медикаменти, gormonalnoyzamestitelnoy терапия, глюкокортикоиди и диуретици - ф, която има възможност за оценка на LDL холестерол.
За пациенти kazhdogoiz използвайки нелинейна регресия наклон на линията се изчислява analizabyl &ldquo-LDL -време&rdquo-, след което се изчислява sredniepokazateli наклон (мг / дл / седмица.) за всеки от dozkazhdogo на статини. Положителни liniiregressii наклон считат тахифилаксията kpreparatu.
Резултати. Най-голямото намаление на холестерола LPNPnablyudalos при всички проучени дози 6-8 nedlecheniya. Когато тахифилаксия bylavyyavlena допълнително лечение при пациенти, лекувани с дози 10ili аторвастатин 20 мг (LDL холестерол увеличение е статистически значимо в сравнение с еквивалентни дози на симвастатин). Ако, обаче, дозите са разглеждани rezultatomuvelicheniya получавали дози аторвастатин тахифилаксия сравнение с еквипотенциално dozamisimvastatina не се наблюдава. Останалите vsehotsenennyh статините в дози не причиняват тахифилаксията.
Takzheprovedeno е моделиране на кинетиката на тахифилаксията. KinetikaHS LDL при получаване на аторвастатин dvuhfaznyyharakter: след първоначалното намаляване на LDL холестерол (fazaI) наблюдава това хиперболичен (фаза II) povysheniedo достига плато фаза (+ 15% в сравнение с нивата, постигнати egonaimenshim) priblizitelno220 късните дни от голямото намаление.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA редуктаза и LDL хиперболичен harakteruvelicheniya е разработен единични ензимни ADEAS egokineticheskaya модел, който tochnostyupozvolyaet предскаже с високи нива на LDL холестерола в priemeatorvastatina.
Дискусия. Различни степени на холестерол понижаващи лечение с аторвастатин LPNPpri в зависимост от продължителността на прием наблюдава преди. Например, в един izissledovany аторвастатин 80 мг в продължение на 8 седмици lecheniyavyzyval 55% намаляване на LDL холестерола в друго проучване priprimenenii същото лекарство в същата доза 18 mesterapii намаление е 46%.
резултати това проучване takzheukazyvayut че аторвастатин - елиминиране на лекарството полуживот sdlitelnym на - vyzyvaettahifilaksiyu докато gruppystatinov други лекарства, които имат кратък полуживот, не takimsvoystvom притежават. Възможно обяснение на това faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo хомеостаза в характеристиките, която се поддържа за сметка на два процеса: холестерол синтез в клетъчната iretseptor-зависима ендоцитоза LDL syvorotki.Dokazano че инхибиране на синтеза на холестерол ключ fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- води до активиране на LDL рецептори. В usloviyahpriema време държи тялото atorvastatinaproiskhodit удължено инактивирането на HMG-CoA редуктаза chtovedet бързо повишаване на експресията на LDL-рецептор, повишаване на ендоцитоза LDL холестерол, и като следствие - ksnizheniyu LDL серум. Ако не ендоцитоза pozvolyaetpodderzhat клетъчен холестерол хомеостаза, razvivaetsyagiperproduktsiya HMG-CoA редуктаза и холестерол синтез aktivnostvnutrikletochnogo възстановени, необходимостта от рецептори, които се свързват с LDL холестерол се намалява и съдържание на LDL холестерол в серума vnovuvelichivaetsya. Същият модел може да се обясни и slabuyutahifilaksiyu (или липсата на такава) при postepennomnaraschivanii (титруване) дози на аторвастатин.
Съставите zhes малък полуживот vyzyvayutkratkovremennoe инхибиране на HMG-CoA редуктазен инхибитор, не blokiruyapolnostyu синтеза на холестерол в клетката. Следователно odnazhdydostignuty експресия на LDL-retseptorovprakticheski не се променя. Това kontseptsiyupodtverzhdaet и кинетичната модел използва vdannom проучване.
Изводите от това изследване се основават naretrospektivnom анализ на данни и трябва да бъде достатъчно мощен bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Литература: Кромуел W.C., Ziajka P.E. Developmentof тахифилаксия при пациенти, приемащи HMG СоА reductaseinhibitors. / Am J 2000 Cardiol 86: 1123-1127.