Фармакология глибенкламид (maninil): перспективи за прилагане на прага на XXI век

L.V.Nedosugova

Съдържание

L.v.nedosugova

Московската медицинска академия. imsechenov
Таблица 1. Група peroralnyhprotivodiabeticheskih препарати
механизъм на действие
Фиг. 1. Механизъм deystviyaproizvodnyh сулфонилурея (s / m)
Кардиотоксич ilikardioprotektivnost?
Практическо приложение: Новият стар или неизвестното за известното

L.v.nedosugova

Московската медицинска академия. imsechenov
Таблица 1. Група peroralnyhprotivodiabeticheskih препарати
механизъм на действие
Фиг. 1. Механизъм deystviyaproizvodnyh сулфонилурея (s / m)
Кардиотоксич ilikardioprotektivnost?
Практическо приложение: Новият стар или неизвестното за известното

Московската медицинска академия. IMSechenov

Захарен диабет тип II, iliinsulinonezavisimy захарен диабет (NIDDM), -geterogennoe заболяване, характеризиращо се с инсулин narusheniemsekretsii която става недостатъчен dlyapreodoleniya периферната инсулинова резистентност tkaneyk хормон действие. Това намалява biologicheskiyeffekt инсулин и развива hronicheskayagiperglikemiya. Две основни връзка INSD- патогенеза на инсулинова резистентност на inarushenie периферна тъкан инсулинова секреция - в зависимост vretsiproknoy са: по-ниската kinsulinu на чувствителността, толкова по-голяма трябва vyrabatyvatbeta хормон-клетка, за да се преодолее тази бариера, и обратно, по-висока е концентрацията на инсулин в кръвта, nizhechuvstvitelnost него периферните тъкани , Vrezultate развива порочен кръг, резултатът kotorogostanovitsya относителен недостиг на инсулин vsledstviegeneticheskoy недостатъчност на бета клетки към допълнително egogipersekretsii. Съществуват два подтипа на NIDDM, въпреки provestichetkuyu граница между тях е доста трудно: а) NIDDM ubolnyh с нормално тегло, докато kotorompreobladaet секреция нарушение insulina- б) ubolnyh NIDDM наднормено тегло, когато повече vyrazhenainsulinorezistentnost периферните тъкани, akompensatornaya хиперинсулинемия характеристика tuchnyhbolnyh, е недостатъчна ,

лечение NIDDM изисква primeneniyatakih средства, които могат да narushennuyusekretsiyu нормализиране на инсулиновата чувствителност и увеличаване nemuperifericheskih тъкани. От всички arsenalaprotivodiabeticheskih препарати (таблица. 1) tolkoproizvodnye сулфонилуреи могат да действат върху obaosnovnyh патогенетична връзка NIDDM. Един naiboleeeffektivnyh сулфанилурейни ostaetsyaglibenklamid доставят основно от&ldquo-Berlin-Chemie&rdquo- (Германия) под nazvaniemManinil. Глибенкламид - proizvodnoesulfonilmocheviny II поколение. Той се синтезира ivnedren на практика през 1969. До края на неговото прилагане tretegodesyatiletiya mnogoneodnoznachnyh натрупаната информация за лекарството, че trebuetpodvedeniya някои резултати и перспективи за преразглеждане.

Таблица 1. Група peroralnyhprotivodiabeticheskih препарати

Gruppapreparatov

Vsasyvanieglyukozy
Utilizatsiyaglyukozy
Sekretsiyainsulina
kinsulinu чувствителност

Бигуаниди (метформин)

надолу

нагоре

;

нагоре

Kishechnyha-глюкозидазни инхибитори (акарбоза, миглитол)

надолу

;

Sensitayzery""инсулин (троглитазон)

;

нагоре

Proizvodnyesulfonilmocheviny

I поколение (толбутамид, хлорпропамид, карбутамид)

;

нагоре

II поколение (глибенкламид, гликлазид, глихидон, глипизид,

;

нагоре

механизъм на действие

Производни sulfonilmochevinystimuliruyut инсулиновата секреция чрез взаимодействие sospetsificheskimi рецептори membranybeta плазмени клетки [1,2], че омрежен iliintegrirovany АТР-зависим К + -kanalovplazmaticheskih мембранна структура (фиг. 1) [3].

