Акушерство и ginekologiya- нови възможности за терапевтично действие на комбинирани орални kontratseptivovklinicheskaya лекция

Predstavleniyaob използващи комбинирани орални контрацептиви (СОС), с цел да не е контрацептив претърпяла значително развитие и ВиК присъства форма се появиха през последните 5-10 let.Shiroko в момента се обсъждат въпроси, свързани с лечението на себорея обрив iugrevoy модерни КОК. Това се основава на totfakt, че:
1) има същата ефективност в ustraneniikamedonov, папули и пустули, както и антибиотици, КОС harakternyhdlya антибиотици имат странични ефекти;
2) високо ефективен при предотвратяване COC nezaplanirovannoyberemennosti;
3) има положителен nekontratseptivnoedeystvie КОК във връзка гинекологични заболявания, включително ginekologicheskiyrak, доброкачествена болест на гърдата, подобряване techenieanemii т.н.
Появата на себорея и акне при жени svyazanos промяна в отношенията между андрогени и естрогени. Chaschevsego открива хиперандрогенизъм (яйчниците или nadpochechnikovogoproiskhozhdeniya) в комбинация с хипоестрогенизъм. Важната роля на vpatogeneze себорея и акне хормонални фактори посочи следното:

• начало между polovogosozrevaniya-
• връзка с menstruatsiey-
• връзка с нарушения menstrualnogotsikla-
• развитието на акне и себорея posleberemennosti, аборт.

Фиг. 1. Тестостеронът на метаболизма

Фиг. 2. selektivnostirazlichnyh прогестогени индекс (H.Kloosterboer и сътр., 1988)

Фиг. 3. Динамика на GSPGna време на приема на комбинирани орални контрацептиви (D.Mangoi и сътр., 1996)

Фиг. 4. индекс androgennostina фон СОС (Mango D. и др .. 1996)

Seboreya- болезнено състояние на кожата, свързани с себум жлези giperproduktsieysalnymi модифицирани химически sostava.Acne вулгарис е многофакторно заболяване, характеризиращо нарушение корнификация процеси в volosyanogofollikula на устата и за защита на повърхността на кожата на възпалителната реакция на биологична система sperifollikulyarnoy. Основната значение е прикрепена vrazvitii акне дисфункция половите жлези с хиперандрогенизъм (яйчниците и / или надбъбречната произход), увеличаване kolichestvagormonalnyh рецептори в кожата, увеличават чувствителността към андроген salnyhzhelez стимули. Това води до нарушаване funktsiisalnyh хиперсекреция жлеза и промени в физико-himicheskihsvoystv себум натрупване на свободни мастни киселини obladayuschihrazdrazhayuschimi свойства и да допринесе за komedonov.Klyuchevuyu ролята на образуване във възпалителния фаза на болестта играят Propionibacteriumacnes, производство hemotaksicheskiefaktory и като хидролитични ензими, които разрушават follikulyarnyyepitely.
Таблица 1. Класификация на акне (Насоки за грижа за acnevulgaris. Комисия по Насоки за грижи. Американската академия ofDermatology, 1990)

Таблица 2. Афинитет към свързване razlichnyhsteroidov глобулини (S R.K.iiteri, F. Febres, 1979)

Таблица 3. Обем testosteronaiz поради глобулин,

транспортиране на полови стероиди (A.PhillIPS, D.Hahn, J.McGuire, 1990)

