Терапия-новата аспекти на патогенезата на сърдечна недостатъчност: фактор роля nekrozaopuholi

резюмеВажно място в съвременната теория на невроендокринен razvitiyaserdechnoy недостатъчност отстранява тумор некрозен фактор (TNF-а) .Povyshenie си ниво записани при всички пациенти с serdechnoynedostatochnostyu и корелира с тежестта на заболяването. Snizhenieurovnya TNF-а в експеримента значително uluchshaetklinicheskuyu картина на болестта, която е теоретичната развитието osnovoydlya на ново направление в лечението на сърдечна недостатъчност.

Нови аспекти в патогенезата на сърдечна недостатъчност: Роля oftumor некротизиращ фактор
Nasonov E.L., Самсонов M.Yu.резюме
Важно място в настоящия neuroendocrinetheory на развитие на сърдечна недостатъчност се определя на тумор necrosisfactor (TNF-а). Повишени нива на TNF-аса били докладвани при всички пациенти със сърдечна недостатъчност и correlatedto тежестта на заболяването. Намаляването на нивото на TNF-азначително подобрява клиничното протичане на болестта в експерименти, което осигурява теоретична основа за разработване на нов trendin лечение на сърдечна недостатъчност.

Сърдечна недостатъчност (СН) - резултат от много сърдечно-съдови заболявания, такива като възпалителни и невъзпалителни природа, да предизвика сериозни нарушения използваеми за намаляване на продължителността на живот на населението в развитите страни [1-2]. Само в САЩ страдат от сърдечна недостатъчност над 5 милиона, а да има висока 1,5mln (III-IV) функционален клас на сърдечна недостатъчност според klassifikatsiiNYHA. Развитието и развитието на сърдечна недостатъчност, свързани с механизмите raznoobraznymipatofiziologicheskimi, сред които през изминалата godyosoboe внимание се обръща на ролята на "про-възпалителна" цитокини, особено тумор-некротизиращ фактор (TNF) -на [3-10].
Таблица 1. Ролята на TNF-а в razvitiipatologii инфаркт (от [10] в своя модификация)

TNF-а обикновено играе роля в имунната регулация fundamentalnuyufiziologicheskuyu, но в някои sluchayahsposoben упражни патологични ефекти, като част vrazvitii и развитието на възпаление, микроваскуларни хиперкоагулация, хемодинамичен и метаболитен линеене (кахексия) в различни човешки болести, както инфекциозни и не-инфекциозен характер. [11] Според структурата на TNFа- хомотример. Биологично активни разтворима форма obrazuetsyaiz свързана мембрана след разделяне на така наречените TNFа-конвертиращия ензим. TNF-аТой проявява биологична активност, след свързване с spetsificheskimimembrannymi рецептори с молекулно тегло от 55 Kd (тип I iliCD120a) и 75 Kd (тип II или CD120b), които се отнасят до transmembrannymretseptoram тип I и експресиран в много клетки, vklyuchayakardiomiotsity и васкуларни ендотелни клетки [12]. VzaimodeystvieFNO-а рецептори води до активиране на транскрипционни фактори (NF-кВ, АР-1), които са регулатори на ген spektramediatorov встрани. Те включват провъзпалителни медиатори takiekak интерлевкин (IL) -1, IL-6, простагландини, aktivatsiitrombotsitov фактори, растежни фактори (получен от тромбоцити растежен фактор, растежен-Ь transformiruyuschiyfaktor на) и хормони (адреналин) .В допълнение, TNFаучаства в регулацията на апоптозата (контролирано смърт) на клетки, експресиращи TNF-рецептор (Р). Като цяло, TNFа Той проявява множество sistemnyei локални ефекти, много от които могат да играят важна Rolv патологията на миокарда (таблица. 1).

Таблица 2. ниво неоптерин pFNOa и PIL-2 при пациенти с различни функционални групи от HF (NYHA)

Таблица 3. Връзка между kontsentratsieyneopterina, pFNO-P55 и PIL-2P и развитие на кахексия СН

Експериментална issledovaniyaObratimoe кардиодепресивен действие proyavlyayuscheesyanarusheniem контрактилитета на миокарда, prodemonstrirovanoin виво, когато се прилага TNFа лабораторни животни [13-15] и в ин витро модела izolirovannogoserdtsa, папиларен мускул и кардиомиоцити в култура [16-18] .FNO-аТой е в състояние да индуцира инфаркт хипертрофия [19] .u плъхове, които са били в продължение на 2 седмици се прилагат ниски дози TNFа (Сравнителен с нивото на TNF-а в серуми на пациенти със сърдечна недостатъчност) razvivayutsyaprogressiruyuschee затихване на контрактилитета на миокарда и remodelirovanieserdechnoy мускулна проявява в фибриларен разграждане колаген, кардиомиоцитна хипертрофия, дилатация и намаляване на дебелината levogozheludochka [20]. Интересното е, ако негативните инотропни effektbyl напълно обратимо, признаци на инфаркт на ремоделиране sohranyalisposle спиране на инфузията на TNFа и ако не елиминира vvedeniispetsificheskogo TNF инхибитор. Смята се, че действието на TNFа ремоделиране miokardamozhet бъдат свързани с активиране на металопротеинази indutsiruyuschihrazrushenie фибриларен колаген матрица [21] и induktsieyekspressii ангиотензин II рецептор тип I на сърдечни фибробласти [22].
