Onkologiya-

EN Parovichnikova

Хематология Research Center, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

1. програма 7 + 3 (Цитарабин 100 мг / м2 2 пъти дневно в продължение на 7 дни, daunorubitsin45 мг / м2 дневно 3) вече не могат да се разглеждат като злато standartinduktsionnoy химиотерапията на AML, особено без интензивно консолидация.

Изследвания оценяващи стандарт 7 + 3	Честотата на опрощаване dostizheniyaPolnoy
CALGB (К. Rai), 19981 [19]	59% *
CALGB (R.J. Mayer) 1994 [17]	64% *
[26] Mnogotsentrovoe USA (P. Wiernick), 1992	59% *
SECSG (W. Vogler), 1992 [28]	58% *
MSKCC (Е. Berman), 1991 [2]	58%
SWOG (Weick), 1996 [25]	58%
Русия (Савченко), 1995 [21]	58%

* - проучвания, които включват пациенти над 60 години

Много големи рандомизирани проучвания (Таблица. 1) demonstriruyutsravnitelno нисък процент на пълна ремисия priprimenenii програма 7 + 3, независимо от факта, че съвременната работа bolshinstvesvoem опише нивото на постигане на ремисия от около 70-75%.

Има само едно рандомизирано проучване provedennoev Русия и сравняване на ефикасността на даунорубицин в доза от 45 mg / m2 и 60 мг / м2 в програмата 7 + 3 пациенти AML на възраст под 60 терапия let.Postremissionnaya при пациенти в двете групи е 61.8 odinakovoy.Protsent ремисия % (45 мг / м2) и 64.6% (60 мг / м 2) е идентичен, общата 5-годишна преживяемост е 24% (45 mg / m2) и 14% (60 мг / м2) (р>0.5).

2. висока доза цитарабин в индуцирането на ремисия не позволява stolkouvelichit процент на ремисия, колко да се увеличи bezretsidivnuyuvyzhivaemost пациенти (таблица. 2).

проучване	дизайн	OL	радар	OB	DFS
В Съединените щати, SWOG, 1996 <50, 665 б-ных, [25]	7 + 3 срещу HDAC + 3, след това 7 + 3 или HDAC + N2 3 N1	58% 55%	5% 14%	22% 32%	21% 33%
Австралия, ALSG, 1996 < 60, 301 б-ной, [3]	7 + 3 + 7 срещу HDAC + 3 + 7 след 5-2-5 N2, 2 години PT	74% 71%	11% 18%	25% 31%	31% 42%
Германия, AMLCG, 1999 <60, 725 б-ных [6]	TAD / TAD срещу TAD / HAM TAD и след 3 години PT	65% 71%	18% 14%	30% 32%	29% 35%

Забележка: наричан PT - поддържаща терапия, PR - polnayaremissiya, RL- началото на смъртност, OB - общата преживяемост (5 години), PFS - преживяемост без прогресия (5 години) - с удебелен vydelenystatisticheski различни параметри (р<0,05)

Трябва да се подчертае, че редица автори посочват по-голяма toksichnostprogrammy цитарабин висока доза макар radikalnyhizmeneny общата преживяемост на пациенти, получили. Nailuchshierezultaty получени чрез използване, в допълнение към висока доза цитарабин, допълнително лекарство (Vepeside) или принцип двойно индукция комбинира с продължително поддържащо лечение.

3. Настоящи изследвания в AML, включително химиотерапия mnogokomponentnyeprogrammy опровергае предварително получени предимства dokazatelstvao идарубицин (таблица. 3) и митоксантрон (раздел. 4) преди даунорубицин в стандартна доза (45 мг / м2).