Таблица 4. антиандрогенни indeksysovremennyh КОК racschitannye дадена биологична dostupnostivhodyaschih прогестеронова компоненти

salnyyfollikul косата включва фоликуларен единица и лой zhelezu.Follikulyarny апарат се състои от прът включени в volosyanoykanal. Космените фоликули са мастните жлези лобули kotoroyvpadayut в ушния канал на косата. Стойността на мастните жлези, тяхната kolichestvoi дълбочина варира. Най-големите imeyutsyau жлеза лица от 17 до 25 години. Макс жлези (400-1000 на cm²) Naschityvaetsyana кожата на лицето, горната половина на тялото и кожата на главата, в ушите, средната линия на гръдния кош и меЖдулопатъчната oblastispiny. Такава анатомична локализация на мастните жлези opredelyaetlokalizatsiyu акне. Себум образува posredstvompolnoy смърт част жлеза клетки (себоцити). В развитието на aknenemalovazhnoe значение е размерът на мастните жлези по лицето onobratno пропорционална на големината на косата. Източникът на акне yavlyayutsyafollikuly мастните жлези.
Мастните жлези произвеждат мазнини, грес neobhodimyydlya кожата. Себум се състои от sebotsitovi мастните липиди. Основните фактори, влияещи върху kolichestvoproizvodimogo себум са: възраст, пол, temperaturaokruzhayuschey среда. От началото на андрогенна активност, за na8-годишен живот, секрецията на мастните жлези се увеличава. Osnovnymgormonom участва в регулирането на дейността на мастните жлези, е тестостерон. Най-вероятно това се отразява на мастните жлези и proliferativnuyuaktivnost липогенезата. Подобно на други хормони, тестостерон циркулира в кръвта свързан с протеини neaktivnomsostoyanii. В свободно състояние, и който осигурява biologicheskiyeffekt е около 2-4% произведени генитален steroidov.Ostalnye 96-98% свързан с протеин, включително свързващия глобулин половите хормони (SHBG). Основната маршрута е metabolizmatestosterona превръщането на ензима 5а-редуктаза в дихидротестостерон (фиг. 1). Доказано е, че жените имат по-особено aktivnoeobrazovanie дихидротестостерон случва в кожата и нейните придатъци.
мастните жлези клетки vysokochuvstvitelnyek тестостерон рецептори. Действието на тестостерон и metabolitovna репродуктивна система и развитието на вторични полови priznakovrassmatrivayut както андрогенна и влияние върху тъкан като анаболни соматични.
Известно е, че себорея и акне - заболяване, типично за тийнейджъри. В 85% от случаите proyavlyayutsyaot 12 до 25 години и да достигне своя връх през 13-16 години. Тя obyasnyaetsyadeterminizmom пубертета промени, когато първостепенно значение за развитието на тялото принадлежи на андроген определяне pikrosta, съзряването на дълги кости закриване диафизиално-epifizarnyhhryaschey, появата на окосмяване по тялото на женски тип. Андрогените в etotperiod са основният източник на естроген. По-нататък, с намалена чувствителност към ефектите на хипоталамуса естроген, има постепенно увеличение в нивото на гонадотропин-освобождаващ gormonovs повишена секреция на LH и follikulostimuliruyuschegogormona, образуване на хормонално homeostat. На възраст от 25-35години на акне се среща в 11% от лицата на възраст 40 - lishv 5% от случаите.
Клиничната картина на акне вулгарис (акне вулгарис) е полиморфна: има комедони, папули, пустули повърхностно iglubokie с образуване на абцес и синтез в твърда infiltrirovannyeochagi лезии, понякога с фистули, кисти и образуване на белег (Таблица 1.). Засяга предимно лицето и друг, така nazyvaemyeseboreynye място.
Дори леки случаи на акне и себорея boleznivyzyvayut значителен емоционален стрес, както и по-строги тийнейджъри. Резултатите от скорошно vremyarabot позволяват заключение за алтернативни ispolzovaniyanizkodozirovannyh КОК при лечение на акне и себорея.
Съставът включва COC estrogenyi синтетични прогестогени, структурата на който е в близост до естествени и aktivnostznachitelno горе. Основният компонент на естроген СОС yavlyaetsyaetinilestradiol. В съответствие с препоръките на планиране Mezhdunarodnoyfederatsii не semisoderzhanie dolzhnoprevyshat етинилестрадиол 35 мкг, което е свързано suvelicheniem венозна тромбоза риск в СОС soderzhaniemetinilestradiola с 50 микрограма или повече (IMAP резюме на стероиден oralcontraception, 1998). Чрез входящо komponentuKOK прогестоген препарати се разделят на:

• първо поколение с SIRS състав норетинодрел, noretinodrona ацетат etinodioladiatsetat-
• Второто съдържащ kachestveprogestagena норгестрел, левоноргестрел и норетистерон
• трето поколение soderzhaschiegestoden, дезогестрел и норгестимат.

