Паратхормон

РТН се секретира от четири съседни жлези на щитовидната жлеза в гърлото. Теглото на всеки от тях е средно 40 мг. Две горната жлеза обикновено се намира в капсулата на задната повърхност на щитовидната жлеза и две по-ниска - в долния си край. Въпреки това, местоположението на паращитовидните жлези не е постоянен, а в 12-15% от здравите хора има и една пета желязо. Паращитовидните жлези се образуват от третия (по-ниска жлеза) и четвъртото (горните) ферингиална торбички. Мигриращите надолу, всеки от тях може да следва тимусната жлеза в предната медиастинума. Непостоянство и локализиране на паращитовидните жлези значително усложнява тяхното хирургично отстраняване.
Тези жлези се състоят от епителни клетки и мазнини стромален. Сред епителните клетки е доминиран от така наречената основна, ясно цитоплазмата, която ги отличава от по-големите съдържащи гранулирани еозинофилен цитоплазмени oxyphilous клетки. РТН присъства в двете клетъчни tipov- в различна регулиране на секреторна активност остава недоказана.

секреция РТН

Секрецията на РТН, който регулира извънклетъчния калций самата концентрация е под строг контрол на концентрацията. Връзка между нивата на РТН и концентрацията на калций в серума е описан от кривата на сигмоидна, с най-стръмната част на кривата съответства строго нормални колебания в нивата на серумния калций.
Клетки паратироидите "чувстват" концентрация на йонизиран калций техните рецептори, в сравнително големи количества, разположен от външната страна на клетъчната мембрана, - кола. Този рецептор е 120 Ша молекулно тегло е свързано с G-протеин и член на С-група суперсемейството на рецепторите на. За аминокиселинни последователности, хомоложни на колата метаботропни глутаматни рецептори в ЦНС рецептор-аминомаслена киселина тип В и голямото семейство на феромони рецептори. Възприемането на нивото на калций и други йони клетки се медиира от голям извънклетъчен домен на колата. Подобно на други конюгиран с G-протеин свързани рецептори, коли се състои от седем трансмембранни домени, свързани вътреклетъчните контури, които пряко съответстват на рецептора с G-протеини.
Скоро след откриването на автомобили е показано, че мутация на този рецептор генна фамилия доведе до развитието на доброкачествена gipokaltsiuricheskoy хиперкалцемия (SDGG), причинени от смущения чувствителност на паращитовидните жлези и бъбречна калций. Колата е изразена не само в паращитовидните жлези. Те са добре представени в плаките на мозъка, кожата, растеж на кости, стомаха и червата. Щитовидната С-клетките, те медиират промени калцитонин секреция в отговор на повишени нива на извънклетъчния калций и в отдалечения нефрона регулират калциев екскреция. Доказателство излиза за ролята на тези рецептори в различни тъкани.
Сигнал за повишаване на извънклетъчните нива на калций, което води до инхибиране на секрецията на ПТХ се медиира, изглежда да бъде увеличаване на вътреклетъчната концентрация на калций. На автомобили от G_р-протеинови интерфейси директно с фосфолипаза С, която хидролизира fosfaditilinozitol-4,5-дифосфат (Fif₂) До получаване на втора вътреклетъчни пратеници - IP3 и диацилглицерол. АКО₃ Той се свързва към ендоплазмения ретикулум за освобождаване на калций от мембранни магазини. Това води до бързо повишаване си вътреклетъчната концентрация, последвано от засилено приток на извънклетъчния калций в клетките. Не е ясно кои от тези процеси (освобождаване на калций от вътрешноклетъчни магазини и приток на външен калций) играе важна роля в инхибиране на секрецията на ПТХ. Други вещества, образуван от действието на фосфолипаза С, диацилглицерол, активатор на протеин киназа С (чувствителна към калций и фосфолипиди). Този ензим се отразява и на секрецията на ПТХ паращитовидните жлези. Освен това, коли активиране инхибира образуването на сАМР, което от своя страна може да определи чувствителността на паращитовидната жлеза на нивото на извънклетъчния калций.
Чрез повишаване на концентрацията на калций в серума първоначално инхибира отделянето на РТН вече работи съдържа в секреторни гранули. Това се дължи на блокиране на секреторен гранула сливане с клетъчната мембрана и празна. За разлика от повечето от клетките, в които екзоцитоза на секреторни гранули и изисква присъствието на калций се потиска чрез намаляване на неговата вътреклетъчна концентрация, паращитовидните клетки отговарят за намаляване на йонизиран калций увеличава отделянето на РТН. В тези клетки, ролята на калциев извършва, очевидно магнезий. Всъщност, изчерпване на вътреклетъчните запаси на магнезиев причинява обратима хипопаратироидизъм.
Промени в серумния калций влияние не само отделянето на РТН, но неговия синтез, иРНК стабилизиращ preproPTG и евентуално подобряване на транскрипцията на гена на РТН. Запаси готови РТН паращитовидните жлези при максимална скорост секреция липсва не повече от 1.5 часа. Ето защо, в отговор на дългосрочната хипокалциемия трябва да се активира синтеза на този хормон.
Разположение ген РТН също зависи от нивото на витамин D: висока концентрация на L, 25 (OH) 2D инхибира процеса. РТН синтез - един от основните обекти на кооперативно действие на хормони на калциевата хомеостаза. Наистина, при лечение на вторичен хиперпаратироидизъм при пациенти с бъбречна остеодистрофия в диализа използване аналози на витамин D.

Синтез и обработка на РТН

РТН е пептид от 84 аминокиселинни остатъци с молекулно тегло 9300. Неговият ген се намира в хромозома 11, кодира прекурсор, наречен preproPTG който съдържа 29 допълнителни аминокиселинни остатъци от N-края на зрелия ПТХ. В този сегмент на молекулата се състои от 23 остатък сигнална последователност ( "предварително" последователност) и шест остатъци прохормон. Сигналната последователност на молекула preproPTG изпълнява същата функция както и в други секретирани протеини чрез осигуряване на специфични признаване пептидни частици, които се свързват към пептидната верига се синтезира с рибозомата и ги насочват в лумена на ендоплазмения ретикулум.
В ендоплазмения ретикулум сигнал пептидаза последователност разцепва от preproPTG и proPTG образувани се транспортира до апарата на Голджи, където ензим фурин разцепва далеч "за" последователност. PreproPTG изчезва много бързо, но proPTG на полуживот в клетката е приблизително 15 минути. proPTG обработка протича много бързо, а това молекула, за разлика от други прохормони (например про-инсулин), кръвта не се получи. Оставянето на апарата на Голджи, опаковани в секреторни ПТХ гранули, където се съхраняват преди секреция.

Видео: PTH 1200 1000 Pezzolato Drum chipper1

Елиминирането и метаболизма на РТН

} {Модул direkt4

Периодът на полуразпад в серума ПТХ е 2-4 минути. В черния дроб и бъбреците молекула непокътнати РТН (1-84) разцепва между аминокиселинните остатъци 33-34 и 36-37 на N-крайни и С-крайни фрагменти. Обратно към кръвта се отличават предимно С-крайни фрагменти на ПТХ молекули, които се филтруват през бъбреците. При хронична бъбречна недостатъчност, тези фрагменти се натрупват в серума. Докато основната активност на РТН се концентрира в неговите N-крайни фрагменти, централна част и С-крайни фрагменти също очевидно не са инертни фрагменти. Той наскоро бе доказано, че те могат да имат биологичен ефект чрез собствената си рецептор.