От особен интерес са данните, че патологичните ефекти на TNFа може да бъде свързана се наблюдава местната експресия в miokarde.Etot явление в остри и хронични етапи eksperimentalnogovirusnogo миокардит в мишки [23]. При изучаване на трансгенни mysheybylo установява, че свръхекспресия изразена TNF-а миокарден бързо води kletalnomu резултат и е придружена от масивен инфаркт interstitsialnoyinfiltratsiey и оток, наподобяваща поражение serdtsapri сепсис. Мишките свръхекспресиране на TNF умереноа разработване миокарда патология, подобна на chelovekai характеризиращ се с DCM кардиомиоцитна хипертрофия, вентрикуларна дилатация, интерстициална инфилтрация, фиброза, апоптоза на кардиомиоцити, намалена фракция на изтласкване, намаление в отговор на б₁-adrenergicheskiestimuly, свръхекспресия кръв натриуретичен фактор (ANF) в камерна тъкан и намаляването на оцеляване на животните [24-26] .Primechatelno, че развитието на тези патологични narusheniynablyudalos сред serdechnoymyshtsy минимално възпалителна инфилтрация. Следователно, възпалителен компонент не е местно TNF свръхекспресиран obyazatelnymusloviem-а,което води до дисфункция и инфаркт на ремоделиране. Това dannyemogut бъде от особена важност за декодиране mehanizmovrazvitiya патогенеза и прогресията на HF при дилатативна кардиомиопатия (DCM) при човек, който често се открива само minimalnayavospalitelnaya инфилтрация.

Клинично проучване от 1990 B.Levine и сътр. [27] увеличение vpervyevyyavili серумните нива на TNFа при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност и vyskazalipredpolozhenie относно участието на този цитокин в развитието на kardialnoykaheksii синдром. По-късно беше потвърдено от други автори [28-32]. Според много изследователи, увеличението на TNF syvorotochnogourovnyaаТой наблюдава при септичен и вирусен миокардит [33], и винаги, свързани както с DCM и с исхемична болест на сърцето и в повечето случаи корелира с функционален клас на сърдечна недостатъчност [32, 34-42]. Намаляването на концентрацията на TNF-aа По време на лечението assotsiiruetsyas клинично подобрение и постоянното нарастване си ниво - продължителност sumensheniem на живот на пациентите [41]. Освен това, в серума на пациенти със сърдечна недостатъчност, увеличение на разтворим (р) TNFа-тип П I (55 Kd) и тип II (75Kd) [32, 35-41], с корелативна хипернатремия, fraktsiivybrosa и намаляване на сърдечния индекс, повишено налягане в дясната камера и норепинефрин концентрация ANF [35]. Освен това, kardiomiotsitybolnyh със сепсис и СН (за разлика zdorovyhlyudey кардиомиоцити) са способни на експресията на TNFа[43-49].
Друго доказателство за ролята на TNF-а в патогенезата на HF бяха poluchenypri проучване Неоптерин - geterotsiklicheskoystabilnoy ниско молекула молекулно тегло, произведен в моноцити / макрофаги и nekotoryhdrugih клетки в синтеза на биотрансформация guanozintrifosfata.Osnovnoy индуктор Неоптерин - интерферон (IFN) г, но TNFа значително повишава стимулираната IFN-г produktsiyuneopterina [50, 51]. много човешки заболявания, повишено образуване на неоптерин nablyudaetsyapri включващи имунната aktivatsieykletochnogo [50, 51], обикновено корелира с urovnemFNO-а или pFNO-P [52]. Според нашите данни, при пациенти DCM значима корелация се наблюдава между urovnemneopterina и IFN-г [53]. Нашите резултати [54] и drugihavtorov данни [42, 54] показват увеличение на пациенти със сърдечна недостатъчност кръвния серум концентрация neopterinav, корелиращи с CH на funktsionalnymklassom развитие и кахексия (раздел. 2 и 3). Освен това, otmechenakorrelyatsiya между концентрацията на неоптерин и pFNO-а-P55 (RS = 0,41, р < 0,01). Эти результаты однозначно свидетельствуюто важном клиническом значении определения ФНО-а и неоптерин в HF.
Патогенетични механизми стоящи в основата на osnoveFNO-а-indutsiruemoypatologii миокарда, са много разнообразни. Човек може да bytsvyazan със синергична активност на TNFа и други цитокини (IL-1b, IL-6 и IFN-д) по отношение ekspressiitak наречен индуцируем форма на азотен оксид синтаза (NOS₂) В кардиомиоцити и ендотелни клетки на микросъдове инфаркт [46, 47, 55-62]. Азотният оксид и токсични obrazuyuschiysyav продукт по време на взаимодействие на азотен оксид и супероксид анион, пероксинитрит, имат способността да се намали значително sokratitelnuyusposobnost инфаркт [62, 63]. TNF-а-зависимо експресиране на NOS₂в ендотелни и гладкомускулни клетки на съдовата стена, намалена експресия sochetayuschayasyaso "konstitutativnoy" оксидни форми azotai ortosimpaticheskoy и активиране на ренин-ангиотензин системи са от съществено значение за развитието на друга характеристика proyavleniyaSN - намаляване упражнение непоносимост. Последните svyazyvayuts отслабване на съдова дилатация в отговор на физиологични стимули, намалена якост и издръжливост и увеличаване skeletnoymuskulatury катаболизъм [36, 64-67].
Като основен механизъм veduschegok постоянно увреждане на контрактилитета на миокарда някога, счита кардиомиоцитна апоптоза [68]. Установено е, че индукцията на азотен оксид в отговор на TNFа свързани с повишена апоптоза на кардиомиоцити ulaboratornyh животни [69-73]. Известно е, че TNF-а Той предава сигнал initsiiruyuschiykletochny апоптоза чрез свързване към съответната TNF-P (55 Kd и 75 Kd), и експресията на кардиомиоцити се открива retseptorovoboih видове [48]. индуциране на TNFа-зависима апоптоза на кардиомиоцитите свързано с uvelicheniemkontsentratsii sfingizina и възпроизведен когато са стимулирани TNF-PP тип spetsificheskimantagonistom I [69]. Освен това, апоптоза kardiomiotsitovpri СН може да бъде свързано с увеличаване концентрацията на tsitozolnogokaltsiya, образуването на свободни кислородни радикали privhodyaschihk миокардна исхемия и хипоксия [73]. СН kardiomiotsitovpri Индуциране на апоптоза се потвърждава чрез изследване на миокарда при пациенти stradayuschihDKMP, исхемична кардиомиопатия [74-76] и при пациенти със сърдечна недостатъчност, аритмогенни дясната камера дисплазия svyazannoys [77]. Nesomnennyyinteres да предоставят данни за тясната връзка между TNF-а и неоптерин срещу азотен оксид и апоптоза razvitiyakletochnogo. TNF-а подобрява образуването на метаболитен predshestvennikaneopterina - тетрахидробиоптерин, която участва vobrazovanii азотен оксид [78, 79]. На свой ред, неоптерин stimuliruetekspressiyu NOS гена₂и азотен оксид в съдови гладкомускулни клетки, posredstvomaktivatsii транскрипционен фактор NF-KB [80], стимулира obrazovanieFNO-а моноцити [81] и съдови гладкомускулни клетки [82]. Освен това, неоптерин (като TNF) има sposobnostyuindutsirovat клетъчна апоптоза [83].
Всички данни, свързани с участието на TNFав развитието и прогресирането на сърдечната недостатъчност са от голямо практическо стойност за развитието на нови подходи за лечение на тази патология и utochneniyamehanizmov действия вече използвани фармакологични preparatov.V Понастоящем има много лекарства да инхибират TNF синтез obladayuschihsposobnostyu-аин витро и ин виво. Лекарства, които повишават нивата на сАМР vnutrikletochnogotsiklicheskogo (пентоксифилин и веснаринон), предотвратяване транскрипцията на TNFа,инхибиране на вътреклетъчното акумулиране на иРНК на този цитокин [84,85]. Thalidomide увеличава разграждането на TNF иРНКа, и глюкокортикоиди потискат биосинтезата на TNF-а на транслационно и transkriptsionnomurovnyah. Някои от тях (и веснаринон пентоксифилин) prohodyataprobatsiyu при пациенти със сърдечна недостатъчност [86, 87]. Въпреки че през последните issledovaniyahbylo е показано, че веснаринон възпрепятства оцеляването CLO [88], данни за пентоксифилин, по obnadezhivayuschie.Effektivnost пентоксифилин (400 мг / ден) е изследвана в сляпо контролирано проучване 6-mesyachnomdvoynom в 28 пациенти с пациенти SN.V, третира с пентоксифилин, имаше значителен uvelicheniefraktsii освобождаване (от 26,8% до 38,7%, р < 0,04) и уменьшение клиническихсимптомов СН. Четыре летальных исхода отмечено только в группепациентов, получавших плацебо [89].
Въпреки това, от особен интерес е izuchenieeffektivnosti нови биологични лекарства, по-специално TNF ingibiruyuschihaktivnostа. Един от тях, който е молекула sostoyaschuyuiz димер извънклетъчната част на TNF-75 пенса (235 аминокиселини) и човешки lgG1 odnogoFc фрагмент (232 амино киселини) е nazvanieEnbrel (етанерцепт). Наркотикът е създаден от "Immunex", Etotpreparat свързани с биологично активен TNF-аи предотвратява неговото взаимодействие с мембрана TNF-P. Enberlrazreshen клинично значение в някои zabolevaniyahcheloveka като ревматоиден артрит при възрастни и деца [90] преди (I фаза) .po данни плацебо-контролирано проучване, което е проведено при пациенти с HF с повишени нива на TNFа серум (> 3 пг / мл) след единична vnutrivennoyinfuzii лекарство значително намаляване на симптомите CNI намаляване нивата на TNFа 85% [91]. В допълнителен двойно-сляпо контролирано issledovaniiizuchalas ефективност на 2 дози (5 и 12 мг / м²) В 47 пациенти със сърдечна недостатъчност III и IV функционални класове и вентрикуларна vybrosalevogo фракция по-малко от 35%. Той счита, че въвеждането на Enbrel (2 пъти седмично, подкожно) в продължение на 3 месеца е свързано с намаляване chetkoytendentsiey функционални класове на HF и uluchsheniemkachestva живот на пациентите. При тази доза от 12 мг / м²Това е по-ефективен от 5 мг / м²[92]. Към настоящия момент, ефективността на Enbrel при пациенти със сърдечна недостатъчност II-Vfunktsionalnyh класове, включително и по отношение на оцеляване, се планира да се направи оценка на два мащабни дългосрочни mnogotsentrovyhissledovaniyah по фаза II / III на клинични изпитвания: Ренесанс (рандомизирани етанерцепт в Северна Америка стратегия да изучаваме Antagonistof на цитокини, Н = 900) и възстановяване (изследвания в Enbrel: Cytokineantagonist в камерна disfanction).
Няма съмнение, че допълнително issledovaniyapatogeneticheskogo стойности на TNFа в развитието на сърдечна недостатъчност са pervostepennoeznachenie от подобрени методи за лечение на тази патология.

Литература:
1. Belenkov Ю.Н., Mareev VY, Ageev FT Medikamentoznyeputi подобри прогнозата при пациенти с хронична сърдечна nedostatochnostyu.M., "прозрение"1997, 77, стр.
2. Cohn J.N. Управлението на хронична heartfaulure. N Engl J Med 1996- 335: 490-8.
3. Lange L.G., Schreiner G.F. Имунната mechanismsof сърдечно заболяване. N Engl J Med 1994-320: 1129-35.
4. Ман D.J., Young J.B. Основни механизми incongestive сърдечна недостатъчност. Признавайки ролята на proinflammatorycytokines. Гърди 1994- 105: 897-904.
5. Seta Y., Shan К., Bozkurt Б. и др. Basicmechanisms в herart недостатъчност: цитокин хипотеза. J CardiacFailure 1996- 2: 243-9.
6. Samsonov m.u., Nassonov E.L., Wachter H., Fuchs D. болест на сърцето и активиране на имунната система. Eur J InternMed 1993 4: 267-80.
7. Ман D.L. Stess активира цитокини и theheart. CytokiНЕ и фактори на растежа. 1996- 7: 341-54.
8. Nasonov EL, Самсонов ми, Belenkov Ю.Н., Fuchs J. Immunopathology застойна сърдечна недостатъчност: roltsitokinov. Кардиология, 1999- 3: 66-73.
9. Feldman A.M., Combes A., Wagner D. et al.The роля ое тумор некрозис фактор inthe патофизиологията на сърдечната недостатъчност. Am Col Cardiol 2000- 35: 537-44.
10. Азауи М., Hasleton P. Тумор некрозисният factoralpha и сърдечно-съдовата система, тяхната роля в сърдечната allograftanf болест на сърцето. Cardiovasc Res 1999- 850-9.
11. Zhang М., Tracey K.J. Тумор некроза factor.In: Томпсън A.W., НЛП. Наръчника на цитокин, 3-то изд. Нова York.Academic преса, 1998: 515-48.
12. Bazzoni F., Beutler Б. Тумор некрозисният factorligand и рецепторни фамилии. N Engl J Med 1996- 334: 1717-25.
13. Мики Н. R., Manogue K.R., Spriggs D.R.et др. Откриване на циркулиращи тумор некрозисфактор отрязва след endotoxinadministration. N Engl J Med 1988- 318: 1481-6.
14. Мъри D.R., Freeman G.L. Тумор necrosisfactor-а индуцира двуфазен ефект върху миокарда contractilityin кучета в съзнание. Circ Res 1996- 28: 964-71.
15. Pagani F.D., Baker L.S., Hsi С. и др. Leftventricular систоличното и dyastolic дисфункция след infusionof тумор некрозис фактор-а кучета в съзнание. J Clin Invest 1992-90: 389-98.
16. Goldhaber J.L., Ким К.Н., Natterson P.D.et др. Ефекти на TNF-а на [Са2 +] и свиваемост в изолирана възрастни заек вентрикуларна myocytes.Am J Physiol 1996- 271: H1449-H1455.
17. Gulick Т., Chung М., Pieper S. и др. Интерлевкин1 и тумор некрозис фактор инхибиране на сърдечни миоцити б-адренергичните отговори. Proc. Natl. Акад. Sci USA 1989 86: 6753-7.
18. Yokoyama Т., Вака L., Rossen R.D. et al.Cellular основния за негативни инотропни ефекти на тумор necrosisfactor-а в сърцето на възрастен бозайник. J Clin Invest 1993 922303-13.
19. Yokoyama Т., Nakano М., Bednerczyk J.L.et др. Тумор некрозис фактор-а предизвиква хипертрофична growthresponse при възрастни сърдечни миоцити. Circulation 1997 95: 1247-52.
20. Bozkurt В., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al.Pathophysiologically съответните концентрации на тумор necrosisfactor-а насърчаване прогресивна лява вентрикуларна дисфункция andremodeling при плъхове. Тираж 1998- 97: 1382-91.
21. Dollery С. М., Макюън J.D., Henney A.M. Matrixmetalloproteinase и сърдечно-съдови заболявания. Circ Res 1995- 77: 863-8.
22. Gurantz D., Cowling R.T., Villareal F.J., Greenberg В. Н. Тумор некрозис фактор алфа регулира angiotensinII тип I рецептори на сърдечните фибробласти. Circ Res 1999- 85: 272-9.
23. Shio Т., Matsumori A., Sasayama S. Persistentexpression на цитокин в хронична фаза на вирусни myocarditisin мишки. Circulation 1996- 94: 2930-7.
24. Bryant D., Becker L., J. Richardson et al.Cardiac недостатъчност при transgenis мишки с миокарден exppressionof тумор некрозис фактор-а. Тираж 1998- 97: 1375-81.
25. Kubota Т., Мактиърнън C.F., Frye C.S. Etal. Сърдечно-специфичен свръхекспресия на тумор-некротичния фактор acauses летална миокардит в трансгенни мишки. J Card Неспазването 1997-3: 1117-24.
26. Kubota Т., Мактиърнън C.F., Frye C.S. Etal. Забавена кардиомиопатия в трансгенни мишки със сърдечна specificoverexpression на тумор некрозис фактор-а. Circ Res 1997 81: 627-35.
27. Levine Б. Калман J., Mayer I. и др. elevatedcirculating ниво на тумор некрозисфактор в тежка хронична сърдечна недостатъчност. New Engl J Med 1090- 223: 236-41.
28. Ансари A. Синдром на сърдечна кахексия иреалната кахектичните сърце: ток prespective. Progr. Cardiovasc. Dis.1987- 30: 45-60.
29. Haber H.L., Leavy J.A., Kessler P.D. Etal. Скоростта на утаяване на еритроцитите в застойна сърдечна failure.N Engl J Med 1991- 324: 353-8.
30. Pye М., Rae А.Р., Cobbe S.M. Изследване на концентрация serumC-реактивен протеин в сърдечна недостатъчност. Br HeartJ 1990- 63: 228-30.
31. Anker S.D., Chua Т.Р., Ponikowski P. Etal. Хуморален променя катаболитно / анаболен дисбаланс в хронична сърдечна недостатъчност и тяхното значение за сърдечна кахексия Circulation1997- 96: 526-34.
32. McMurray J., Abdulian I., Dargie H.J., ShapiroD. Повишени концентрации на тумор некрозисфактор в "болнав"пациенти с тежка сърдечна недостатъчност. chronoc Br Heart J 1991 66: 356-8.
33. Neumann D., Lane J., Allen G. и др. Viralmyocarditis което води до кардиомиопатия: правя цитокин contributeto патогенеза? Clin. Immunol. Immunopathol. 1993 68: 181-90.
34. Blum A., Miller H. Роля на цитокини inheart недостатъчност. Am Heart J 1998- 135: 181-6.
35. Ferrari R., Bachetti Т., Confortini R. Etal. Тумор некрозис фактор-разтворим receptos при пациенти с variousdegrees на застойна сърдечна недостатъчност. Circulation 1995- 92: 1479-86.
36. Katz S.D., Rao R., Berman J.W. и др. pathophysiologicalycorrelates на повишен серумен фактор на туморна некроза в patientswith застойна сърдечна недостатъчност: връзка с nitryc оксид-dependentvasodilatation в циркулацията на ръка. Circulation 1994 90: 12-6.
37. Matsumori A., Yamada Т., Suzuki H. et al.Increased циркулиращи цитокини при пациенти с миокардит andcardiomyopathy. Br Heart J 1994 72: 561-6.
38. Matsumori A., Ono К., Nishio R. и др. Amiodaroneinhibits производство на тумор некрозис фактор-а от човешки mononuclearcells. Един възможен механизъм за неговия ефект при сърдечна недостатъчност. Circulation1997- 96: 1386-9.
39. Mohler Е. R., Сьоренсен L.C., Għall Дж.К. Etal. Роля на цитокини в механизма на действие на амлодипин: опити слава сърдечна недостатъчност. J Am Coll Cardiol 1997 30: 35-41.
40. Testa М., Yeh М., Lee P. и сътр. Circulatinglevels на цитокини и техните ендогенни модулатори в patientswith лека до тежка застойна недостатъчност поради коронарна arterydisease или хипертония. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
41. Torre-Amione G., Kapadia S. Бенедикт C.et др. Proinflammatory нива на цитокини при пациенти с depressedleft камерна фракция на изтласкване: доклад от StudiesOf левокамерна дисфункция на (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996-27: 1201-6.
42. Wiedermann C.J., Beimpold Н., Herold M.et др. Повишени нива на серумния неоптерин и намалява Изготвяне на неутрофилите супероксидни аниони в хронична сърдечна недостатъчност withelevated нива на фактор на туморна некроза-а. J Am Coll Cardiol1993- 22: 1897-901.
43. Giroir В.Р., Johnson J.B., Brown Т. et al.The тъканно разпределение на тумор некрозис фактор biosynthesisduring ендотоксемия. J Clin Invest 1992- 90: 693-8.
44. Kapadia С. Lee J.R., Torre-Amione G. Etal. ген тумор некрозисфактор и протеинова експресия в adultfeline миокарда след прилагането на ендотоксин. J Clin Invest1995- 96: 1042-52.
45. Doyama К. Fujiwara Н., Fukumoto М. et al.Tumor некрозис фактор се изразява в сърдечна тъкан на patientswith сърдечна недостатъчност. Int J Cardiol 1996- 54: 217-25.
46. ​​Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J.et др. Тумор некрозисфакторът и индуцируем азотен оксид synthasein разширена кардиомиопатия. Lancet 1996- 93: 704-11.
47. Satoh М., Nakamura М., Tamura G. et al.Inducible азотен оксид синтаза и тумор некрозис фактор-а inmyocardium в човешки дилатативна кардиомиопатия. J Am Coll Cardiol1997- 29: 716-24.
48. Torre-Amione G., Kapadia S., J. Lee et al.Overexpression и функционална значимост на тумор некрозисфактора factorreceptors в човешки миокард. Circulation 1995- 92: 1487-93.
49. Torre-Amione G., Kapadia S., J. Lee et al.Tumor некрозен фактор-а и тумор некрозисен фактор рецептори inthe липса на сърцето. Circulation 1996- 93: 704-11.
50. Fuchs D., Weiss G., Reibnegger G., WachterH. Ролята на неоптерин като монитор на клетъчен имунен activationin трансплантация, възпалителни, инфекциозни и злокачествен diseases.Crit Rev Clin Lab Sci 1992- 29: 397-41.
51. Г. Funs Samsonov MY, Reybniger J., NasonovE.L., Wachter H. клинична значимост при неоптерин zabolevaniyahcheloveka. Тер. Арх. 1993 5: 80-7.
52. Tilz P.G., Diez-Ruiz A., Baier-BitterlichG. и др. Разтворим рецептор за тумор некрозисфактор и neopterinas клетъчно-медиирана имунна активация. ACI International 1997 9: 110-8.
