Onkologiya-

V.M.Moiseenko

Im.prof.N.N.Petrova Cancer Research Institute, Санкт Петербург

URL
Моноклоналните антитела заедно с екс виво култивирани тумор-инфилтриращи лимфоцити (TIL) и лимфокин активирани убиец (LAK) методи са пасивна имунотерапия zlokachestvennyhopuholey (Rosenberg S., 1997).

Произходът на пасивна имунотерапия отнема от край XIX век kogdavpervye дифтерия серум се получава след което zheona се използва за лечение на пациенти със злокачествени тумори (Hericourt и Richet) (Таблица 1). Въпреки това, поради ефекта otsutstviemprotivoopuholevogo интерес към използването на този метод postepennougas.

Началото на съвременния етап от използването на моноклонално antitelv Clinical Oncology беше започната работа D.Pressman, L.Korngol (1953). Авторът посочва и обосновава в ispolzovaniyaantitel идея да действа от туморни клетки, включително opredeleniyalokalizatsii метастазирал остеосарком. Широка ispolzovanieetogo метод е бил възпрепятстван поради технологична trudnostyamiv получаване на моноклонални антитела в достатъчна kolichestvah.Eto стана възможно едва след като революционер работи G.Kohler, C.Milstein (1975), които са развили рекомбинантен gibridomnuyutehnologiyu производство на моноклонални антитела, които направиха dostupnymiantitela в терапевтични количества. За това развитие avtorypoluchili Нобелова награда. И вече през 1979 г. L.Nadler et al.byli третира първите пациенти. Оттогава хиляди пациенти са получили лечение zlokachestvennymiopuholyami моноклонални антитела (MultaniP., Grossbard М., 1998).

Таблица 1.
Историята на изучаването на моноклонални антитела

В края на ХIХ век 1895	производство на дифтерия серум syvorotkiispolzovanie за лечение на пациенти с рак (Hericourt и Richet)
началото на ХХ век	антисеруми откриване на специфични функции и продължително прилагане "антитяло" (Erlich стр)
1953	идеята за използване на / т за локализиране метастатичен остеосаркома (Пресман D. и др.)
1975	Развитие на технологията за получаване на / т в достатъчни количества (Kohler, Milstein) Започнете да се използва / т за диагностични цели

Вече е известно, три класа на цитотоксични monoklonalnyhantitel. Първият клас включва неконюгиран kotoryesami антитяло, способно да убива туморните клетки. Две други klassapredstavleny антитела, конюгирани с токсини и изотопи (конюгирано антитяло).

Типичен антитяло е имуноглобулин и се състои от chetyrehtsepey (две леки и две тежки) и има постоянна и gipervariabelnyydomeny. Постоянно антитяло домейн фиксиран към лимфоцити Fc-retseptorutsitotoksicheskogo и хиперпроменлива област, за да sootvetstvuyuschemuantigenu.

противотуморния ефект на моноклонални антитела dostatochnoslozhny механизъм и включва следните елементи (Jungans R.P. сътр, 1996):

комплемент-зависима цитотоксичност
антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност
АВ2 ваксини
фагоцитоза (само активирани макрофаги)
рецепторната блокада (antiretseptory)
апоптозата
вътреклетъчни ефекти.
Първите три са най-важният механизъм. Когато realizatsiikomplement зависима цитотоксичност antitelomantigena след свързване към mnogoetapnayasistema туморната клетъчна повърхност активира комплемент. Протеин С9 последния етап се образува способна да образува отвор в базалната мембрана на клетки chtov крайна сметка води до смъртта си. Вторият важен mehanizmomyavlyaetsya антитяло-зависима цитотоксичност. Така monoklonalnoeantitelo им хиперпроменлива област се свързва sootvetstvuyuschimantigenom на повърхността на туморните клетки, и постоянните Fc-рецептор domenoms цитотоксични лимфоцити, т.нар "убиец".Poslednie състояние да синтезират и секретират протеини - perforines (протеин, подобна на системата на комплемента С9) и серин протеази, които увреждат клетъчната мембрана.

Трети важен механизъм на антитуморно действие monoklonalnyhantitel е така наречения механизъм на АВ2 ваксини. Това realizuetsyapri използване на моноклонални антитела, съдържащи хетероложни (обикновено миши) протеин. При въвеждане obrazuyutsyaantiidiotipicheskie антитела, способни на свързване към poverhnostnymopuholevym антиген и се движат един от споменатите mehanizmovtsitotoksichnosti.

