Onkologiya-

VG Савченко

Хематология Research Center, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

1. трансплантация на хематопоетични стволови клетки - етапа при лечението на пациенти с AML.

2. Избор: възрастта и състоянието на пациента, адекватността на химиотерапия преди трансплантация на костен мозък, рецидив преди трансплантацията, присъствието на съвместим донор (алогенна трансплантация на костен мозък за).

3. Адекватност на сравнението е възможно само чрез анализ на рандомизирани групи в големи съвместни научни изследвания.

4. Ефективността на изпълнението на ТСМ се оценява съгласно рисковата група, определена от цитогенетични аномалии.

Към днешна дата, четири многоцентрови проучвания са били завършени, проведени в Европа и Съединените щати, чиято цел е била да се сравни ефикасността на три опции за пост-опрощаване терапия на AML: интензивна химиотерапия, автоложна трансплантация на костен мозък, алогенна трансплантация на костен мозък (Таблица 1.).

Забележка: Във всички проучвания след ремисия са били рандомизирани само тези пациенти, които не са с HLA-подходящ донор. Всички пациенти, които са имали донор, очаквани резултати на алогенна BMT.

Как избора на пациенти (и вече първоначално избрани по възраст - по-млада от 50-55 години) в хода на клинични изпитвания AML в съответствие с определен протокол, представени в таблица 2.

Забележка: / - знак разделя на броя на пациентите, включени в проучването, както и броят на пациентите, включени в анализа на PR - пълен remissiya- в [] скоби определен процент от пациентите в PR, които имат HLA-подходящ донор.

От горните данни показват, че, от една страна, не всички пациенти, включени в изследването, и след това включени в анализа (средно елиминира 10% от пациентите), и второ, разбира се, само някои пациенти постигат пълна ремисия (~ 75%) - на трето място, в период на ремисия консолидация загине определена част от пациентите (6% - MRC- 2% - GOELAM, 5,3% - EORTC) - Четвърто, соматични статус на пациента или отказ на пациента не позволява по-нататъшно лечение (54 8% - MRC- 36% - US-43% - GOELAM, 31,3% - EORTC) - пето, някои пациенти записани рано рецидив (5,3% - 6% MRC- - GOELAM, 5,3% - EORTC). Освен това, не всички пациенти, които са били рандомизирани, се базират на пълна програма за лечение (Таблица. 3).

Забележка: * - MRC изследване, в което всички пациенти получават 4 курса на индукция / консолидация, след което пациентите са били рандомизирани за автоложна BMT или прекратяване terapii- тези пациенти не са били включени в изчисляването на средната стойност на осъществимостта на третирането, предвидено [2,3].

Процент на удовлетвореност на планираните терапевтични групи (71% за автоложна ВМТ срещу 88% за РСТ) е значително различно (р<0,00001).

Според изследване, представено от HLA-съвместим донор е бил открит в 22-26% от пациентите, получили ремисия. Който е максималната възраст от 40 години до 55 години. Данните относно осъществимостта на алогенна BMT са показани в таблица. 4.

Процентът на пациентите, които са били подложени алогенна ВМТ, варира от 60% до 86% в различни изследвания, които могат да бъдат свързани с преди това химиотерапия. Например, в MRC-изследването, когато процентът на осъществимостта на ало-ВМТ много ниска, трансплантация се провежда след четири интензивни курсове на индукция / консолидация, което означава, че пациентите са починали в период на консолидация, натрупани токсичност, не се извършва трансплантация на костен мозък [3]. При други изследвания, химиотерапия преди алогенна BMT не е толкова агресивен.

Всички по-горе информация се доказва от факта, че трансплантация на костен мозък е само етап в лечението на AML, и по-избран от възрастта, присъствие или отсъствие на HLA-съвпадащи донор (за ало-ВМТ), физическо състояние, социално-психологически мотивацията на пациентите [4,8 ].

5. автоложна трансплантация на костен мозък supervysokodoznoy консолидация е пълна ремисия на AML. Неговата дългосрочна ефективност в сравнение със стандартната консолидацията е отразено в таблицата. 5. Анализът се провежда, съгласно принципа "намерение за лечение"Това е, да бъдат включени и пациенти, рандомизирани на една или друга възможност за лечение, но които по една или друга причина планирано лечение извършва не е [4,8].

* - статистически значими разлики

При оценката на живота на пациентите с това е препоръчително да се направи оценка на резултатите от проучването MRC отделно, тъй като дизайнът му включва сравняване автоложна BMT с прекратяване на лечението или, с други думи, 04:56 (пети - автоложна BMT) химиотерапия. Това проучване доказва, че автоложна трансплантация на костен мозък подобрява преживяемост без заболяване, но не е ясно дали самата процедура ТСМ играе основна роля или е ефектът на допълнителен петия цикъл на химиотерапия [2,3,4]. В другите три проучвания от подобен тип, само един произвежда значителни разлики в оцеляването на пациентите без заболяване. Предметът на критика EORTC / GIMEMA това изследване бяха резултатите от стандартната химиотерапия: 30% преживяемост без заболяване при пациенти на възраст под 55 години [13], че някои автори считат за изключително ниска поради много неадекватно химиотерапията [8].

Както знаете основните причини за провала на химиотерапия при пациенти с ОМЛ, които получават пълна ремисия, рецидив и смърт са на лечение. Вероятността за тези събития по време на трансплантацията или химиотерапия е отразено в таблицата. 6.

Забележка: * - единственото изследване, в което не е статистически значима разлика (р = 0,11).

очевидни проучвания заключение става по-малка вероятност за рецидив след трансплантация на автоложни костен мозък (въпреки че действителното автоматично ВМТ се образува само 70% от целта), обаче, голяма смъртност, свързани с трансплантацията, отрича своите предимства в анализа на преживяемост без заболяване. Много автори предполагат, че автоложна трансплантация на костен мозък могат да бъдат включени в програмата за лечение на пациенти с AML в първата ремисия на всяка група цитогенетичен прогноза при условие намаляване на смъртността, свързани с трансплантацията.

Анализът на ефективността на автоложна трансплантация на костен мозък, в зависимост от риска от цитогенетични маркери трябва да призная, че това са твърде малко и непоследователно да направи категорични изводи. Както се вижда, преживяемост без заболяване след автоложна ВМТ различава значително по-добре в групата пациенти благоприятен (MRC и САЩ) и средната прогнозата (US) (Таблица. 7).

Забележка: в скоби показва, че броят на пациентите * - статистически значими разлики.

Ако няма възможност да се направи оценка на цитогенетични маркери в прости параметри на анализа могат да бъдат включени за прогнозиране: Броят на левкоцитите в началото на болестта и FAB-вариант AML. Това GOELAM френски проучване показват, че в сравнение с преживяемост без заболяване четири автоложна ВМТ не предимство пред интензивно консолидация [7] (Таблица. 8).

Забележка: в скоби показва, че броят на пациентите

Данните за изпълнението на автоложна трансплантация на костен мозък на пациенти с остра миелоидна левкемия в първа ремисия, в съответствие с нашия Център са представени в таблица. 9.

Такъв малък брой автоложна трансплантация на костен мозък извършва в нашия център е свързан с цялостната стратегия на терапията AML, който не провежда процедурата, предвидена. Резултати malooptimistichny. Само две пациенти са живи в момента, 38 и 137 месеца. Трябва да се отбележи, че лечението преди трансплантацията се извършва при стандартната програма 7 + 3. Изпълнението на авто-BMT е преустановено в продължение на няколко години. Само през 2001 г., общо AML терапия стратегия предвижда изпълнението на авто-BMT след 4-те игрища 7 + 3 + за VP-16 при пациенти на възраст по-млади от 40 години, които нямат братя и сестри, и е установено, неблагоприятни хромозомни аберации.

6. а) анализ на ефективността на алогенна трансплантация на костен мозък, в допълнение към изпълнението групи цитогенетичен прогноза, трябва да се извършва и от така наречения принцип на донора да / не донор. групата "не донор" включени пациенти, които имат HLA-подходящ донор не е намерено, а възрастта им е сравнима с тази при пациенти с ало-BMT. Болест на свободен петгодишна преживяемост на пациентите съгласно три проучвания в зависимост от цитогенетичен риск е показано в таблица. 10.