Методи за определяне на РТН

Понастоящем за определяне на интактен РТН (1-84), използвани методи имунорадиометрични (IRMA), или immunohemilyuministsentnogo (IHLA) анализ двойно антитяло, което се открива колебания ниво хормон в диапазона 10-60 пг / мл (1,6 пикомола / литър). Използване на антитела срещу два антигенна детерминанта (а - в близост до N-края, а вторият - в близост до С-края на молекулата) позволява да се определи съдържанието на интактен биологично активен хормон. Тези методи са чувствителни и специфични и могат да определят не само се увеличава, но и намаляват нивото на ПТХ. Ако хиперкалцемия е причинена от хиперпаратироидизъм, серумните нива на ПТХ трябва да бъдат повишени, ако тя не е свързана с хиперактивност на паращитовидните жлези, концентрацията на РТН трябва да бъде намалена. По този начин, използването на тези методи може да се извърши на диференциалната диагноза на хиперкалцемия.
По-късно метод за определяне на интактен ПТХ е подобрена, и го използва само антитялото за епитоп, образуван от аминокиселинни остатъци на N-крайната част на молекулата на хормон (обикновено първо чрез шестия). Това подобрение е необходимо, след като е установено, че методът на двойно антитяло се определя не само РТН (1-84), но също така и отделните фрагменти, генерирани по време на ин виво метаболизма на хормона и се натрупват в пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. В серума на тези пациенти да споделят големи РТН фрагменти имат около 50% РТН (1-84), метод откриваем двойно антитяло. РТН, определена от нови методи, наричано "твърда", "биоактивно" или "непокътната."

Биологичните ефекти на РТН

Основната функция на ПТХ е йонизиран калций регулиране чрез въздействие върху основния триада на прицелните органи на - кост, чревната мукоза и бъбреците. На калциев абсорбция в червата РТН действа индиректно чрез увеличаване на производството на бъбречна метаболит на витамин D - 1,25 (ОН)₂D, и който подобрява усвояването на калция. Крайният резултат на влиянието на РТН в тези три тела се редуцира до увеличаване калциев влизане в извънклетъчната течност, т. Е. За да се предотврати хипокалцемия. Премахване на паращитовидните жлези, водещи до тежка хипокалциемия и в крайна сметка - да тетания и смърт.
В бъбреците, РТН директно влияе на реабсорбцията на калций, фосфор и бикарбонат. Докато количеството на калций с натриев абсорбира в проксималната извити каналчета, фина регулация на калциев екскреция среща в дисталния нефрона. ПТХ увеличава рязко натриев реабсорбция в дисталните извити каналчета. Известно е, че калцият е активно транспортира срещу електрохимична градиент, но това се отразява ПТХ не е напълно ясно в този процес. Въпреки това е ясно, че от физиологична гледна точка, ограничаване на загубата на калций в урината - е един от най-важните механизми за поддържане на стабилността на концентрацията на йон в серума.
В близкия тръбичка бъбреците на РТН инхибира реабсорбцията на фосфат. В този Nephron сегмент фосфат прехвърля в апикалната мембрана на клетките специално натриев фосфат Cothran-sporterom- източник на енергия за транспорт е натриев фосфат градиент. РТН инхибира реабсорбцията на фосфат и натрий, намаляване на скоростта на движение на конвейера от цитоплазмата към апикалната мембрана на клетките. Ефектът на количество фосфа-turicheskogo ПТХ може да бъде количествено чрез сравняване на тръбния фосфат реабсорбция (CRF) с клирънс (К) и креатинин фосфат (CRF = 1 - К_е/ K_{творчески}- CRF обикновено варира от 80 до 97%) или чрез изчисляване на бъбречна прага за фосфат съгласно стандарт номограма. Повишена екскреция на фосфат от действието на РТН води до промяна в концентрацията в серума (хипофосфатемия с хиперпаратироидизъм). Освен това, РТН инхибира Na-Н-и antiport хиперпаратироидизъм, обаче се характеризира с нарушена бикарбонат реабсорбция и лесно хиперхлоремична метаболитна ацидоза.
Fosfaturichesky РТН ефект предотвратява увеличаване на ниво на серумния фосфат, причинено от действието на хормона на костната резорбция. В противен случай няма да има образуване на калциеви фосфатни комплекси и (- бъбречна остеодистрофия пример) се увеличава в кръвта. Намалените нива на йонизиран калций в кръвта под влиянието на освободената фосфат от костта е важна причина за прогресивно вторичен хиперпаратироидизъм в бъбречна недостатъчност, когато клирънс фосфат намалява. При такива обстоятелства, той формира един вид положителна обратна връзка: по-стимулирани костната резорбция и повишава нивото на фосфат, толкова по-ясно изразен хиперпаратиреоидизъм.

Механизмът на действие на РТН

При бозайниците там ПТХ рецептори (rPTG) на два вида. Някои от тях (rPTG-1) взаимодейства с двете РТН и РТН-подобен пептид (PTGPP), докато втората (rPTG-2) се активира само ПТХ. Тези рецептори са различно разпределени в тъканите. Костите и бъбреците rPTG-1 е гликопротеин с молекулно тегло 80,000, принадлежащ към суперфамилията на рецептори, свързан с G-протеини. Той има типичната структура на такива рецептори, съдържащи голям извънклетъчен домен, трансмембранен домен седем и цитоплазмена опашка. ПТХ се свързва към извънклетъчния домен на рецептора, което води до активиране на G-протеини. ПТХ рецептори принадлежат към малък пептид хормон рецептор подсемейство, което включва секретин рецептори, вазоактивен интестинален полипептид (VIP), адренокортикотропен хормон (АСТН) и калцитонин.
Структури PTGPP PTH и имат висока хомология и са сходни със структурата на секретиновите, VIP, калцитонин и АСТН. Всички тези пептидни хормони съдържа N-терминален домен спирална директно активиращ рецептор и подобни съседни области, към които те се свързват с рецептора. С са необходими предвид РТН рецептора за активиране на аминокиселинни остатъци от 1 до 6 d- скъсени аналози липсват тези остатъци (например, РТН 7-34) се свързват към рецептора, но не го активира, и следователно са конкурентни антагонисти на РТН. Основно свързване хормон рецептор домен съдържа последователност на аминокиселинни остатъци от 18 до 34-та. Въпреки непокътнати РТН се състои от 84 остатъци, последователността, 35-84, очевидно, не се изисква за свързването му с rPTG в костите и бъбреците. Въпреки това не може да се изключи наличието на един рецептор за това, че С-терминални последователности, които могат да медиират много различни ефекти на РТН.
PTH-1 рецептор се свързва и РТН PTGPP с еднакъв афинитет. Това отнема два G-протеин (G_ите и G_р) Към активно състояние, в което те се отнасят до GTP. G протеин_ите преса рецептор-аденил lattsiklazoy, при което се образува втори вътреклетъчен куриер - сАМР. Протеин G също_р конюгати с друг рецептор ефекторна система - фосфолипаза С, което увеличава вътреклетъчната калциева концентрация и води до активиране на протеин киназа С, не е ясно кои от вторични посредници (сАМР или вътреклетъчен калций, диацилглицерол) медиира някои клетъчни ефекти на РТН, но естествен експеримент показва а именно роля в регулирането на сАМР gomostaza калциев фосфат и екскреция. Така естествен експеримент е pseudohypoparathyreosis (GWP) при които причиняват хипокалцемия и екскреция на фосфат нечувствителност са nulmutatsii РТН на един от алелите на ген стимулиращ субединица G_ите-протеин - Ж_ите (GNAS1).

Видео: Етапи на работа в истински гинекомастия

PTGPP

PTGPP секретира в големи количества от злокачествени тумори активира rPTG-1 и причинява тежко хиперкалцемия. Въпреки това, физиологична роля на PTGPP се различава рязко от това на ПТХ. PTGPP се произвежда в много тъкани като плода и зрял организъм. Експерименти с ген нокаут и PTGPP свръхекспресия в определени тъкани показват, че този пептид регулира пролиферацията и минерализация hodrotsitov и калциев транспорт през плацентата, т. Е., изисквано за нормалното развитие. В постнаталната възраст PTGPP, които участват във взаимодействието на епителни и мезенхимни тъкани, се определя от развитието на млечните жлези, фоликули на кожата и косата. При физиологични условия PTGPP обикновено действа локално, а не системно.