Drug терапия на липидния метаболизъм: статини

Терапия Дислипидемия включва методи нелекарствени и целеви понижаващи липидите лекарства за профилактика на атеросклероза техни усложнения. Основната цел на лечението - да се постигне оптимална работа на липиди и липопротеини.

Drug терапия на липидния метаболизъм е насочена към намаляване на синтеза на холестерол, намаляване на абсорбцията му от чревния лумен, увеличаване процес липолиза и синтеза на HDL. Чрез нормализиране на липидния метаболизъм, включват: инхибитори на 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А редуктаза инхибитори (статини), инхибитори на абсорбцията на холестерол в червата (езетимиб), секвестранти на жлъчна киселина, никотинова киселина (ниацин), фибрати.

статини - основни лекарства при лечението на хиперлипидемия. В момента, Русия регистриран ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин, росувастатин.

Statiny- инхибитори на ензима 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктаза. Поради намаляването на вътреклетъчния холестерол чернодробна клетка увеличава количеството на LDL рецепторите върху техните повърхности, които разпознават, се свързват и отстраняване на LDL холестерол от кръвта. Статините са възложени на висока доза (40-80 мг на ден), инхибиране на синтеза на VLDL в черния дроб клетката. Последните, както знаем, са предшественици на LDL. Освен това, статини имат плейотропни свойства, влияещи върху броя на процеси, които не са свързани с тяхната хиполипидемична активност, особено при високи дози, те намаляват нивото на С-реактивен протеин, инхибират агрегацията на тромбоцитите и пролиферативна активност на мускулните клетки на съдовата стена гладки. Смята се, че тези ефекти са медиирани поради частично подтискане на синтеза на фарнезил пирофосфат и геранил-геранил пирофосфат - вещества, участващи в каскада активиране на възпаление в съдовата стена. Статините са разпределени в началото на 70-те години (A. ендо) на бульон култура на микроорганизъм гъбички Penicillium citrinum, Penicillium brevecompactum, Aspergillus terrens. Това се дължи на kulttsry последните две са идентифицирани структурни аналози на първите природните статини - ловастатин, симвастатин и правастатин. Флувастатин - първо на препарати, синтезирани чрез химични средства, аторвастатин и росувастатин, и синтезира. В клиничната практика, първото лекарство, одобрен за употреба при пациенти през 1987 г., е ловастатин. Статините са видни на фармакокинетичните свойства: липофилност, абсорбция, свързване с плазмените протеини, взаимодействие с цитохром, екскреция и начини на полуживот и други фармакокинетични параметри. Така, ловастатин и симвастатин - прекурсор от това, и само след първото преминаване през черния дроб, придобиват свойства на активната лекарствена форма, докато всички други статини първоначално се подава под формата на активното лекарство.

Важно свойство на статини се счита липофилност (способността да се разтваря в мазнина среда). Най липофилност имат правастатин и розувастатин. Това означава, че те действат предимно на нивото на чернодробните клетки и не проникват клетъчни мембрани, които се състоят от двойно слой от липиди, и други органи и тъкани. Това има положителен аспект, който се състои в по-малка вероятност от увреждане на други клетъчни мембрани, naprmer мускулна тъкан, която е присъща на други по-липофилни статини. Доказателство за тази ситуация е фактът, че най-малкият брой на рабдомиолиза се съобщава при пациенти, приемащи правастатин.

Що се отнася до основния ензим път статин, след ловастатин, симвастатин и аторвастатин се метаболизира от цитохром SYRZA4, флувастатин - чрез SYR2S9, розувастатин - от P450- за правастатин път метаболизиране не е определено (частично това се случва чрез системата за ензим, частично, без участието).

Полуживотът на статини в границите от 1,5 до 3 часа, с изключение на последното поколение на статини - аторвастатин и росувастатин им полуживот е 15 часа и 20 съответно. Статините са получени главно чрез черния дроб и много по-малък дял (от 2 до 20%) - през бъбреците.

Като цяло, статини, се прилагат само веднъж, по време на вечерята, както се случва най-интензивно синтеза на холестерол през нощта. Дозировка на статини и очакваните ефекти върху липидния профил са показани в таблица. 1.

Представено в подготовката на масата са регистрирани и одобрени за използване в руската здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация. В скоби са търговски наименования на оригиналния статин. (Таблица, взета от руските препоръки "Диагностика и корекция на нарушения на липидния метаболизъм в профилактиката и лечението на атеросклероза").