	Е. Berman [2]	<60 лет	V. Vogler [28]	<>60 лет	P. Wiernick [26]	<>60 лет
	Ида п = 60	Dow п = 60	Ида п = 105	Dow п = 113	Ида п = 97	Dow п = 111
OL	80% *	58% *	71% *	58% *	67%	58%
PPR	9,5 месеца.	8.5 месеца.	14 месеца.	11 месеца.	12,9 месеца. *	8.7 месеца. *
RV OB	19.7 месеца * 3 грама -. 35%	13,3 грама от 3 месеца * -. 15%	Mes.3 9,6 грама - 18%	Mes.3 8,9 грама - 10%	13 месеца * 5 л. - 20%	9 месеца * 5 л. - 10%

* Разликите са статистически значими

център	проучване дизайн	пълна ремисия	RV	PPR
Lederle SG (Z. Арлин) [1]	Mito 12 мг / м2 х 3 Ara-с 100 мг / м2 х 7 (C.I.) + 5 + 2? 2	63% (62/98)	10,5 месеца.	8 месеца.
200 пациенти, 16-80 години	Dau 45 мг / м2 х 3 Ara-с 100 мг / м2 х 7 (C.I.) + 5 + 2? 2	53% (54/102)	7.9 месеца.	6,5 месеца.

Основната критика на аргумента представени изследвания bylanesopostavimost сравними дози антрациклинови антибиотици даунорубицин т.е. доза от 45 мг / м2 не е еквивалентен на 12 mg / m2 и идарубицин новантрон.

Както вече бе отбелязано, последните проучвания представени mnogokomponentnoyhimioterapiey (с изключение на цитарабин и антрациклини в vklyuchalsyaetopozid програма, много пациенти е направена автоложна или allogennayatransplantatsiya костен мозък (трансплантация на костен мозък). В този контекст житата един от най-големите проучвания не са успели да получат dokazatelstvbolshey ефективност на идарубицин или митоксантрон. Всички avtorylish подчертава миелотоксичността на митоксантрон и идарубицин, което затруднява по-нататъшното протокол (трансплантация iikostnogo мозъка, например) (Таблица. 5).

[29]	EORTC-GIMEMA (AML-10), п = 1961, 15-60 години ARA-C 100 мг / м2 CI 1-10- VP-16 100 мг / м2 1-5 +
	Dow (50 мг / м2)	Мито (12 мг / м2)	Ide (10 мг / м2)
OL	72,4%	74,2%	70,3%
+палка	61% *	50,7% *	52,6% *
% Auto-BMT	54,6% *	42,7% *	44,4% *
Време е да ало-BMT	2.5 месеца. *	3.1 месеца. *	3 месеца. *
BRV, три грама	34%	43%	39%
ОМ, 3 гр	34,6%	37,3%	36,9%

Забележка: * Звездичката означава значителна разлика + zagotovka- процент на пациенти, които са имали успех преформа образува autologichnyhstvolovyh хематопоетични клетки или костен mozga- време преди ало време TKM- интервал от завършването на интензивно консолидация.

Подобни резултати са получени при изследване на VelikobritaniiMRC 12, при сравняване ефикасността на даунорубицин в доза от 50 mg / m2 и митоксантрон 12 мг / м2: не се открива разлики на dostizheniyuremissii нито като цяло и болест на преживяемост без [7].

4. необходимостта да се използват в стандартните курсове himioterapiivepezida очевидно не доказват. В проучване на австралийски bylipolucheny статистически значими разлики в преживяемост без заболяване, при същата честота на пълна ремисия и токсичност (раздел. 6). Обаче, авторите посочват, че пациентите molozhe55 години и рецидив без (18% срещу 41%) и общата преживяемост (16% срещу 24%) са статистически значимо различни в ispolzovaniivepezida [4].

център	проучване дизайн	OL	OB	DFS, 5 л
ALSG (J. Bishop)	Dau 50 мг / м2 х 3 Ara-с 100 мг / м2 х 7 (C.I.) VP-16 75 мг / м2 х 7 ,След това 5 + 2? 2 и 2 години PT	59%	19%	36%
264 пациенти 16-70 години	Dau 50 мг / м2 х 3 Ara-с 100 мг / м2 х 7 (В заглавието) - от 5 + 2 2 и 2 години PT	56%	16%	15% р = 0,02

За разлика от австралийския проучване на изследователи от Velikobritaniine разлики, наблюдавани при някоя от показатели (постижение polnoyremissii, оцеляване) спрямо темповете DAT (даунорубицин, цитарабин, тиогуанинови) и ADE (даунорубицин, цитарабин, етопозид). [13]

център	проучване дизайн	OL	OB	DFS, 6 л
MRC (I.m. Hann)	Dau 50 мг / м2 х 3 Ara-с 100 мг / м2 оферта х 10	81%	40%	42%
	6-TG 100 мг / м2 оферта х 10 след DAT-8, MACE, MIDAC + един неработещ
1857 пациенти, 15-55 години - 85%	Ara-с 100 мг / м2 оферта х 10 Dau 50 мг / м2 х 3 VP-16 100 мг / м2 х 5; след ADE-8, MACE, MIDAC + един неработещ	83%	39%	43%

Изследването руски Група за изследване на левкемия е доказано, че приложението Vepeside (5 дни до 120 мг / м2) като втори курс, се провежда на 10 дни почивка след програма 7 + 3, не izmenilochastoty постигната ремисия, но значително увеличен prodolzhitelnostpolnoy ремисия (Таблица. 7) [21].

	проучване дизайн	OL	ОМ, 8 л	DFS	PPR
Руската група (Савченко)	Downey 45 мг / м2 х 3 Ara-с 100 мг / м2 РВД 2 х 7; След 7 + 3? 3, 3 години PT	58%	13%	24%	27% *
187 пациенти 16-60 години	Downey 45 мг / м2 х 3 Ara-с 100 мг / м2 2 х 7 РВД VP-16 120 мг / м2 5 х (17-21 г) след 7 + 3 + VP? 3, 3 години PT	65%	26%	36%	50% *

* -razlichiya статистически значима

Трябва да се отбележи, че разликите в преживяемост без заболяване nebyli постигнати само поради високата смъртност при пациенти remissiiu прилага на Vepeside: 22% срещу 12%.

5. безспорен фактор при определяне прогнозата на AML е adekvatnayahimioterapiya. Засилване на лечение, както и натрупването на пациенти opytapo старчески време миелотоксична agranulotsitozasuschestvennym промени общите резултати от лечението (Таблица 8).

А. Burnett, MRC, години [7]	7-годишната преживяемост на пациентите
1970-1974	4%
1975-1979	12%
1980-1984	19%
1985-1989	26%
1990-1995	33%
1995-1999	46% (5-годишно)

Съответствието на AML химиотерапия е не само неговото интензификация (използване на висока доза цитарабин, използването на нови антибиотици analogovantratsiklinovyh, провеждане прайминг (двойна индукция) и прилагането на автоложна или алогенна трансплантация gemopoeticheskihkletok), но също така и при използването "етиологичната", Spetsifichnyhdlya някои изпълнения AML лекарства (например, ATRA докато APL).

6. универсален независим прогностичен фактор при yavlyaetsyavozrast AML пациент. Rezultatyterapii особено при пациенти на възраст под 60 години и след това, и, printsipialnyhizmeneny по отношение на подобряване на оцеляване на пациенти на възраст posledniegody получи (раздел. 9) се различават значително.

А. Burnett, MRC, години [7]	7-годишната преживяемост на пациентите
1970-1974	0%
1975-1979	3%
1980-1984	5%
1985-1989	8%
1990-1995	10%
1995-1999	14% (5-годишно)

Бих искал да подчертая, че по-голямата част (60-70%) не pozhilyhbolnyh включени в клинични проучвания, което е, нито на лечението kakihrezultatah те не трябва да се говори [7]. Dazhev рамка вече ще изучава процентът на пациентите, записани, но не са били рандомизирани е ~ 30% [23]. Затова odnoznachnyhrekomendatsy как за лечение на пациенти в напреднала възраст, не. Специални проблеми възникват, когато пациенти над 80 години. В тези случаи, необходимостта продължава obsuzhdatsyavopros химиотерапия като цяло (Таблица. 10).

център	проучване дизайн	OL	радар	OB	BRV, 5 л
AMLCG, 1997 [5.14]	TAD30 (30 мг / м2) N2, и след това 3 години PT	45% *	31%	24%	17% (5% >65 *)
(Th. Бюхнерова) 340 б-ЛИЗАЦИЯ	TAD60 (60 мг / м2) N 2 последван от 3 години PT	52% *	20%	25%	22% (14% >65 *)
Frantsiya1990, [24]	Малки дози от Ara-С 21 г, N2 и след това 14гр, 18 месеца.	32%	10%	10%	5% #
H. Тили, 87 б-ТА	7 + 4 (зорубицин 100 мг / м2), след PT 18 месеца	52%	31%	11%	18% #
Frantsiya1996, [18]	7 + 3 (Dow 50 мг / м2) N1-2, след това 5 + 3 N1, FET 1-2	61%	15%	10%	8%
(J. Reiffers) 220 б-ТА	7 + 5 (IDA 8 мг / м2) N1-2, след това 5 + 3 N1, FET 1-2	68%	19%	11%	12%
NOVON1998, [16]	7 + 3 (Dow 30 мг / м2) N2, след това + ниски дози Ara-С ^	38%	15%	6%	8%
(B. Lowenberg), 242 б-ТА	7 + 3 (Mito- 30 мг / м2) N2, след това + ниски дози Ara-С ^	47%	21%	9%	8%

Забележка: # - фигури не са свободни от заболяване преживяемост, и продължителност на пълна ремисия в рамките на три години, зорубицин -Dose 100 мг, съответстващо на 50 мг daunorubitsina- ^ - пациенти kotorymprovodilas поддържаща терапия в малки дози цитарабин (14days 6 курсове), преживяемост без заболяване е значително по-висока (14% срещу 5%) - * - разлики са статистически значими.

5. предиктори, най-ясно характеризират biologicheskiesvoystva левкемия, е цитогенетичен характеристика opuholevyhkletok. В голяма chisloissledovany са проведени през последните 20 години, което доказва, основната роля на хромозомна aberratsiy.Byli идентифицирани три групи "цитогенетичен" Прогноза: благоприятно, средно, лошо (Таблица 11.).

проучване	благоприятен перспектива	лоша прогноза	Средната прогноза
UK, MRC п = 1612 (D. Grimwade) [12]	т (8-21), инв 16, т (15-17), когато L<10 т	Комплекс -5- 5q-- -7- 3q-- т (10-11)	N kariotip- +8 ++ 21- 22-7 q--11q23 освен т (10-11) - почивка
Германия, AMLCGn = 335 (W. Hiddemann) [15]	т (8-21), инв 16, т (15-17)	Комплекс -5- 5q-- -7- 7 q-- +8 т (9-11) - т (6-9)	N кариотип останало
[20] Германия, SHG, AML 96, п = 698, (G. Ehninger)	т (8-21) + X, Yt (15-17)	-5- 5q --- 7- inv3q 12p- всяка monosomiya- + 11 + 13 + 21 + 22- т (6-9), т (9-22), т (3-3), комплекс *	N кариотип 7q-- + 8- инв 16- 11q- почивка
Германия, AML HDSG, п = 251 (Н. Dohner) [10]	т (8-21) т (15-17)	-5- 5q --- 7- 7q-- 3q- 17Р 12p	N кариотип, inv16, т (11q23), останалите
US ^, SWOG, п = 609, (М. Словакия) [22]	ABN 16- т (8-21) т (15-17)	-5- 5q --- 7- 7q-- 3q- 11q- 17Р 20q- 21q- т (6-9) - т (9-22) - комплекс	N кариотип 12р, + 6 + 8, -Y

Забележка: смели хромозомни аномалии в различни raznomuotsenivaemye issledovaniyah- * - в една от своите творби avtoryukazyvayut, че пациентите с комплекс хромозомна aberratsiyamivyzhivaemost е сравнима с тези, които имат генотип аномалиите byliotneseny със средната прогноза на групата [20] ^ - авторите изолирани esche4 та група - с неизвестен кариотип.

Ясно е, че до момента в различните проучвания са razlichnyeopredeleniya групи цитогенетичен прогноза. Разбира се, това mozhetbyt свързани с различията в програми за лечение (въпреки че в vsehetih проучвания е много интензивен) и nebolshimchislom пациенти с определен аномалия. Въпреки различията, дългосрочни резултати при пациенти sootvetstvuyuschihtsitogeneticheskih групи са много сходни (таблица. 12). И etotozhe се дължи на факта, че много малък брой от пациентите с toyili за хромозомни аберации, анализирани по drugoygruppe цитогенетичен прогноза, не може да засегне printsipialnyeobschie резултати.

перспектива	добър		среден		лошо
проучване	MRC [12]	AMLCG [15]	MRC [12]	AMLCG [15]	MRC [12]	AMLCG [15]
OL	91%	76%	86%	69%	63%	53%
радар	8%	13%	6%	8%	14%	14%
съпротивление	1%	6%	8%	23%	23%	33%
повторение на риска	35%		51%		76%
RH, 5 години	65%		41%		14%

Забележка: Някои разлики в честотата на постигане на ремисия и letalnostimogut да е свързано с факта, че в едно проучване от vklyuchenydeti Великобритания.

Американски учени от MD Anderson CRC анализ се извършва при терапия с няколко други цитогенетичен групи [11] .no и в този случай се определя от силна корелация между tsitogeneticheskoyanomaliey и оцеляване на пациенти (таблица. 13).

аномалии	Делът на всички пациенти	процент на оцеляване на 2-годишен
Inv 16, т (8-21), т (15-17)	17%	35%
N кариотип, не митоза	45%	17%
Аномалии 5 и 7	13%	4%
друг	24%	11%

Забележка: Цифрите се различават от evropeyskihissledovany данни оцеляване, очевидно поради включването rannihissledovany повече резултати с по-малко интензивно лечение (1980-1992) [11].

Интересно наблюдение на тези автори е, че tsitogeneticheskiepolomki загубят прогнозна стойност, в случай че esliprodolzhitelnost първата пълна ремисия и 9 става boleemesyatsev.

Учените от друг голям американски изследвания gruppyCALGB [9] разделени пациенти съгласно наличните unih цитогенетични аномалии и различен разлика evropeyskihissledovany: 1) SBF аномалии групата - inv16, т (16-16), del16, т (8-21 ) - 2) нормално kariotip- 3) други аномалии (Таблица 14) ..

	оцеляването на 5-годишен, свободна от заболяване
цитарабин доза	CBF-група	N кариотип	друг
Три грама / м2	78% *	40% *	17%
400 мг / м2	57% *	37% *	20%
100 мг / м2	16% *	20% *	18%

Забележка: CALGB проучване дизайн е, че всички bolnymprovoditsya един / два курса 7 + 3 (45 мг / м2), след това на пациентите randomiziruyutsyana три варианта на пост ремисия терапия - 4 проценти цитарабин vraznyh дози от 3 г / м2, 400 мг / м2, 100 мг / м2, а след това - 4 курсове podderzhivayuschegolecheniya 5 + 2 * - статистически значима разлика.

Интересно откритие на това изследване е факта на printsipialnomuluchshenii дългосрочни резултати при пациенти от прогнозиране групата tsitogeneticheskiblagopriyatnogo (CBF-група, N кариотип) срещу primeneniyavysokih доза цитарабин. Освен CALGB Допълнителни изследвания показват, че 5-годишно оцеляване на 29 пациенти с т (8-21) без заболяване posleispolzovaniya три или четири курса на висока доза цитарабин suschestvennovyshe от 21 пациенти след един курс: 71% срещу 37% [8] .tak начин авторите заключават, че високи дози цитарабин, използвани в периода на ремисия консолидация, не променят прогнозата на пациенти с неблагоприятна кариотип. Няколко други учени от vyvodydelayut AML CG проучвания [15], при което високо dozytsitarabina използвани по време второкурсник двойна индукция, напротив, подобрени резултати точно в групи в неблагоприятно положение (Таблица 14).

перспектива	Терапия без високи дози цитарабин (TAD / TAD)	Лечението с високи дози цитарабин (TAD / HAM)
добър	73%	78%
среден	66%	72%
лошо	36% *	70% *

* - статистически значими разлики

Всички цитирани конфликти за тълкуване на прогноза в различни bolnyhs цитогенетични аномалии могат да бъдат свързани, както вече бе отбелязано, от една страна, с различни терапевтични изследвания strategiyamiv, и от друга - с малък брой пациенти с opredelennymihromosomnymi аберации.

Например, в изследване MRC в Обединеното кралство [12] инв 16 bylavyyavlena в 57 пациенти (обща преживяемост - 63%, 34% retsidivov- честота) в AMLCG [15] от Германия - 20 (без заболяване 5-letnyayavyzhivaemost ~ 55%), в AML-HDSG [22] от Германия - Y 24 (х-bezretsidivnaya2 лятото 40%). Това AML-HDSG [22] проучвания в patsientovs инверсия на хромозома 16 (група Средната предсказване) sovpadayuts резултатите от друго проучване на Немски - AML SHG [20] .В настоящето, както тези проучвания се отнасят до INV 16 gruppesrednego прогноза и пациенти с тази аномалия кариотип provoditsyainaya пост ремисия терапия.

Също малък брой пациенти, например, тризомия 8, naosnovanii лечение, което се алкализира и protivorechivyezaklyucheniya анализирани голям и известен issledovaniyah.V CALGB [9] е анализ на 42 пациенти с терапия в MRC - 48 пациенти [12]. Изследователи от Америка до извода, че тризомия 8 yavlyaetsyaprognosticheski неблагоприятен фактор, както и учени от Velikobritaniischitayut тризомия 8 средно прогностичен фактор (табл. 15).

проучване	CALGB	MRC
OL	59%	83%
PPR, 3 години	16%	58% #
RH, 3 години	-	42%

Забележка: # - показател за продължителност на пълна ремисия poluchenkak обърне рецидив риск - 42%.

6. Kariotipspetsificheskaya терапия и стратификация на пациентите в съответствие с кариотип на ЕС е все още незряла терапевтичен strategiyu.Vse представени данни показват, че всеки tsitogeneticheskayaanomaliya може да се разглежда като специално prognosticheskogopriznaka напълно различен начин. Всичко зависи от лечението и на chislabolnyh включени в анализа. Налице е също така по-novoyinformatsii молекулярната биология на остра левкемия, която mozhetv фундаментално промени група цитогенетичен прогнозата на. Например, идентифицирането на дублиране MLL-ген се разглежда като neblagopriyatnogoprognoza знак независимо от откриваеми хромозомни аберации ilipri нормален кариотип [23]. В света понастоящем проведе ogromnoekolichestvo сътрудничество рандомизирани проучвания kotoryeznachitelno различни един от друг и в индуцирането и postremissionnoytaktike на принципа на рандомизация (преди лечението, след индукция), който определя избора на пациенти. Това означава само едно нещо: nevozmozhnostsravnivat резултатите от лечението и да се правят общи заключения, kasayuschiesyabiologicheskoy характеристики на остра миелоидна левкемия, и неефективността на набор от терапевтични интервенции, предвидени в определена проучване.

7. В тази връзка, за да се избегне изборът на данни за пациентите poluchitobektivnye върху ефективността на лечение на пациенти от всички kategoriyriska бе взето решение за започване на международно проучване на osnovnymprintsipom която е произволно подреждане на пациенти преди започване на терапия с еднакъв за всички участници химиотерапия версия. Предполага се, че само 10% от пациентите, включени в това или онова изследване budutrandomizirovatsya за един клон. Всички останали пациенти provoditsyaterapiya на национални протоколи.

Международно проучване планира edinuyuvetku следния стандарт:

индукция:
Два курса на 7 + 3, държани от двойно индукция (vtoroykurs започва 22-ия ден от началото на първия, т.е., 15 denpereryva).
Цитарабин 100 мг / м2 дневно като непрекъсната инфузия, ден 1-7
Даунорубицин 60 мг / м2 3,4,5 разбира дни

консолидация:
Три курса на висока доза цитарабин (3 г / м2 ден, 2 пъти на ден 1,3,5)

Литература:

1. Z. Арлин, DC дело, J. Moore и сътр. Левкемия 1990 об 4 N 177-83.

2. Е. Berman, G. Heller, J. и сътр Santorsa Blood V 77 N 8 pp.1666-1674.