Mnogieissledovateli не включва група от трето поколение СОС preparatys норгестимат (W.Spitzer и сътр., 1996- M.Lewis и сътр., 1999-O.Lidegaard и сътр., 1998). Международната федерация счита своя модерен planirovaniyasemi само защото prakticheskiodnovremennogo външен вид с dezogestrel- и gestodensoderzhaschimiKOK. Основната разлика е, че съвременните прогестогени vysokayaselektivnost и ниска андрогенна активност, която в sovokupnostipozvolili минимизиране въздействие върху метаболизма СОС pokazateli.Meroy селективност прогестогенът е sootnosheniyaego максимална степен на концентрация, при която прогестаген nachinaetproyavlyat техните андрогенни свойства, изисква минимално количество за прогестагенно отговор. С други думи, в размер на прогестоген chemmenshe необходимо да се разработи egoprogestagennyh свойства и по-голямо количество, когато става nachinaetproyavlyat си андрогенни свойства, по-високата на селективност progestagena.Chem по-висока селективност прогестаген, колкото по-малко androgennostyupreparata, свързани с нежелани реакции. . Изследването H.Kloosterboer сътр (1988), на относителния афинитет на свързване към рецепторите на progesteronudlya е 350 процента гестоден, 3-кето-дезогестрел (активен metabolitadezogestrela) - 260% от левоноргестрел - 135 процента. Chuvstvitelnostk тестостерон рецептори за 3-кето-дезогестрел - 6.5%, 13.4% и gestodena- за левоноргестрел - 15,3%, по този начин, изследваните лекарства за androgennoyaktivnosti поставят в следния ред:
левоноргестрел >гестоден >3-кето-дезогестрел.
Индексът на селективност, представени като sootnosheniekontsentratsii прогестоген необходима за изместване на ligandaiz рецептори прогестоген и тестостерон sostavildlya 3-кето-дезогестрел 40, гестоден - 25, левоноргестрел - 8.8 (фигура 2). Повечето от гестагени, които са част от съвременните КОК, 80-100% остават aktivnostposle атака през черния дроб.
Етинилестрадиол, напоена в горната черво chastitonkoy подлага на конюгат с сулфати и cherezportalnuyu вена влиза в черния дроб, където той вече е основната svyazannoyformoy са глюкуронид. по този начин не Инактивиран vodorastvorimyyetinilestradiol може да се свързва за транспортиране Byelkamit екскретира в жлъчката в червата, gdeproiskhodit деконюгиране му задължи анаеробни бактерии (главно клостридиии видове Bacteroides,laktozofermentiruyuschimi колиформени бактерии и някои Стафилококите) И активен хормон отново абсорбира. прогестогените на кръв estrogenyi свързват глобулини, прехвърляне на стероиди: естроген - с testosteronsvyazyvayuschim протеин или глобулин svyazyvayuschimpolovye хормони, прогестогени - с кортизол протеин (DRG) .Polovye стероиди имат различна степен на афинитет за svyazyvayuschimglobulinam (Таблица 2).
Скоростта на метаболитния клирънс на генитално steroidovnahoditsya обратно пропорционална на техния афинитет към gormonsvyazyvayuschemubelku. С неравно афинитет за естрадиол и тестостерон (DHT), влияе на размера на SHBG iandrogenov естрогени взаимодействат с тъкани мишени.
нивата на SHBG увеличават под влияние на действие СОС estrogenov.Eto достатъчно изразени и се разглежда като съдържание antiandrogennoe.Uvelichenie предизвикано от свързването на естроген belkovprivodit намали свободните андрогени и прогестини, imeyuschihopredelennoe значение в патогенезата на акне, въпреки че механизмът на този vliyaniyado все още е неясна. Многобройни проучвания са показали, че като 20-30 микрограма етинил естрадиол води до най-малко два до трикратно увеличение в нивата на SHBG. Прием dezogestrelsoderzhaschihpreparatov придружава от намаляване на серумните андрогени.
Моля, имайте предвид, че 3-кето-ниската dezogestrelobladaet афинитет за SHBG и дори при висока kontsentratsiyahne измества връзка с андрогени (табл. 3). Така, комбинация от етинил естрадиол и дезогестрел не изключва indutsirovannomuetinilestradiolom повишаване на нивата на SHBG, което е свързано с активните андрогени серумни snizheniemkontsentratsii.
Способността dezogestrelsoderzhaschih СОС povyshaturoven намаляване на SHBG и свободен тестостерон obyasnyaetih терапевтичен ефект срещу кожни заболявания giperandrogennogoharaktera. Естрогените и намаляване образуването на андрогени vyaichnikah чрез директно подтискане на гонадотропин секреция. Progestagenyokazyvayut инхибиторен ефект на 5а-редуктаза и по този начин антиандрогенно действие. Последици от синтетичен естроген и progestagenovv лечение на акне могат да бъдат представени, както следва:

естрогени
Стимулиране на синтеза на протеини от черния дроб (SHBG) и свързаната с намаляването на svobodnyhandrogenov

прогестогени

Медиирана пръски sekretsiigonadotropinov нива намаляване на андроген
Намалена активност на 5-а-редуктаза
Като цяло, се използва следната matematicheskoymodeli антиандрогенно действие на комбинирана орална бионаличност kontratseptivovc това прогестаген komponentaKOK изглежда уместно:

В действителност, ако бионаличността дезогестрел по време на първоначалното преминаване cherezpechen е 62-81%, това би било неправилно преброяване antiandrogennyyindeks COC, въз основа на 150 мкг дезогестрел, от които само okolo93-122 мкг влезе в системното кръвообращение (раздел. 4).
Няма съмнение, че dezogestrelsoderzhaschieKOK, и по-трифазен, в благоприятно съотношение с тези в vozmozhnostyahlecheniya себорея и акне на други съвременни КОК. Това се дължи на:

• с най-ниски андрогенни aktivnostyui висока селективност индекс на дезогестрел comparisonwith други съвременни (трето поколение) progestagenami-
• с най-ниска афинитет към свързващ глобулин секс gormony-
• с оптимална комбинация dezogestrelas етинилестрадиол, което не позволява да се намесва indutsirovannomuetinilestradiolom повишаване на SHBG нива, свързани с активните андрогени серумни snizheniemkontsentratsii.

Терапевтично deystviedezogestrelsoderzhaschih комбинирани контрацептиви preparatovbylo потвърдена клинично. При проучвания M.Levrier и сътр. (1988), M.Erkkola и сътр. (1989), C.Charoenvisal и сътр. (1996) Ефективността на комбинацията от дезогестрел и етинилестрадиол с vysokodozirovannymi (50 д етинил естрадиол) tsiproteronatsetatsoderzhaschimi preparatamipri лечение на акне не показва значителни разлики. D.Mangoi coavt. (1996) показват високо съдържание на SHBG в комбинация fonepriema 30 цд етинил естрадиол и 150 мкг dezogestrelapo в сравнение с 30 мкг етинилестрадиол и 75 мкг гестоден. Statisticheskidostovernoe увеличение се наблюдава след 3 месеца от приема на лекарствата, и на 9 месеца е значително само в групата на жените, prinimayuschihdezogestrelsoderzhaschy СОС (фиг. 3).
Имаше значително намаляване на androgennogoindeksa предложен S.Z.A.Babawy (1982) (фиг. 4).
Така, днес nizkodozirovannyytrehfazny КОК "Три Mercy"Съдържащи прогестоген нов pokoleniyadezogestrel, това е лекарството на първи избор за тийнейджърските млади жени, страдащи от акне и себорея.