подготовка	Дозите мг	Максимална седмица действие	Средните% промяна
			LDL	HDL	TG
Аторвастатин (Lipitor) Ловастатин (Mezakor) Правастатин (Lipostat) Симвастатин (Zocor) Флувастатин (Lescol) Розувастатин (Crestor)	January 10 Интерес пъти на ден 20 януари пъти на ден 1 до 40 пъти на ден 1 до 80 пъти на ден 10 на нощ 20 на нощ 40 на нощ 20 часова 2 40 часова 2 10 на нощ 20 на нощ 40 на нощ 5 нощ 10 на нощ 20 на нощ 40 на нощ 80 на нощ 20 на нощ 40 на нощ 40 часова 2 80 на нощ 10 мг един път на ден 20 мг 1 път ден 40 мг един път на ден	6 6 6 6 6 6 6 6 12 8 8 8 6 6 6 18-24 18-24 9 4 4-8 4 4 4 4	-39 -43 -50 -60 -21 -27 -31 -32 -40 -22 -32 -34 -26 -30 -38 -41 -47 -22 -24 -35 -36 -46 -52 -55	+6 +9 +6 +5 +5 +6 +5 +2 +10 +7 +2 +12 +10 +12 +8 +9 +8 умерен увеличаване +21 +7.7 +9.5 +9.6	-19 -26 -29 -37 -10 -9 -8 -6 -19 -15 -11 -24 -12 -15 -15 -18 -24 умерен намаление -25 -19 -23 -26

Лечение препоръчваме започвайки с минимална доза от всяка от статините, титруване постепенно своята оптимална, което позволява да се постигне целевото ниво на LDL холестерол. Чрез определяне на максималната дневна доза на статини обикновено к при пациенти CHD с тежка хиперхолестеролемия и присъствието на други сърдечно-съдови рискови фактори. При определяне на максималната доза на статини трябва редовно да следи активността на ензимите ALT, AST и креатин фосфокиназа (СРК) от високо вероятността от странични ефекти, възникнали нарушена чернодробна функция, миопатия, рабдомиолиза рядко.

Статин терапия намалява LDL холестерол от 20-60%, триглицериди от 8-15% и увеличаване на нивата на HDL холестерола от 5-15%. Продължителната употреба на статини (най-малко 5 години) намалява честотата на смъртните случаи от исхемична болест на сърцето и други сърдечно-съдови 25-40%. Установено е убедително доказана в многоцентрово, международни, рандомизирани клинични проучвания, като 4S, WOSCOPS, хигиена, липид, AF / Tex CAPS, ВЕЦ.