Въпреки простотата на концепцията за използване на моноклонални antitelpri злокачествени тумори, проблемът е далеч от polnogorazresheniya поради следните причини:

биохимични и биологични нестабилност на моноклонални антитела изисква съхранение и транспорт и по-специално temperaturnyhusloviyah
фармакокинетиката Трудност антитяло (extravasal diffuziyai слабото проникване на антитела в тумор immunnyhkompleksov бърза промяна на клетъчната повърхност)
имуногенност на миши моноклонални антитела
Тумор хетерогенност и специфичността на антителата.
Най-важните фактори, които пречат на ефективни ispolzovaniyumonoklonalnyh антитела са хетерогенни тумор massyi имуногенността на антителата. Тумор хетерогенност означава chtodaleko не всички туморни клетки могат да съдържат антиген protivkotorogo това специфично антитяло е насочено. В допълнение, vsledstviegeneticheskoy нестабилност в туморни клетки често proiskhodyatmutatsii, включително тези, свързани с повърхностни антигени. Vrezultate на клетката лесно "бански" terapevticheskogodeystviya с това моноклонално антитяло. Това е априори не pozvolyaetobespechivat 100% ефективност при използване monoklonalnyhantitel е причина тяхната основна парадокс: основен dostoinstvoantitel - тяхната специфичност, но специфичността на антитялото, туморните клетки са bolsheshansov избегне тяхното въздействие (Jungans R.P. Etal, 1996).

Друг съществен недостатък на моноклонални антитела yavlyaetsyaimmunogennost, т.е. образуването в отговор на тяхното приложение neytralizuyuschihantitel. Той се среща в 75% от пациентите с въвеждането на чужда (обикновено миши) протеин. Следващи администрации preparataon веднага се неутрализират и по този начин намалява неговата ефективност.

В момента се полагат усилия за подобряване на effektivnostiterapii моноклонални антитела. На първо място това povyshenieih биологична активност. Най-обещаващите в този planeschitaetsya производство на двойно специфични антитела. Биспецифични antiteloodnim рамо хиперпроменливия poverhnostnymantigenom домен се свързва с туморните клетки антиген и другата с retseptoromT клетки, което осигурява интимен контакт.

Друг начин за увеличаване на ефективността на моноклонални antitelyavlyaetsya намали тяхната имуногенност. За тази цел чрез генно инженерство slozhneyshihmetodov и giperhimernye химерни (хуманизирани антитела) с различни съотношения на миши и човешки belka.Himernoe антитяло съдържа миши 30-35% и 65-70% chelovecheskogobelka в giperhimernom (хуманизирано) антитяло soderzhaniechelovecheskogo протеин достига 90%, и мишката е само 10%. В rezultatechastota образуването на неутрализиращи антитела в отговор на vvedenieetih подобрени антитела намалява от 74% в случая myshinyhdo 46% - 4% и химерен - giperhimernyh (хуманизирани антитела).

Лечение на моноклонални антитела са като цяло добре perenositsyabolnymi и честота на нежелани реакции не е сравнима с analogichnympokazatelem химиотерапия (Таблица 2).

Най-големият проблем е анафилактични реакции. Въпреки че честотата не надвишава 1,8%, рискът от настъпването им изисква tschatelnogomonitoringa пациенти на всяко приложение на лекарството.

Таблица 2.
Честотата на нежелани реакции при лечение на миши моноклонални antitelomPanoreks (Ruethmuller G. и сътр., 1994)

Нежеланите реакции	Panoreks (п = 183)
диария гадене треска болки в корема повръщане анафилактични реакции	15% 9% 8% 7% 7% 1,8%

Понастоящем голяма група от моноклонални антитела срещу повърхностни антигени razlichnyhopuholevyh преминава предклинични и klinicheskieispytaniya. Най-проучен в твърди тумори са panoreksi gerseptin.

Panoreks е мише моноклонално антитяло 17-1А protivpoverhnostnogo аденокарцином антиген. Този антиген е експресиран naiboleechasto тумори на дебелото черво. В Германия doktoromG.Reuthmuller и сътр. (1994) рандомизирано issledovanies е да се оцени ефикасността на лекарството, когато panoreks adyuvantnomispolzovanii след операцията при пациенти с метастазирал рак на obodochnoykishki регионален лимфен възел (Duke`s С), след това ESTs висок риск от рецидив. пациентите изследване vklyucheno189 и 99 от тях са получили интравенозно vvedeniypanoreksa пет и 90 пациенти в контролната група. Както pokazali7-годишните резултати (Reuthmuller G.et др., 1998) използват panoreksapozvolilo намаляване с 32% на броя на смъртните случаи от рак (P<0,01), на23% число рецидивов заболевания (P< 0,04) и частоту отдаленныхметастазов (P=0,004). При этом влияния панорекса на частоту местныхрецидивов отмечено не было (Р=0,65), что вполне понятно, так какпоявление местного рецидива связано с техническими погрешностямиоперативного лечения. Эти данные позволили авторам констатировать,что адъювантная терапия препаратом панорекс у больных раком ободочнойкишки Duke`s C позволяет увеличить на 1/3 показатели общей и безрецидивнойвыживаемости, причем эффект сохраняется в течение 7 лет (ReuthmullerG. et al.,1998) (рисунок 5,6). Следует подчеркнуть, что подобнаяэффективность панорекса сопоставима с эффективностью химиотерапиипо схеме 5-фторурацил + лейковорин, применяемой во всем мире,однако, несомненно предпочтительнее с точки зрения токсичности(таблица 2).

panoreks Наркотикът регистрирани и одобрени в Германия за klinicheskogoispolzovaniya. В момента се klinicheskoeissledovanie голям мащаб (над 3000 пациенти), който сравнява panoreksi panoreks + химиотерапия със стандартна химиотерапия 5-флуороурацил + левковорин.

Вторият моноклонално антитяло лекарство, резултатите primeneniyakotorogo рак на гърдата бяха усещането kongressaAmerikanskogo общество на онколози (ASCO) през 1998 г., yavlyaetsyagerseptin. Gerseptin е хуманизирано анти monoklonalnoeantitelo трансмембранен протеин rostaHer2 фактор рецептори или с-егЬВ2. Нормалната функция на тези рецептори и техните ligandyneizvestny, но повишена експресия им се наблюдава при 25-30% opuholeyi е знак за силно агресивен ход и лоша прогноза, която е косвено доказателство за участието на тези рецептори в regulirovaniirosta. Смята се, че повишена експресия може да бъде увеличена svyazanas сигнална трансдукция в отсъствието на лиганди. Her2, заедно с рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) и retseptoramitrombotsitarnogo растежен фактор (PDGFr), принадлежи към семейство tranmembrannyhretseptorov.

представени резултати lecheniya213 пациенти с рак на гърдата, резистентни към стандартната terapii.U всички пациенти са повишена експресия на Her2-Neu M.Cobleigh и сътр. (1998). В rezultatelecheniya gerseptinom в 44 пациенти (21%) бяха записани obektivnyelechebnye ефекти, включително 8 пациенти (4%) пълно regressopuholi и 36 пациенти (17%) с частично намаляване razmerovmetastazov повече от 50%. В същото времетраене лекарствени реакции harakterizovalisbolshoy (средна продължителност на 8,4mesyatsa отговор), а средната продължителност на живота на пациентите е била 13mesyatsev. gerseptinom токсичност лечението е ниско, и строги 2 213 пациенти на лечение е прекъснато поради тази причина. Naiboleeznachimoy беше кардиотоксичност. Намалена kontraktilnoysposobnosti инфаркт (LVEF) се наблюдава при 9 пациента, и в 6 onosoprovozhdalos клинични признаци на сърдечна недостатъчност.

Друго проучване на gerseptina и predstavlennymna същото конгрес, е работата D.Slamon и сътр. (1998). Etorandomizirovannoe сравнително изследване на химиотерапия и химио-immunoterapiigerseptinom както аз линия при пациенти с гърдата zhelezy.V проучване включва 469 пациенти с напреднал ekspressieyHer2-пеи. Тъй като пациентите лекувани с химиотерапия, таксол ilidoksorubitsin + циклофосфамид. Резултатите са представени в таблица 3.

Както се вижда от Таблица терапевтични ефекти честота и време за progressirovaniyaokazalis значително по-висока при пациенти, получаващи химиотерапия immunoterapiyupo сравнение само с химиотерапия. Това е много важно, че effektivnostilecheniya растеж не е съпроводено с увеличаване на честотата на странични toksicheskihreaktsy. Най-значително усложнение, като в issledovaniiM.Cobleigh и сътр. (1998), е кардиотоксичност. Това zaregistrirovanau 18% от пациентите, получаващи доксорубицин + циклофосфамид + gerseptin и 2% таксол + gerseptin, в сравнение с 3% след доксорубицин + циклофосфамид 0% след таксол. Това проучване убедително prodemonstrirovalotselesoobraznost комбиниране на химиотерапия и пасивни immunoterapiimonoklonalnymi антитела при пациенти с рак на гърдата с povyshennoyekspressiey Her2-Neu.

По този начин наличните клинични данни показват, че пасивна имунотерапия с моноклонални антитела bolnyhsolidnymi тумори е безспорен ефективност, neredkosopostavimoy с ефективност химиотерапия. eotoksichnosti на спектъра не сравними с него. Този факт не означава, че пасивна имунотерапия е алтернатива на химиотерапията през следващите години ще го замени. От друга страна, един рационален метод sochetanieetih значително разширява възможностите на съвременната lekarstvennogolecheniya и го прави по-ефективни.

Таблица 3.
пациенти с рак на гърдата, рандомизирано проучване химиотерапия + Herceptin свръхекспресиращи Her2-Neu (Slamon D. и др., 1998)

	Броят на В-правителствен	Времето до прогресия (месеци).	Честота терапевтични ефекти (CR + PR) (%)	Честотата на нежелани реакции (%)
CT	234	5.5	36.2	66
НТ + T	235	8.6 *	62.0 **	69
AS	145	6.5	42.1	71
AC + D	146	9.0	64.9	68
T	89	4.2	25.0	59
T + G	89	7.1	57.3	70

P<0,001- ** P<0,01
Xm himioterapiya- T- gertseptin- AC - доксорубицин плюс циклофосфамид;
Т-таксол

Литература:

Розенберг С.А. Принципи за управление на рак: биологично therapy.In: Рак: Принципи & Практика по онкология, Fifth Edition-редактиран от Винсънт Т. DeVita младши Магистърска степен, Самуел Hellman, има магистърска степен, StevenA. Розенберг, има магистърска степен Ph.D.- глава 1, стр 349-373 Lippincott-RavenPublishers, Филаделфия 1997 година.

Пресман D., Korngold Л. ин виво локализацията на анти-Wagnerosteogenic саркома антитяло. Рак 6: 619-623, 1953

Kohler G., Milstein С непрекъснато култивиране на слети клетки secretingantibody на предварително определена специфичност. Nature 256: 495-497, 1975

Nadler L., Stashenko P., Hardy R. и др. Серотерапия на patientwith моноклонално антитяло, насочено срещу човешки лимфом-associatedantigen. Cancer Res 40: 3147-3154, 1980

Jungans R.P., Sgouros G., D. Scheinberg антитяло-базирани immunotherapiesfor рак. - В: Рак химиотерапия и биотерапия, 2-ри edit./ed. от Брус Chabner и Дан Лонго. Lippincott-Raven Publishers, Филаделфия, 1996 г., pp.655-689

Ruethmuller G., Schneider-Gadicke Е., Schlimok G. и др. Randomizedtrial на моноклонално антитяло за помощна терапия на resectedDuke`s С колоректален карцином. Lancet 1994- 343: 1177-83

Ruethmuller G., Holz Е., Schlimok G. и др. Моноклонални antibodytherapy за резекция на Duke`s С рак на дебелото черво: седемгодишната outcomeof многоцентрово рандомизирано проучване. JCO, Vol.16, 5, 1998: pp.1788-1794

Multani P., Grossbard М. моноклонална therapiesfor хематологични злокачествени заболявания. JCO, Vol.16, 11, 1998: pp.3691-3710

Cobleigh М.А., Vogel C.L., Tripathy D. и др. Ефикасността и safetyof Herceptin (хуманизирано анти-Нег2 антитяло), като единична agentin 222 жени с Her2 свръхекспресия които рецидив след chemotherapyfor метастатичен рак на гърдата. Proc. ASCO, май 16-19 1998, vol.17, p.97a (abst.376)

Slamon D., Leyland-Jones В., Shak S. и др. Добавянето на Herceptin (хуманизирано анти-Нег2 антитяло) за първа линия химиотерапия forHer2 свръхекспресиране на метастатичен рак на гърдата значително increasesanticancer активност: рандомизирано, многонационално проучване контролирано phaseIII. Proc. ASCO, май 16-19 1998, vol.17, p.98a (abst.377)