Литература:
1. WK Ноубъл Микробиология на човешката кожа: Per.s angl.-M., Медицина 1986.
2. Adlercreutz Н., Pulkkinen М.О., HamalainenE.K., Korpela J.T. Изследвания върху ролята на чревната bacteriain метаболизъм на syntetic и естествени стероидни хормони // J SteroidBiochem 1984-20: 217-29.
3. Насоки американски. Насоки за грижа foracne вулгарис. Комисия по Насоки за грижи. Американската Academyof дерматология // JAAD 1990- 22: 676-80.
4. Azziz R., Gay Е. лечение на hyperandrogenismwith орални контрацептиви // Semin Reprod Endocrinol 1989 7: 246-54.
5. Обратно D.J., Bates М., Breckenridge A.M. Etal. В ин виво метаболизма на етинилестрадиол, местранол andlevonorgestrel от човека иеюнума лигавица // Br J Clin Pharmacol 1981-11: 275-8.
6. Обратно D.J., Breckenridge A.M., Crawford F.E.et др. Ефектът на орални контрацептивни стероиди и ензимни inducingdruds на полов хормон, свързващ глобулин капацитет при жени // Br JClin Pharmacol 1980- 9: 115.
7. Badawy S.Z.A., Cittadino R., Marshall L.Testosterone съотношение свързващия глобулин тестостерон-естрадиол inevaluating космат жени // Intern J Fertil 1982 27: 166.
8. Соепеп C.M.H., Томас C.M.G., Borm С. F. Etal. Промени в андрогени по време на лечението с четири ниски дози контрацептиви // Contraception1996- 53: 171-6.
9. Кълберг G. Ефект на ниска доза дезогестрел-ethinylestradiolcombination на хирзутизъм, андрогени и полов хормон свързващ globulinin жени с поликистозен овариален синдром // Acta Obstet. Gynecol.Scand 1985- 63: 195-202.
10. Dewis P., Petsos P., Newman М. и др. Thetreatment на хирзутизъм с комбинация от дезогестрел и етинилестрадиол // ClinEndocrinol 1985- 22: 29-36.
11. Dibbelt L., Knuppen R., Kuhnz W., JuttingG. Фармакокинетика и протеин dinding на гестоден под treatmentwith комбинация с ниска доза перорален контрацептив, за три месеца // ArzneimForsch 1992- 42: 1146-52.
12. Erkkola R., Hirvonen Е., J. et Luikko al.Ovulation инхибитори, съдържащи ципротерон ацетат или desogestrelin лечение на хиперандрогенни симптоми // Acta Obstet GynecolScand 1991- 69: 61-5.
13. Goldzieher J.W. Ефекти върху кожата // Pharmacologyof на контрацептивни стероиди / Eds. Goldzieher J.W., Fotherby К.-NewYork: Raven Press, 1994 271-6.
14. Griffin J.P. Лекарствени взаимодействия occuringduring абсорбция от стомашно-чревния тракт // Pharmacol.Ther 1981- 15: 79-88.
15. Guillebaud J. Контрацепция си questionsanswered.-трети ed.-Единбург: Churchill Livingstone, 1999.
16. Hammond G.L., Langley M.S., Robinson P.A.et др. Серум стероид свързващ концентрация на протеин, distributionof прогестогени и бионаличност на тестостерон през treatmentwith контрацептиви, съдържащи дезогестрел или левоноргестрел // FertilSteril 1984- 42: 44-51.
17. Helton ЕД, Williams М.С., Goldzieher J.W.Human пикочните и чернодробни конюгати на 17а-етинилестрадиол // Steroids1976- 27: 851-67.
18. IMAP резюме на стероиден орална контрацепция // IPPFMedical Бюлетин 1998- 32: 1-5.
19. Kloosterboer H.J., Vonk-Noordegraaf СА, Turpijn E.W. Селективност на прогестерон и андроген receptorbinding на прогестагени, използвани в орални контрацептиви // Contraception1988- 39: 325-32.
20. Lemay A., Dodin Dewailly S., Grenier R., J. Huard Затихване на лека хиперандрогенна активност в postpubertalacne с трифазни орални контрацептиви, съдържащи ниски дози ofethinylestradiol и Б, Ь-norgestral // J Clin Endocrinol Metab 1990-71 : 8-14.
21. Лост L., R. Marks Текущи мнения по theaetiology, патогенеза и лечение на акне вулгарис // Drugs1990- 39: 681-92.
22. Люис М.А., MacRae К. D., Кул-Habich Etal. диференциален риск на орални контрацептиви: влиянието offull история експозиция // Hum Reprod 1999- 14: 1493-9.
23. Lidegaard О., Edstrom В., Kreiner S. Oralcontraceptives и венозен тромбоемболизъм, изследване случай-контрола // Contraception1998-57: 291-301.
24. Макдоналд Р.С., Едман C.D., Кербер I.J., Siiteri Р.К. Плазмените прекурсори на естроген. III. Преобразуване ofplasma dehydroisoandrosterone в естроген при млади nonpregnantwomen // Gynecol Инвест 1976 г. 165-75.
25. Mango D., Ricci S., Манна P. и сътр. Clinicaland хормонални ефекти на етинилестрадиол, комбинирани с gestodeneand дезогестрел при млади жени с акне вулгарис // Contraception1996- 53: 163-70.
26. McGuire J.L., Phillips A., Hahn D.W. Etal. Фармакологичните и фармакокинетичните характеристики на norgestimateand неговите метаболити // Am J Obstet Gynecol 1990- 163: 2127-31.
27. Nappi С, Farace M.J., Леоне М. и др. Effectof комбинация от етинилестрадиол и дезогестрел в adolescentswith oligomenorrea и овариален хиперандрогенизъм // Eur J ObstetGynecol Reprod Biol 1987 г. Придобита 25: 290-19.
28. Олсен T.G. Терапия на акне // Med Clin Нортъм 1982 66: 851-71.
29. Orme М., D.J. Обратно, Ward S., Green S. Thepharmacokinetics на етинилйострадиол в присъствието и absenceof гестоден и дезогестрел // контрацепция 1991 43: 305-16.
30. Филипс A., Demarest К., Hahn D.W. et al.Progestational и андрогенни рецепторни свързващи афинитети andin виво дейности на норгестимат и други прогестини // Contraception1990- 41: 399-410.
31. Филипс A., Hahn D.W., McGuire J.L. Relativebinding афинитет на норгестимат и други прогестини за humansex хормон-свързващ глобулин // стероиди 1990- 55: 373-5.
32. Sahlberg B.L., Axelson М., Collins D.J., Sjovall J. Анализ на изомерна етинилестрадиол glucuronidesin урина // J Chromatogr 1981- 217: 453-61.
33. Selmanoff М.К., Brodkin L.D., Weiner рефракция, Siiteri Р.К. Ароматизиране и 5алфа-намаляване на андрогени недискретната хипоталамуса и лимбичните региони на мъжките и femalerat // ендокринология 1977 г. 101: 841-8.
34. Siiteri Р.К. Ендогенната естроген productionin младият // Pediatrics 1978- 62: 1134-7.
35. Siiteri R.K., Febres Е. яйчниците hormonesyntesis, циркулация и механизми на действие // Endocrinology / Ed.De Croot L.J.- Ню Йорк: Grune & Stratton 1979- 3: 1401-17.
36. Spitzer W.O., Луис М.А., Heinemann L.A.J.et др. Трето поколение орални контрацептиви и риск от venousthromboembolic disoardes: изследване международна случай-контрола // BrMed J 1996- 312: 83-8.