Едно скорошно проучване HPS (Проучване защита на сърцето) е известен като изследването Cambridge на симвастатин и антиоксидантни витамини в 20,536 пациенти с исхемична болест на сърцето или с висок риск за развитие. Това вероятно е най-големият процеса на статини в последните години показват, че използването на симвастатин 40 mg намалява честотата на CHD е 24%, независимо от първоначалните нива на LDL холестерол, възрастта, пола на пациента, наличието или отсъствието на хипертония, диабет. Също така намалява смъртността от всички други причини от 13% (последното факта отрече съществувала засяга че статините могат да увеличат честотата на смъртните случаи от други причини, по-специално рак). В същото време получаване на антиоксидантни витамини в проучване HPS не е имало ефект върху развитието на нови епизоди на сърдечно-съдови усложнения. Това стана, след като проучването HPS появи голям интерес към изучаване на плейотропичните свойства на статини, тъй като резултатите не могат да бъдат обяснени само с тяхното понижаване на липидите в сила. Но основният резултат от този и предишни изследвания, че е формирането на статини дестинация концепция абсолютно всички пациенти, страдащи от исхемична болест на сърцето, независимо от първоначалното ниво на LDL холестерол. По-късно е организирана рандомизирани международни изследвания на агресивен (силен) понижаващо липидите терапия, целта на което е да се потвърди или отхвърли хипотезата, съгласно която твърди, - по-ниско нивото на LDL холестерол, по-ниска честота на сърдечно-съдови усложнения ще наблюдава тези пациенти. В момента имаме завършена и подробен анализ на тези проучвания в тази насока, тъй като обръщане, ОКАЖЕ IT-TIMI 22, TNT, от А до Я, идеален. Тяхната същество се състои във факта, че най-високата доза (80 мг), най-мощният липидопонижаващ наркотици аторвастатин е сравнен или с друго лекарство, обикновено със статин, се назначава в обичайните терапевтични дози (20-40 мг) или аторвастатин с ниска доза - 10 мг ( TNT). При изследване А до Z са сравнени при доза от 80 мг Симвастатин и 40 и в IIDEAL проучване - аторвастатин 80 мг симвастатин 40 мг. Тези изследвания ясно показват, че интензивна терапия за дълго време се придружава заедно с по-изразено понижаване на LDL холестерол (до 1,7-2,0 ммол / л) при честота от повтарящи се събития, свързани с исхемична болест на сърцето или други съдови заболявания. Процентното намаление в границите от 11 до 24, е статистически значима, което позволи американски специалисти на Националната програма за обучение (NCEP) за изменение на нивата на целева LDL холестерола при пациенти с много висок риск от коронарна и съдови усложнения, а именно намаляване на LDL-C до 1,7 -2,0 ммол / л. Въпреки това, тези препоръки са направени по отношение на други категории риск, и целеви нива на LDL-C за всички други категории пациенти остават непроменени. В Европа, както и в Русия, нови цели и нова стъпка градация на пациенти с много висок риск все още не е въвела. Вероятно, това е въпрос на близко бъдеще. Прилагането на статин терапия с висока доза в широк кръг от хора и пречат фактори като по-висока честота на нежелани събития, и не на последно място, високата цена на интензивни грижи. Но изследванията върху интензивното отделение са показали предимствата на високи дози статини при пациенти с висок риск. По-специално, когато се прилага REVERSAL проучване аторвастатин демонстрира възможността за регресия на атерома в коронарния съд съгласно IVUS. Също така интересен е фактът, че по-високо от основна терапия с аторвастатин значително намалява нивото на високо специфичен С-реактивен протеин, основен маркер за възпаление. Последното обстоятелство оправдава прилагането на високи дози на аторвастатин при пациенти с остър коронарен синдром, при който се наблюдава обостряне на възпаление в коронарните артерии.

Статините дори при високи дози се понася добре, обаче тяхната техника може rovozhdatsya коремна болка, подуване на корема, запек, болка и слабост в мускулите. В 0.5-1.5% от пациентите може да повиши активността на чернодробните ензими. Ако нивото на най-малко една от изброените ензими при две последователни измервания надвишава 3 над горната граница на нормалните стойности, преобърнал лекарството. По-умерено повишаване на ензимната активност е достатъчно, за да ограничи намаляване на дозата. Обикновено, за кратко време ензимната активност се връща към нормалните стойности, и същото лечение се възстановява в доза от лекарството в друга, по- "меки "статин (правастатин, флувастатин). В 0.1-0.5% от пациентите с признаци за развитие на миопатия (болки и слабост в мускулите, повишени нива на КК за повече от 5 пъти над горната граница на лабораторията нормално). Най-опасното усложнение - рабдомиолиза или мускулна разбивка блокиране бъбречни каналчета, което е съпроводено с повишаване на нивата на СРК повече от 10 пъти, и потъмняване на урината, поради миоглобинурия. Ако миопатия и рабдомиолиза статин терапия трябва да се преустанови веднага. В случай на бъбречна недостатъчност и прилага Екстракорпорално методи за пречистване на кръвта - плазмафереза ​​и / или хемодиализа. Рабдомиолиза се появява по-често, когато статини са комбинирани с други лекарства, които се метаболизират от системата цитохром Р450 и неговите изоформи. Тези медикаменти включват фибрати главно, цитостатици, антибиотици (макролиди). Ако е необходимо да се извърши комбинирана терапия (например, след сърдечна или бъбречна трансплантация), пациентите трябва да се проследяват редовно от кардиолози и следи изброените ензими най-малко един път на месец.

Все пак, въпреки назначаването на статини, дори и във високи дози, при 60-65% от пациентите развиват сърдечно-съдови усложнения. Този факт поставя въпроса за намирането на други подходи, които да позволят още по-голяма степен, за да се намали риска.

Kukharchuk VV

Липидо-понижаващи лекарства

Споделяне в социалните мрежи: