Модерен разбирането на механизма за регулиране на еритропоезата

Структурата и метаболизма на основните свойства на еритропоетин

Видео: Социална психология. Густав Льобон и психологията на масите

Специална роля в биологичната активност на ЕРО принадлежи на сиалова киселина, която е краен остатък в олигозахарида свързан като протезна група на полипептидната верига на молекулата на хормон. Отстраняването на сиалова киселина с сиалидаза (невраминидаза) води до образуването desializirovannogo ЕРО. Desializirovanny или азиало-EPO губи биологична активност ин виво, но не губи ин витро. Сиалова киселина в молекулата ЕРО или транспортиране защитна функция, предотвратява инактивирането или отделянето на хормона.

Синтезиран в бъбреците (или extrarenal) ЕРО влиза в кръвообращението, се използва от клетки, носещи по повърхността на EPO-R и се подлага на инактивиране и отстраняване на плазмата.

Катаболизма на ЕРО в черния дроб, който е мястото на разцепване и отстраняване на плазмени гликопротеини от кръвообращението. В J. Fisher лаборатория се получават убедителни доказателства за ензимната механизма на инактивиране на ЕРО, което е свързано с чернодробна E-лизозом. Механизмът на изчистване на ЕПВ от кръвообращението не е ясно. Очевидно е, че е подобен на механизма на отстраняване от кръвта и други циркулиращ гликопротеинов хормон, свързан с desializatsiey. Изследванията, използващи изолирани чернодробни перфузия плъх показват, че ЕРО desializirovanny бързо отстранен от средата на потока, докато непокътнати ЕРО - много по-бавно.

Нормалната концентрация на ЕРО в кръвния серум варира от 5 до 30 IU / L и е достатъчна, за да поддържа нивото на хемоглобина в диапазона от 120-160 г / л. титър серум EPO може да достигне до 10 000 IU / литър или повече, тежка хипоксия.

еритропоетин рецептор

Взаимодействието на ЕРО с eritropoetinchuvstvitelnymi клетки (ECHK) се извършва чрез взаимодействие със специфичен рецептор върху външната мембрана ECHK - еритропоетиновия рецептор (EPO-R). Човешкият ЕРО-R е клониран през 1990 г., 15 години след неговия лиганд - ЕРО. EPO-R принадлежи към голямото семейство на цитокинни рецептори тип I: за IL-2, IL-7, IL-9, G-CSF, GM-CSF. Повечето от рецепторите за полипептидни хормони включително EPO-R, разположени на външната клетъчна мембрана. През последните години, тези рецептори са открити под формата на разтворими изоформи. EPO-R е едноверижен протеин, състоящ се от 484 аминокиселини с молекулно тегло от 56-57 Ша.

Видео: Семинар "Съвременната психоанализа H.Spotnitsa. невробиологични подход", Chuprov MG

EPO-R молекула включва извънклетъчен, трансмембранен и цитоплазмени части. Дистална част 8 включва функционални остатъци тирозин необходими за сигнална трансдукция чрез някои киназа. Взаимодействието на ЕРО с EPO-R започва Jak2 - STAT5-сигнална трансдукция механизъм, който е основен и определя пролиферация, диференциация и съзряване на еритроидни прогениторни клетки към зрели еритроцити. Времето, необходимо за превръщане на еритроидни колонии-формиращи клетки в ретикулоцитите време е около 7 дни и 4-6 последователни клетъчни деления. Значително ретикулоцитоза се появява 3-4 дни след увеличението на серумния EPO.

Важната роля на EPO-R е показано при мишки, които не експресират този рецептор. В резултат на еритропоезата завършва в етап еритроидни колонии образуващи единици, и няма образуването на еритроцити. Този експеримент показа, че е абсолютно необходимо EPO-R за ефективна еритропоеза.

Място образование еритропоетин

Основната мястото на образуване на ЕРО са бъбреците. Въпреки това, ембрионалното и ранна постнатална живот на EPO се произвежда основно в черния дроб. Бъбречна ЕРО "включен" в по-късен период от 2-4 седмици. неонаталния период и достига своя връх през 5-ти седмицата. Прогресивно нарастване на бъбречната производството ЕРО изключва образуването на хормон в черния дроб, който се произвежда само 10% от възрастен човешки ЕРО.

изследвания АД Павлова извършва добре преди откриване на експресия на гена ЕРО и определяне на ЕРО иРНК в тъканни хомогенати и ин ситу хибридизация на хистологични проби, оставя се да се заключи, че образуването на ЕРО се осъществява чрез де ново синтез на хормон в бъбреците. В тези експерименти, беше демонстрирано, че продукцията на ЕРО в отговор на хипоксия стимул придружени от повишена синтеза на РНК клас, който включва иРНК. Въз основа на тези факти, беше заключено, че образуването на ЕРО в бъбреците - ДНК-зависима синтеза на хормона на polyribosomes съдържащи очевидно дерепресия механизъм на РНК специфично за ЕРО биогенезата.

Има данни за синтеза на ЕРО в нервната, репродуктивната система, кожата и други органи и тъкани на тялото. Въпреки това, ролята extrarenal обекти в модулирането на бъбречната ЕРО в момента не се оказаха.

Влиянието на различни фактори върху производството на еритропоетин

Симпатиковата нервна система, е ясно, участващи в регулацията на еритропоезата еритропоетичното под стрес. Така, спортистите при високи натоварвания физически стрес, активиране на симпатичната нервна система може да предизвика значително повишаване на нивото на ЕРО в плазмата.

Най-ясно изразен ефект върху еритропоезата притежават хипофизни хормони, щитовидната жлеза, надбъбречните и половите жлези. Механизмите на действие на тези хормони са идентифицирани, но включват такива ефекти, които променят метаболизма и тъкан трябва О₂ или модулират взаимодействието на ЕРО с прицелните клетки. Повишена секреция, или въвеждане на хормони може да доведе до развитието на вторичен полицитемия поради прекомерно производство на ЕРО. От друга страна, когато ендокринната недостатъчност и намалява секрецията на тези хормони разработен анемия, които могат да бъдат причинени от намалена продукция на ЕРО. анемия в ендокринната недостатъчност (с изключение на яйчникова недостатъчност) е подходящ отговор на намаляването на нуждите на организма от кислород.

Въведение кортикотропин, тиротропин и растежен хормон Хипофизектомирани плъхове причиняват значително стимулиране на еритропоезата, измерена чрез включване на 59Fe в еритроцитите. Тъй като Серумните анти-EPO напълно блокира ефекта на еритропоетина на хипофизни хормони, можем да заключим, че тя е свързана с образуването на ЕРО.

Измерване на нивата на ЕРО в хипо и хипертироидните пациенти, използващи високо чувствителен ELISA система (ELISA) показва, че серумните нива на ЕРО са значително по-високи в хипертироидните пациенти. Въпреки, че стимулиращият ефект на хормоните на щитовидната жлеза на еритропоезата чрез техния метаболитен, калории-ген действие не може да се изключи, редица изследователи вярват, че хормоните на щитовидната жлеза се увеличи производството на EPO и еритропоезата предимно nekalorigennym начин.

Адреналектомия в експериментални животни и хипофункция на надбъбречната кора при пациенти с болест на Адисон са придружени от, от една страна, развитието на умерена анемия, която се коригира чрез заместване кортикостероидна терапия.

Видео: Култура

Въвеждане на глюкокортикоиди интактни животни е едновременно стимулираща и инхибиторен ефект върху еритропоезата, в зависимост от избраната доза и продължителността на процеса, въпреки че не беше установено ясна връзка между доза и ефект. В проучвания, проведени от EF Morschakova и сътр., Това е пряка връзка между дозата на дексаметазон се прилага при лабораторни животни, и увеличаване на производството на ЕРО.

Андрогените стимулират и естрогени инхибират еритропоезата. Стимулиращият ефект на андрогените върху еритропоезата вижда ясно при използване на големи фармакологични дози. Това свойство на тестостерона и неговите метаболити еритропоетична активност е добре известна в клиничната практика и андрогенна терапия се използва при заболявания като хронично бъбречно заболяване, придружено от анемия и апластична анемия. В контраст, андрогени, естрогени упражняват инхибиращ ефект върху еритропоезата. Въвеждането на големи животни на фармакологични дози на естроген води до развитието на умерена или тежка анемия. Физиологични дози на естрадиол и други естрогени имат инхибиторен ефект върху еритропоезата при мъжки плъхове. Естрогените и намаляване на стимулиране на еритропоезата, индуцирана от екзогенно ЕРО, а последният, от своя страна, намалява инхибирането на еритропоезата, индуцирана от естроген. Y. Ikeda и сътр. (2012) показват, че естрогените индуцират GPR30 - VMRb зависимо експресиране на иРНК hepcidin в чернодробните клетки. Този механизъм има ефекта на естрогена върху метаболизма на желязо, според авторите, обяснява натрупването на желязо в организма, когато estrogendefitsitnyh състояния, например, при жени в менопауза.

Про-възпалителни цитокини, такива като TNF, и инфраструк- TRF-, имат инхибиторен ефект върху еритропоезата.

Нееритропоетик биологична функция на еритропоетин

При физиологични условия, нормалното ниво на производство на ЕРО поддържа образуването на до 2 х 1011 зрели еритроцити на ден. През последните 10 години, се установява, че в допълнение към основната си функция - стимулиране на еритропоезата - EPO извършва редица важни физиологични функции, които не са свързани с еритропоезата. ЕРО и EPO-R в първия триместър на паренхимни клетки са намерени в черния дроб и в интерстициалните клетки на проксималните тубули на бъбреците, ретината и фетален надбъбречната кора. Данните за синтеза на ЕПВ в нервната и репродуктивната система. В тъканите на тези системи съществуват паракринен и / или автокринен система на хормона, които не зависят от (бъбрек [чернодробна] - KM) ендокринната система ЕРО. В централната нервна система, основен производител на EPO са астроцитите. ЕРО произведени от тях се свързва към EPO-R, разположен на мозъчни неврони (паракринен система), и ги предпазва от увреждане на различни видове. Хипоксия значително повишава нивото на ЕРО и ЕРО иРНК в бъбреците и мозъка. Въпреки това, нивата на серумния EPO и бъбречна EPO е иРНК бързо намаляват, въпреки продължаващата хипоксия.

EPO-R намерени в клетките на синовиалната мембрана на ставите при пациенти с ревматоиден артрит. Откриване на ЕРО и EPO-R на жлезите епителни клетки в ендометриоза оставя S. Matsuzaki и сътр. да се направи заключение за възможната роля на ЕПВ в патофизиологията на това заболяване.

EPO-R са били открити на повърхността на раковите клетки. В бъдеще тези данни послужиха за основа на твърденията на някои автори за възможното въздействие на rhEPO върху растежа на тумора и обосновка на неблагоприятните ефекти от терапията rhEPO получени в няколко клинични изпитвания. Въпреки това, анализ на съвременната литературна доказателства предполагат, че EPO-R върху раковите клетки концентрация десет пъти по-ниска, отколкото в еритроцитния. В допълнение, те са нефункционални и много вероятно неспецифично за ЕРО. Като се използва процедурата на моноклонални антитела, S. Elliot и сътр. (2011) установяват, EPO-R на повърхността на нормални и злокачествени клетки на гърдата, белия дроб, дебелото черво, на ларинкса, на езика и кожата. Мета-анализ J. Vansteenkiste и сътр. (2012) показват, че препаратите, rhEPO намаляване на необходимостта от трансфузия без да се увеличава смъртността.