3. J.F. Епископ, J.P. Матюс, Г.А. Young и сътр Blood 1996, vol.87 N 5 pp1710-17.

4. J.F. Епископ, P.M. Lowental, D.Joshua сътр Blood 1990 об 75pp. 27-32.

5. Т. Buchner, W. Hiddemann, Б. Wormann сътр Blood 1997 10 доп об 90N 1 abstr2596.

6. Т. Buchner, W. Hiddemann. Б. Wormann и сътр. Blood 1999 vol.93 N 12, стр 4116-24.

7. А.К. Бърнет образователна книга на Пети конгрес на EHA, June 25-28, 2000, Бирмингам, Великобритания, pp51-58.

8. Дж.К Byrd, RK Dodge, A. Carrol сътр J. Clin. Oncol. 1999vol. 17 N 12, PP 3767-3775.

9. Дж.К Byrd, A. Carroll, МА Caligiuri сътр Остра LeukemiasVIII 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg стр. 449-56.

10. Н. Dohner в "Die Диретисимата по Жълтата Reihe. Band V. Studienuberblickbei дер AML. Aktuelle randomisierte Фаза III-Studien. 1.Auflage.Stand октомври 2000 г. Shugai-Pharma стр. 15-16.

11. Д. Estey, P. Thall, S. Kornblau сътр Остра Левкемии VI, 1997 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg стр. 766-768.

12. D. Grimwade, H. Walker, F. Oliver и др Blood 1998 92 об N7 стр. 2322-33.

13. I.M. Hann, RF Stevens, AH Голдстоун сътр Blood 1997 об 89N 7 стр. 2311-18.

14. W. Hiddeman, A. Heinecke, Th. На Бюхнер. Остра Левкемии VI, 1997 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg стр. 769-773.

15. W. Hiddemann, Th. Бюхнерова Остра Левкемии VIII, 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg стр. 457-460.

16. Б. Lowenberg сътр 1998 J. Clin. Oncol обем 16 стр. 872-81.

17. J. Mayer, RB Davis, СА Schiffer сътр N. Engl. J. Med 1994v 331 процентни пункта. 896-903.

18. J. Reiffers, F. Huguet, А-М. Stoppa сътр левкемия, 1996, о 10, 389-395.

19. К. Rai, J.F. Холандия, O.J. Glidewell сътр Blood 1981 об 58N 6 стр. 1203-1212.

20. U. Schaekel, М. Schaich, Б. Mohr сътр Blood 2000 96 V N11 доп 1а Abstr 4569.

21. V. Савченко, Е. Parovitchnikova, В. Исаев сътр Blood 1998v 92 3935 Abstr.

22. R.F. Schlenk, К. Dohner, S. Frohling сътр Blood 1998 10 об 92N доп Abstr 2800.

23. М. Словакия, K.J. Копецки, P. Cassileth сътр Blood 2000 v96 N 13, стр 4075-83.

24. Н. Tilly, S. Castaigne, D. Bordessoule сътр J. Clin. Oncol.1990 об 8 N 2 стр. 272-279.

25. Дж.К. Weick, К.Дж. Копецки, F.R. Appelbaum сътр Blood 1996vol. 88 N8 pp2841-51.

26. П. Wiernick, PLC банки, DC дело и др. Blood 1992 об 79 pp.313-319.

27. Т. де Witte, S. Suciu, R. Zittoun сътр Blood 2000 96 об N11 доп 1а Abstr 2167.

28. W. Vogler, Е. Velez-Garcia, R.S. Weiner et Al / Blood 1992v 10 N 7 стр. 1103-1111.

29. R. Zittoun, S. Suciu, Т. De Witte сътр Blood 1999 94 об N10 Supp 1а, 2923.