Toksoplazminom имуномодулация при лечението на хронична токсоплазмоза

Токсоплазмоза - протозои зооноза с латентна preimuschestvennohronicheskim над тече с признаци porazheniyanervnoy система, органите на ретикуло-ендотелната система, крос-polosatoymuskulatury и органът на зрението.

Патогенът - Toxoplasma Gondii - задължи vnutrikletochnyyparazit с комплекс жизнен цикъл, в който човек и bolee300 видове животни и птици са междинни гостоприемници.

Спешност токсоплазмоза проучване се диктува главно свърже тази патология с имунна недостатъчност (сингулярности ХИВ инфекция). Освен това, разкрива воден и годни vspyshkizabolevaniya [7]. Предвид високата степен на инфекция в популацията (От 20 до 90% в различни региони на света) и polietiologichnostimmunodefitsitov (включително удължено глюкокортикоид, цитостатична терапия, излагане на йонизираща радиация it.d.), важно е да проучи причините за реактивиране latentnoprotekayuschego процес.

Доказано е, че потокът характер се определя токсоплазмоза sostoyaniemimmunnoy микроорганизъм система [2]. Остра токсоплазмоза (m) развива в резултат на първична инфекция toksoplazmamineimmunnogo микроорганизъм [4]. Развиващите се при стайна температура реакции kompleksprisposobitelnyh макро- и микроорганизъм zakanchivaetsyaformirovaniem нестерилен имунитет.

Дългосрочна устойчивост на агент придружава от "плаващи" концентрациите на специфични антитела, произведени от клонинг на лимфоцити памет на антиген-spetsificheskihV [1]. Тази фаза на заболяването nazyvaetsyahronicheskim токсоплазмоза (НТ) и е естествен процес iskhodomostrogo.

Достатъчно количество памет Т- и клиничните прояви на болестта obuslovlivaetotsutstvie В клетки (латентна techenieHT). Въпреки това, в някои случаи (1-5% от заразените) proiskhoditreaktivatsiya латентна инфекция [3]. Тази категория включва "имунокомпрометирани лица, включително" вторична имунна недостатъчност (HIV инфекция и ятрогенна - неконтролирано антибиотик, цитостатик, лечение с глюкокортикоиди, и т.н.).

Известно е, че основната роля за предотвратяване на активиране latentnogoHT принадлежи клетъчни компоненти на имунната система. Водещият предотвратяване zvenomv на реактивиране на синтеза е значително kolichestvainterferona-гама (IFN-г) Т лимфоцити сенсибилизирани Toxoplasma антигени [5].

От 1958 г., клиниката по инфекциозни болести RossiyskoyVoenno Медицинска академия проведено проучване razlichnyhaspektov HT. Embedded AP Kazantsev (1961) метод spetsificheskoydesensibilizatsii toksoplazminom постига устойчив remissiiu 90% от пациентите след един курс. Въпреки това, само posledniegody, възможност за изучаване на имунната sistemybolnyh химиотерапия с адекватни имунологични методи.

Целта на проучването

Научната обосновка toksoplazminom механизъм на действие на оценка osnovaniikompleksnoy по клинична лаборатория и immunologicheskogomonitoringa пациенти с хронична токсоплазмоза.

Материали и методи

В проучването са включени 70 пациенти с клинични прояви obostreniyaHT (реактивиране на латентна НТ). Диагнозата naosnovanii присъствието на клинично обостряне период isklyucheniyadrugih sindromoskhodnyh заболявания infitsirovannnostitoksoplazmami откриване (присъствие на специфичен Ig G на Toxoplasma, vyyavlennyhimmunofermentnym анализ) zamedlennogotipa изразена свръхчувствителност към антигени на Toxoplasma води интрадермални probys toksoplazminom разрежда 10 пъти с 0.85% натриев hloridanatriya. [Toksoplazminom представлява комплекс на клетъчната мембрана антигени naruzhnoypoverhnosti Т. Gondii (Щам RH) belkovoyprirody (т. Н. SAG), получен от вода и етер екстракция (Odessa завод за производство на бактериални препарати).]

Всички пациенти измерено количество CD-4 +, CD-8 +, B-IgG + (monoklonalnymiantitelami от L.A.Kozhemyakinu и сътр., 1987), Ig G на Toxoplasma (ELISA тест-система "La Roche"), фигура RTML с toksoplazmennymantigenom (от George et Vaughan, 1962 Bulankovas модификация YI и сътр., 1993), "активен" интерферон (по-нататък - IFN-действие), "активен" интерферон-гама (по-нататък - IFN-G-акт) и "активен" интерферон-алфа (IFN-a-нататъка-АКТ) биологичен метод. Takzheopredelyali обща концентрация на IFN-г(По-нататък - IFN-г-Общество) и интерлевкин-4 (по-нататък - IL-4), чрез ELISA, използвайки търговски analizas тестови системи Ltd. "Protein контур" (Санкт Петербург) и "цитокин" (Санкт Петербург). Chuvstvitelnostmetoda е 10 пг / мл. Допълнително (контролна група) бяха изследвани 10 пациенти без клинични прояви toksoplazmozav история (латентна форма НТ).

Всички пациенти бяха разделени в групи според effektivnostyuterapii. Група 1 - 58 пациенти с преход latentnuyufazu заболяване (циклични форми за симптоматично хронична токсоплазмоза), Група 2 - 12 пациенти с повтаряща обостряне НТ за blizhayshegogoda след лечението (за пристъпно форми на симптоматична hronicheskogotoksoplazmoza). Контролна група - 10 клинично здрави litss наличие на Ig G към Toxoplasma (за първична латентно заболяване) .Gruppy сравними по пол, възраст, harakterupitaniya, социален статус, преморбидно фон.

Изследване на пациенти се провежда в динамика в остра, непосредствено след имуномодулация toksoplazminom (интрадермално в разреждания с увеличаване на концентрацията obscheydoze до 0.3 мл роден лекарство) и 4 седмици след третирането okonchaniyakursa. В нито един от случаите не е наблюдаван страничен администрация reaktsiyna toksoplazminom. Подробности за методите на приложение за лечение на химиотерапия toksoplazminav описан в [1]. Индикатори на имунна клетка, концентрацията на активното интерферон също е изследвана в 3-6 лечение mesyatsevposle.

Статистическият анализ на резултатите се използва програмата "STATGRAPHICS про победа, вер. 3.0 "използвайки единствен и mnogovariantnogoanaliza, подгрупа анализ (анализ подгрупи), сравняване на две проби (параметрични и непараметрични) и poshagovyyanaliz фактор (р <0,05, F до влиза = 4).

Резултатите от научните изследвания

Установено е, че в периода на обостряне (Таблица 1) при пациенти със значителни промени HTnablyudayutsya immunologicheskihpokazateley проучен (Таблици X - среден размер, г - standartnoeotklonenie).

Таблица 1. Някои показатели на имунния статус на bolnyhhronicheskim токсоплазмоза време на остро заболяване

* - р<0,05, ** - p<0,01 (сравнение с контрольной группой).

Така, въпреки липсата на надеждни пациенти статистическа razlichiyu с цикличен курс на заболяването в сравнение с повтарящи се, на първо наблюдава значително по-високо съдържание на CD-8 + neskolkobolshee брой на В-лимфоцити, които произвеждат Ig G (по-нататък - B-IgG +). Те също се увеличава концентрацията на специфичен Ig G (наричан Ig G Tox), IFN-акт, IFNа-АКТИ IL-4. Също така отбелязва липсата на интерферонг-действие, по-ниска концентрация на IFN-г-Общество ipokazatelya RTML.

В сравнение с показателите на имунния статус с formeHT латентен период на обостряне (активиране) по време на цикличната harakterizuetsyastatisticheski значително увеличаване количеството CD-8 +, IFNа-акт (р<0,05), снижением количества B-Ig G+ (p<0,05), общегоIFN-g (p<0,01) и Ig G tox (p>0,05), а также ростоминдекса РТМЛ (на 15 %). У пациентов данной группы не обнаруживалсяв сыворотке крови активный IFN-g (как и при латентном токсоплазмозе).

Имунната система на пациенти с остър sretsidiviruyuschim курс на химиотерапия, се характеризира с по-малко vyrazhennymuvelicheniem брой на CD-8 + (р<0,05) и активного IFN-акт (p>0,05),более заметным снижением количества B-Ig G+, Ig G tox, IFN-а-акт (р<0,05), наличием в сыворотке IFN-г-акт, рязък спад в IL-4 и RTML растеж от 28%.

Таблица 2. Някои показатели на имунния статус на bolnyhhronicheskim токсоплазмоза след лечението toksoplazminom

* - р<0,05 (сравнение с контрольной группой), * - p<0,05(сравнение между группами с циклическим и рецидивирующим течениемХТ)

Таблица 3. Някои показатели на имунния статус на токсоплазмоза bolnyhhronicheskim един месец след лечението.

* - р<0,05 (сравнение с контрольной группой), * - p<0,05(сравнение между группами с циклическим и рецидивирующим течениемХТ).

Таблица 4. Някои показатели на имунния статус на bolnyhhronicheskim токсоплазмоза 3-6 месеца след лечението.

* - р<0,05 (сравнение с контрольной группой), * - p<0,05(сравнение между группами с циклическим и рецидивирующим течениемХТ)

Анализ на данните в таблици 2-4 показва, че, заедно с общи групи от пациенти dlyaobeih HT променя имунната система nablyudalissuschestvennye учи различия в динамиката на показателите narastayuschievo време.

Веднага след имуномодулацията във всички patsientovnablyudali растеж IFNг-акт, IL-4 (boleevyrazhenny под цикличен курс на заболяването), намаляване на CD-4 + 8 + -iCD. Въпреки това, ако цикличен хода на CD-4 заболяване + snizhalisna 5%, и CD-8 + - 11%, когато пристъпно разбира zaregistrirovanaobratnaya тенденция: CD-4 + се намалява с 25%, и CD-8 + - 10% .Тези промени са придружени от многопосочни динамика на IFN-G-общество: концентрацията му се повишава с 85% pritsiklicheskom през НТ и намалява с 38% при пациенти с retsidiviruyuscheyformoy заболяване.

В рамките на един месец изследваните пациенти груповата динамика pokazateleyIS придобиват повече отличие. В цикличен bolezniprodolzhalsya на потока ясно (40-120%) нарастване на концентрациите на IFN-G-IFN и действатг-Общество, vozrastalokolichestvo CD-4 + на обща стойност над периода на обостряне, nablyudalosdalneyshee намаляване на броя на CD-8 +, показва спад IL-4. В същото време, при пациенти с пристъпно растеж химиотерапия на CD-4 + съпроводено от значително увеличение на CD-8 + (30%). Neznachitelnyyrost концентрация на IFN-G-общо (1%) от тези пациенти се свързва с uvelicheniemkontsentratsii "активни" форми на IFN (стойността им се увеличава с 10%).

Пациентите от двете групи се наблюдава еднопосочен dinamikakontsentratsy B-Ig G + и Ig G Tox (намаляване на броя на лимфоцитите, produtsiruyuschihIg G и концентрация на специфични имуноглобулини).

Особено полезни са резултатите от комплекс (клинична и имунологична) изследване на пациентите в рамките на 3-6 месеца след лечението.

Резултатите от проучването пациенти явни форми на HT cherez6 месеца след курса на лечение, показват, че

1. Когато колоездене протичане на болестта (еднократно разбира terapiiprivodit стабилна ремисия на заболяването - преминаването на заболяването vhronicheskuyu латентна форма), там е почти завършена klinicheskayaremissiya - изчезват жалби прояви победят retikuloendotelialnoysistemy органи възстановени социална адаптация на пациентите.
2. Динамиката на клинични прояви химиотерапия директно корелира с rostomCD-4 + IFN-yг-акт (положителен) и индекс vyrazhennymsnizheniem RTML с toksoplazminom (отрицателно). RostuCD-4 + съответства на пропорционално увеличение в количества от CD-8 +, повишава концентрацията на Ig G Tox. Най учи immunologicheskihpokazateley не се различава от тези на латентна форма на химиотерапия.
3. Пристъпно разбира явна форми НТ в тези условия obsledovaniyaharakterizuetsya задържане disadaptative реакции (намалена работоспособност, изразена емоционална нестабилност, има цел priznakiotsutstviya ремисия), рязко увеличение на броя CD-8 + povtornymuvelicheniem индекс RTML антигени на Toxoplasma, snizheniemkontsentratsii Ig G Tox, ниски концентрации на активното интерферон ,

дискусия

Проучванията показват, че имунните процеси, които допринасят за клиничните прояви на реактивиране химиотерапия harakterizuyutsyaopredelennymi разлики при пациенти с упорита polozhitelnymeffektom имунната и пациенти с пристъпно форми на dannoyklinicheskoy на заболяването.

Във връзка с наличните към днешна дата, литературата данни, резултатите от собствените си изследвания ни позволяват да предлагаме obyasnenienekotoryh прояви на инфекция придобита токсоплазмоза.

Известно е, че основният елемент latentnogotoksoplazmoza предотврати реактивирането е синтезата на високи нива на IFN-г, което предотвратява разграждането на кисти. Този yavlenieizucheno експерименти [6]. Той също така е показано, че когато latentnomtoksoplazmoze специфичен CD-4 + IFN-секретират дветег,и IL-4, което е характерно за ТН0 клетки [9].

В някои проучвания е експериментално доказано, че infitsirovaniemakrofagov Toxoplasma води до намаляване на експресията на МНС-П molekulklassa и IFN-г-зависима представяне на MHC-I, mozhetyavlyatsya че един от факторите, които определят постоянство vozbuditelya.Takzhe показва, че активиране на латентна инфекция в eksperimentevazhnaya роля CD-8 +, които лизират infitsirovannuyukletku, но не се унищожи Toxoplasma [4,8].

механизъм НТ заточване може да бъде представена както следва obrazom.Na разработване фон имуносупресия намалена концентрация на IFN-г(В резултат на директно инхибиращо действие или синтез rezultateistoscheniya). Намалена IFN-G може да доведе до spetsificheskihTh0 трансформация в Th2, което води до върха на цитолиза на клетки infitsirovannyhtoksoplazmami (псевдокисти). Входящ извънклетъчно prostranstvoparazity частично лизирани специфични антитела в prisutstviekomplementa. Част от патогени подложени на фагоцитоза, nosyaschemunezavershenny характер. Вътре в форми патогени sobstvennuyuobolochku клетки, инхибира антиген-представяща функция и по този начин създава условия за нейното опазване, тъй като дори и в клетки sluchaelizisa той остава жив. Този процес се поддържа zaschet хронична липса на IFNг. Възможна обратимост на Условията на имунна спонтанна ремисия, ако концентрацията на IFN-yг увеличение, iimmunny отговор ще се изпълнява от Th1 тип. В случай uglubleniyaimmunodefitsita (СПИН) Th1-контрол е напълно загубен, защита funktsiyunespetsificheskoy приемем, неутрофили и aktiviruetsyaTh2 отговор. В резултат на това развитие на поликлонално активиране на В-limfotsitovs хиперпродукция неспецифични антитела, което води до развитието generalizatsiiinfektsii паразитни сепсис (менингоенцефалит, абсцеси, пневмония, хепатит, миокардит и т.н.).

В повечето случаи (90%) toksoplazminom служи като spetsificheskogoimmunomodulyatora, чийто механизъм на действие е вероятно svyazans активиране продукция на IFN-г специфичен CD-4 +. В този mehanizmasvidetelstvuyut благоприятстват растежа на CD-4 + и концентрации на IFN-г,и липсата на значителни динамика на хуморален zvenaimmuniteta. Антигенът се прилага интрадермално вероятно sorbiruetsyana антиген-представящи клетки на кожата, преработени и predstavlyaetsyaya-хелперните клетки, които реагират на това поколение IFN-г dopolnitelnogokolichestva. На свой ред, IFN-гстимулирани ТН0 трансформация в Th1. Така prekraschaetsyatsitoliz инфектирани клетки с псевдокисти вече образувани, и в отсъствието на последния намира вътреклетъчно toksoplazmyunichtozhayutsya активира IFN-г макрофаги.

Приблизително 10% от случаите не води до въвеждането toksoplazminom krazvitiyu стабилна ремисия. Относително високата начална urovniIFN-г (Включително активна IFN-ж) може да отрази факта, че тези пациенти otsutstvuettochka нейните приложения (не експресиращи рецептора). Snizheniekolichestva CD-4 + IFN-y иг dopolnitelnoyantigennoy на фон натоварване, последващото нарастване на CD-8 + hronicheskihvirusnyh типичен за инфекция (например, хроничен вирусен хепатит). Въпреки това, този случай не е завършен характер цитолиза и mikrobitsidnayaaktivnost макрофаги, най-вероятно не се увеличава.

Способността на имунни клетки за синтеза на IFN-G под влиянието на специфични антигени stimulyatsiiopredelyaet и прогнозира допълнително курс на химиотерапия. Оказа се, че uvseh без изключение, пациенти с цикличен курс на болестта, на 4 седмици след края на лечението, че общото ниво на toksoplazminom интерферонгпревишаване на оригинала, докато при рецидивиращ HTV през това време концентрацията на общия интерферонг80% от пациентите намалява.

Очевидно е, че интерферон играе важна роля в процеса на токсоплазмоза reaktivatsiilatentnogo. Механизмът на рецидив химиотерапия, най-вероятно по-трудно, както е видно от корелацията на динамиката на клиничните показатели proyavleniys RTML с Toxoplasma антигени. RTML yavlyaetsyaintegrativnym индекс отразява immunokompetentnyhkletok взаимодействие с цитокини, продуцирани от тях като mnogoobraznymiodno- и многопосочни биологични ефекти. пациенти Ясно polozhitelnayadinamika със стабилно заболяване в преход remissiyui поява остри симптоми в други kategoriipatsientov съвпада по време с очевидните разлики pokazatelyaRTML. След 3-6 месеца след лечение, sensibilizatsiisnizhaetsya в първата група и увеличава във втория.

данни

1. В патогенезата на остри екзацербации на хроничен токсоплазмоза chelovekaodnim на водещите фактори е да се намалят нивата на IFN-G и свързаната с активирането на Th2 отговор.
2. В 90% от допълнително натоварване антиген с vnutrikozhnomvvedenii toksoplazminom води до стимулиране на IFN-г,микробицидно активиране механизми макрофаги прекратяване tsitotoksicheskiheffektov, възстановяване на толерантност и трансформация zabolevaniyav латентна форма чрез включване на Th1-отговор.
3. Значително по-малко (10%) от специфични антигени nagruzkane води до включване на Th1-отговор, който може да бъде svyazanos генетични дефекти като IFN-г производство, и механизми за прилагането му biologicheskiheffektov.
4. Toksoplazminom (Toxoplasma антиген комплекс) е spetsificheskimimmunomodulyatorom, основният механизъм на действие е стимулиране на синтеза svyazanso IFN-г пролиферацията на антиген-специфични Т-helperov1 първи тип.

Позоваването

1. Lobzin JV, Bulankov Ю Kazantsev АП, Василиев V.V.Hronichesky токсоплазмоза: рационално терапия. / Rossiyskiemeditsinskie олово. Научно списание за klinitsistov.- 1997 - N 2.- т. 2 - С. 67-69
2. Beazley D.M., Egerman R., S. Токсоплазмоза // Semin. Perinatol.-1998. -Vol. 22, № 4. -Р. 332-8.
3. Bossi P., Caumes Е., Astagneau P., Li T.S., Париж L., MengualX., Katlama С, Bricaire Е. caractéristiques epidemiologiquesdes toxoplasmoses cerebrales Chez 399 пациенти infectes Parle VIH suivis Entre 1983 et 1994 / Rev. Med. Interne.-1998 май--Vol.19, №5. -Р. 313-7
4. Darrel О., Ho-йена, Alex W.L. Джос. Human токсоплазмоза. -Нови-Йорк: University Press, 1992 г. - 432 стр.
5. Denkers E.Y., Gazzinelli R.T. Регламент и функция на Т-клетъчно-mediatedimmunity време Toxoplasma Gondii инфекция / Clin. Microbiol.Rev. -1998. -Vol. 11, №4. -Р. 569-88
6. Hunter СА, Subauste C.S., Remington J.S. Ролята на cytokinesin токсоплазмоза / биотерапия. -1994., -Vol.7, №№3-4. -Р. 237-47
7. Исак-Рентън J., Bowie W.R., крал А., Irwin G.S., Ong C.S., Фунг С.Р., Shokeir М.О., Dubey J.P. Откриване на Toxoplasmagondii ооцисти в питейна вода / Appl.Environ. Microbiol. -1998. -Vol.64, №6. -Р. 2278-80
8. Luder C.G., Lang Т., Beuerle В., Gross U. Първа-regulationof МНС клас II молекули и неспособност да се регулира класификация молекули в миши макрофаги след инфекция с Toxoplasmagondii / Clin. Exp. Immunol. -1998., Vol. 112, №2. -Р. 308-16
9. Prigione I., Факети P., Ghiotto F., Tasso P., Пистоя V.Toxoplasma Gondii-специфични CD4 + Т-клетъчни клонове от здрави, латентно заразени хора показват профил ТН0 на секреция на цитокин / Eur. J. Immunol. -1995. -Vol. 25, №5. -Р. 1298-305