53. Nasonov EL, Александрова DZ, SamsonovM.Yu. и др. Заболявания на хуморален имунитет в dilatatsionnoykardiomiopatii. Тер. Арх. 1988 7: 25-30.
54. Samsonov М., J. Lopatin, Tilz G.P., Artner-Dworzak Е., Nassonov E.L. et al.The активирана имунна система и системата ренин-ангиотензин-aldosteronesystem на застойна сърдечна недостатъчност. J Intern Med 1998- 243: 93-8.
55. Калман J., Левин В., Mayer L. и сътр. Prognosticimportance на циркулиращите неоптерин в geart недостатъчност: evidencefor моноцитно активиране при пациенти със сърдечна кахексия. Circulation1990- 82 (Suppl III.): III-315 (Abst.).
56. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. и др. Цитокин-индуцируем азотен оксид cynthase (ИНОС) expressionin сърдечни миоцити: characteridation и регулиране на откриване ИНОС expressionand на ИНОС активност в единични сърдечни миоцити в vitro.J Biol Chem 1994 269: 27580-8.
57. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. и др. Индуциране на NO синтаза в плъхове сърдечни microvascularendothelial клетки с IL-1b и IFN-г. ч J Physiol 1995- 268: H1293-H1303.
58. DeBelder А.С., Radomsku М.Т., Защо H.J.F.et др. Азотен оксид синтаза дейности в човешки nyocardium. Lancet1993- 341: 84-5.
59. Haywood G.A., Tsao P.S., фон дер Leyen H.E.et др. Експресия на индуцируем азотен оксид синтаза в humanheart недостатъчност. Circulation 1996- 93: 1087-94.
60. Kelly R.A., Smith T.W. Азотният оксид andnrtrovasodilatators: similaritie, различия, и interactionsAm J Cardil 1996- 77: 2С-7С.
61. Schulz R., Panas D., Catena R. и др. Therole на азотен оксид в сърдечна депресия, индуцирана от интерлевкин-1band тумор некрозис фактор-а. Br J Pharmacol 1995- 114: 27-34.
62. Ungureanu-Longrois D., Balligand J-L., OkadaI. и др. е необходимо, но не достатъчно Индуциране на азотен оксид synrgase активност чрез cytokinesin миоцити от сърдечна камера на decreasemyocyte контрактилния отговор към бета-адренергични agonist.Circ Res 1995- 77: 494.
63. Kelly R.A., Balligand J-L., Smith T.W. Nitricoxide и сърдечната функция. Circ Res 1996- 79: 363-78.
64. Флеш М., изправност Н., Cremers B. et al.Effects на ендотоксин на човешки контрактилитета на миокарда involvmentof азотен оксид и пероксинитрит. J Am Coll Cardiol 1999- 33: 1062-70.
65. Zelis Р., Flaim S.R. Промени в vasomotortone в застойна сърдечна недостатъчност. Пропанол. Cardiovasc Dis 1982 24: 437-59.
66. Mancini D.M., Wlater G., Reichek N. et al.Contribution на скелетна мускулна атрофия да упражнява intoleranceand променена мускулна метаболизъм при сърдечна недостатъчност. Circulation 1992-85: 1364-73.
67. Vanderheydey М., Kersschot Е., Paulus W.J.Pro-възпалителни цитокини и ендотел-зависими vasodilatationin на foream. Eur Heart J 1998- 747-52.
68. Flores Е.А., Bistrain B.D., Romposelli J.J.et др. Инфузия на тумор некротизиращ фактор / кахектин произвежда musclecatabolism при плъхове: ефект asynergistic с интерлевкин-1.J Clin Invest 1989 83: 1614-622.
69. Маклелън W.R., Schneider M.D. Смъртта bydesign. Програмирана клетъчна смърт в cardiovaccular биология и disease.Circ Res 1997 81: 137-44.
70. Krown К.А., Page М.Т., Nguyen et C. al.Tumor некроза фактор а-индуцирана апоптоза в сърдечни миоцити: involvment на сфинголипид сигнална каскада в сърдечната celldeath. J Clin Invest 1996- 98: 2854-65.
71. Pinsky D.J., Cai б., Yang X. и сътр. Thelethal ефекти на цитокин-индуцирана азотен оксид върху сърдечната myocytesare блокирани от азотен оксид синтаза antahonism или transforminggrowth фактор. J Clin Invest 1995- 95: 677-85.
72. Pinsky D.J., Yang Y., Aji W. и др. Nitricoxide индуцира апоптоза на възрастни сърдечни миоцити. Circulation1995- 92 (Suppl 1): 1-562 (Abst.).
73. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. ​​Etal. Доказателство за кардиомиоцитна апоптоза в миокарда в dogswith хронична сърдечна недостатъчност. Am J Pathol 1996- 148: 1506-12.
74. Tanaka М., Ito Н., Adachi S. и др. Hypoxiainduces апоптозата с повишена експресия на Fas антиген messengerRNA в култивирани неонатални плъхове кардиомиоцити. Circ Res 1994 75: 426-33.
75. Narula J., Халдер Н., Virmani R. et al.Apoptosis в миоцити в крайния етап сърдечна недостатъчност. N Engl J Med1996- 335: 1182 -9.
76. Olivetti G., Abbi R., Quaini Е. и сътр. apoptosisin отказалия човешкото сърце. N Engl J Med 1887- 1131-41.
77. Яо М., Kseogh A., Спрат P. и сътр. нива ElevatedDNase I в човешкото идиопатична кардиомиопатия: anindicator на apoprosis. J Mol Cell Cardiol 1996- 28: 95-101.
78. Mallat A., Tedgui A., Fontaliran F. et al.Evidence на апоптоза в arrythmogenic дясната камера dysplasia.N Engl J Med 1996- 335: 1190-6.
79. Oddis C.V., Финкел M.S. NF-кВ и GTP cyclohydrolaseregulate производство на цитокин-индуцирана азотен оксид чрез сърдечна myocytes.Am J Physiol 1996- 271: 23928-37.
80. Simmons W.W., Ungureanu-Longrois D., SmithG.K. и др. Глюкокортикоидите регулират индуцируем азотен оксид синтаза (NOS2) чрез инхибиране тетрахидробиоптерин синтез и L-argininetransport. J Biol Chem 1996- 271: 23928-37.
81. Хофман G., Schobersberg W., Frede S. Etal. Неоптерин активира transcriprion фактор ядрения фактор-kBin съдова smoth мускулни клетки. FEBS Lett 1987 г. Придобита 15: 181-4.
82. Barak М., Gruener N. Неоптерин augmentationof производство тумор некрозисфактор. Immunol Lett 1991 30101-6.
83. Хофман G., Frede S., Kenn S. и др. Неоптерин-inducedtumor некрозен фактор-а синтез в съдов гладък мускул cellsim витро. Int. арка Allerhy Immunol 1998- 116: 240-5.
84. Schobersberg W., Hoffman G., Hobisch-HagenP. и др. Неоптерин и 7? 8-dihydroneopterin индуцира apoptosisin алвеоларна епителна клетъчна линия от плъх. FEBS Lett 1996- 397: 263-8.
85. Torre-Amione G., Stetson S.S., Farmer J.A.Clinical последици от тумор некрозисфактор антагонист хоспитализирани със застойна сърдечна недостатъчност. Ann Rheum Dis 1999- 58 (доп 1.): 1103-6.
86. Бергман M.R., Holycross B.J. Pharmacologicalmodulation на инфаркт на тумор некрозис фактор на производство phosphodiesterasainhibitore. Pharmacol Exp Ther 1996- 247-54.
87. Feldman A.M., Brostow M.R., Parmley W.W.et др. Ефекти на веснаринон за заболеваемост и смъртност при patientswith сърдечна недостатъчност. New Engl J Med 1993- 329 149-55.
88. Matsumori A., Shio Т., Yamada Т. et al.Vesnaronone, нов инотропен агент инхибира цитокин productionby стимулирана човешка кръв от пациенти със сърдечна недостатъчност. Circulation1994- 89: 955-8.
89. Feldman A., Young J., Bourge R. и др. Mechanismof повишена смъртност от vesmarinone в тежка сърцето failure.J Am Coll Cardiol 1997 29 (доп А.): 64А.
90. Silva К., Skudicky D., бонбони G. и др. Randomizedinvestigation на ефекти на пентоксифилини на ляво; ventricularperformance при идиопатична кардиомиопатия. Lancet 1998-351: 1091-3.
91. Jarvis В., Фаулдс D. етанерцепт. А reviewof си урея при ревматоиден артрит. Лекарствата, 1999- 57: 945-66.
92. Deswal A., Seta Y., Blosch С.М. и др. Aphase I процес на фактор на туморна некроза рецепторен (р75) слят протеин (TNPR: Fc) в пациенти с напреднала сърдечна недостатъчност. Circulation1997- 96 (Suppl I.): I-323 (Abst).
93. Bozkurt В., Torre-Amione G., Soram O.Z.et др. Резултати от многодозов I изпитване фаза с тумор necrosisfactor рецептор (р75) слят orotein (Etanetcept) в patientswith сърдечна недостатъчност. J Am Coll Cardiol 1999- 184: 5А.