Забележка: в скоби показва, че броят на пациентите се подчертава в статистически различни показатели

Точно както в ситуацията с анализ на автоложна данни BMT стане ясно, хетерогенност на тези резултати. Например, ако един английски проучване на ало-BMT е абсолютно предимство само при пациенти, при стандартен рисков група преди химиотерапия, комбинираната американски проучване, статистически значима разлика в полза на ало трансплантацията на костен мозък пациенти, получени от групата на благоприятна и лош риск. В третото проучване EORTC / GIMEMA преживяемост без не е статистически различна в двете групи. Индикатори вероятност за рецидив при пациенти от групата на ало-ВМТ и химиотерапия също не са еднакви в значение в двете проучвания, MRC и EORTC, с изключение на стандартната рискова група [3,4,10] (раздел. 11).

Забележка: * статистически значими разлики.

Такова ясно противоречие в резултатите свързани, разбира се, с малък брой пациенти, анализирани в групи цитогенетичен прогноза, с различни дизайни и обем изследвания химиотерапия, различни дефиниции на прогнози групи. Въпреки това е важно да се подчертае, че изключва цитогенетични маркери в общи групи пациенти чрез сравняване на ефикасността на ало-ВМТ с химиотерапия (донор е / донор не) показва значителни разлики в преживяемост без заболяване: MRC - 54% срещу 42%, EORTC - 46% срещу 33% , Общата преживяемост на пациентите, които са били подложени ало-ВМТ или химиотерапия не се различава [2,8,10].

Както разглобен горе прогностични функции могат да бъдат прости: на броя на белите кръвни клетки и AML изпълнение. На този анализ, френските изследователи също не успяха да идентифицират всички разлики в преживяемостта без заболяване при пациенти, подложени на ало-BMT или консолидация на високо [7] (Таблица 12).

Като цяло, анализът на преживяемост без заболяване без оглед на риск в това изследване също се произвежда статистически значими разлики: 44% (донор) и 38% (не донор).

Единствената фигура обединяване на всички четири проучвания е процентът на смъртност на трансплантация: MRC - 19%, на EORTC - 17%, 22% GOELAM-, US-смесената група - 20% [3,13,7,5].

Обобщавайки резултатите от анализа на ефективността на алогенна трансплантация на костен мозък и химиотерапия, можем да заключим, че отговорът на въпроса, който направи и кой направи алогенна трансплантация на костен мозък, не съществува. Всички отговори са легитимни в рамките на всяко отделно проучване. За общото заключение твърде малко пациентите в групите, са твърде различни проучване дизайн.

Въпреки това е очевидно, че алогенна трансплантация на костен мозък, подобрява преживяемостта на пациенти без заболяване. Тези различия могат да станат по-значително, което е влияние върху общата преживяемост, ако долната процентът на смъртност, свързани с процедурата на трансплантация на костен мозък (използването на периферни кръвни стволови клетки, nonmyeloablative схема на инсталация).

6. б) Анализ на ефективността на алогенна трансплантация на костен мозък в сравнение с химиотерапията може да се извърши чрез двоен метод, когато един пациент, който е претърпял трансплантация в базата данни съвпадат две "близнак" - пациенти, съвпадащи по възраст, AML изпълнение, характеристиките на AML ремисия време и продължителността на ремисия преди ВМТ, химиотерапия идентичен обем. В този анализ, всички предимства в полза на алогенна ВМТ [1] (Таблица. 13).

Забележка: * - разликите са от изключително значение в р<0,03

Тези изследователи смятат, че алогенна трансплантация на костен мозък, за да се извърши при всички пациенти с AML, които имат HLA-идентични сестра, независимо от групата на всяка прогноза. В потвърждение на тази позиция в Германия започна проучване, чиято цел е да се сравняват трите варианта на пост-опрощаване терапия (алогенна, автоложна трансплантация на костен мозък, химиотерапия). И рандомизацията преди третирането ще се извършва, програмата на химиотерапия трябва да се извършва при стриктно времева рамка, групата за сравнение ще бъдат балансирани от всички показания на прогнозата, ще бъдат включени над 2000 пациенти. Единственото изключение на тези твърди принципи на изследването ще бъде пациенти с множество хромозомни аберации - те ще бъдат предложени алогенна трансплантация на костен мозък веднага след постигане на ремисия (свързани или не са свързани).

Безспорен доказателства за ползата от алогенна трансплантация на костен мозък може да служи като анализ на лечението на пациенти с AML в първата ремисия (15-55 години), всички от които се наблюдават и се обработва в региона на Великобритания Северна [11]. Така че, от 133 пациенти, пълна ремисия се постига в 92 (69%). След две индукционни курсове и два курса на консолидация (Минути MRC-10), всички пациенти бяха отстранени от лечение и тези, които са HLA-съвместим донор трансплантация алогенен костен мозък се провежда. От 54 пациенти, които по-млади от 40 години, са открити 27 дарители. 21 извършва ало-ВМТ. преживяемост без рецидив 10 години след ремисия е преустановено пациенти терапия, 24% и 62% (р<0,03) - у больных, которым выполнена алло-ТКМ. Число анализируемых пациентов невелико, и данные представлены из одного центра, но преимуществом этого исследования является то, что все пациенты из одного региона и четко отслежены.

Данните от нашия център за изпълнението на алогенни пациенти трансплантацията на костен мозък с AML в първата ремисия са представени в таблица. 14.

Констатациите на нашия малък кабинет напълно потвърждава резултатите на други автори: нисък процент на рецидив, но високата смъртност от TCM

7. Прилагане на двете автоложна и алогенна трансплантация на костен мозък при пациенти с остра миелоидна левкемия в първа ремисия не решаване на глобалните проблеми на терапията на това заболяване, тъй като половината от пациентите - хора, по-възрастни от 60 години, пълна ремисия се постига само в две трети от пациентите на възраст под 60 години, както и - всички други аспекти на избора. Въпреки това, трансплантация на костен мозък, алогенна особено - е нов начин на насочване на тумора. Алогенна ВМТ индуциране такъв феномен "реакция на присадката срещу левкемия" - най-ефективни анти-туморни ефекти, е трамплин за моделиране и създаване на нови методи за имунотерапия не са свързани като се ТСМ, с голям брой странични ефекти.

Литература:

1. Th. Бюхнер, R.P. Gale et др. Blood 1993 vol.82 N 10 suppl.1 $ 168а.

2. AK Burnett, AH Голдстоун, RMF Stevens сътр The Lancet 1998 об 351 стр 700-70.

3. AK Burnett, AH Голдстоун, K.Wheatley сътр Остра Левкемии VII, 1998 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg стр 1093-96.

4. AK Бърнет образователна книга на Пети конгрес на EHA, June 25-28, 2000, Бирмингам, Великобритания, стр 51-58.

5. P.Cassileth, DP Harrington, FR Appelbaum др N Engl J Med 1998 об 339 стр 1649-56.

6. I.M.Hann, RF Stevens, AH Голдстоун сътр Blood 1997 об 89 N 7 стр 2311-18.

7. JL Harousseau, JY Cahn, B.Pignon сътр Blood 1997 об 90 N 8 стр 2978-86.

8. JL Harousseau, B.Pignon, M.P.Chevalier и JY Cahn ал Остра Левкемии VIII, 2001 Springer-Verlag, Berlin Heidelberg стр 661-664.

9. JL Harosseau. Образователна книга на Шестия конгрес на EHA, June 21-24, 2001, Франкфурт, Германия, стр 152-158.

10. S.Keating, Т. де Witte, S. Suciu сътр Br J Haematol 1998 об 102 стр 1874-82.

11. Проктър и сътр. Левкемия 1995 vol.9 No7 pp.1246-1251.

12. M.Slovak, KJ.Kopecky, P.Cassileth сътр Blood 2000 96 N срещу 13 стр 4075-83.

13. RA Zittoun, F.Mandelli, R.Willemze др N Engl J Med 1995 332 об N 4 стр 217-23.