Фиг. 1. Механизъм deystviyaproizvodnyh сулфонилурея (S / M)

Последният играе ключова роля vprotsesse деполяризация на клетъчната мембрана. Когато izmeneniikontsentratsii АТР К + канали са затворени, което води kdepolyarizatsii мембрана, отваряне на напрежение-zavisimyhSa + канали и навлизането на калциеви йони в клетката. Vrezultate vnutrikletochnogokaltsiya увеличава концентрацията, при която има sokraschenievnutrikletochnyh sekretsiyainsulina микрофиламенти и стимулира бета-клетките чрез екзоцитоза [4]. Privzaimodeystvii сулфонилуреи sretseptorami бета клетки настъпва затваряне К + -channels цялата iinitsiiruetsya верига от събития, описани по-горе, за прекратяване на стимулиране на секрецията на инсулин [1] .Neodinakovoe свързване към специфичен retseptoramiproizvodnyh сулфонилкарбамид причинява тяхното razlichnuyusposobnost стимулира секреция insulina- naiboleevyrazhen ефекта на глибенкламид в [5].

Глибенкламид stimuliruetsekretsiyu инсулин в съответствие с нивото glyukozyblagodarya повиши чувствителността на бета клетките kglyukozo-зависими инсулинотропен полипептид (GIP) [6,7]. Повишаване на инсулиновата секреция и chuvstvitelnostibeta клетки на нивото на глюкоза, patogeneticheskiopravdannoe при пациенти с NIDDM с нормално телесно тегло, изглежда доста приемливо при пациенти с NIDDM iozhireniem като хиперинсулинемия usugublyaetinsulinorezistentnost, и по този начин само vyvodimporochny кръг на по-високо завъртане на спиралата. Lismysl има в този случай да се приложи глибенкламид в bolnyhozhireniem? Не е дали тя ще допринесе за uvelicheniyumassy тяло чрез подобряване на апетита за vliyaniempovyshennoy секрецията на инсулин?

Те съвсем основателно somneniyabyli разсеяни изследвания който потвърди&ldquo-Екстрапанкреатичните&rdquo- effektglibenklamida. Доказано е, че povyshaetchuvstvitelnost тъкан инсулин поради povysheniyachisla инсулиновите рецептори и техния афинитет за gormonudazhe в условия на хиперинсулинемия [8,9]. Uvelicheniechuvstvitelnosti инсулин vozrastaniemaktivnosti свързват с рецептор тирозин кинази initsiiruyuscheybiologichesky ефект хормон [8], че proyavlyaetsyapovysheniem активност на гликоген в мускулната тъкан [10], намаляване чернодробна глюкоза [11], увеличаване на използването на глюкозата в периферните тъкани.

Така vosstanavlivayachuvstvitelnost към инсулин в периферните тъкани към isposobnost адекватна секреция на инсулин в zavisimostiot гликемия, глибенкламид klyuchevyezvenya засяга патогенезата на NIDDM. Стига lechenieglibenklamidom insulinav свързан с понижен в сравнение с неговата концентрация преди лечение nafone намаляване на гликемията и инсулинова резистентност.

Кардиотоксич ilikardioprotektivnost?

Диабет povyshaetsmertnost от сърдечно-съдови заболявания в 4 raza.V отнася главно NIDDM poskolkuharakternaya за него хиперинсулинемия iinsulinorezistentnost ускори progressirovanieateroskleroza. Компенсация на въглехидрати obmenasposobstvuet предотврати прогресията sosudistyhoslozhneny, включително макроангиопатия [12,13]. Както uzheupominalos, хипогликемичен ефект preparatovsulfonilmocheviny свързана със стимулиране sekretsiiinsulina, поради тяхната способност zakryvatATF зависими К + канали membranybeta плазматични клетки и да предизвика отваряне на напрежение zavisimyhSa + канали, което води до повишаване kontsentratsiyavnutrikletochnogo калций и инициира освобождаване на АТР-зависим insulina.Odnako К + канали присъстват naplazmaticheskih мембрани на много тъкани, като kakgladkaya и скелетните мускули, мозък imiokardialnye клетки. Естествено predpolozhitvozmozhnost отрицателно влияние затваряне К + -channels ipovysheniya вътреклетъчната калциева концентрация nasostoyanie миокарда, особено при исхемични условия. Prigipoksii или намаляване на исхемия на миокарда vnutrikletochnogosoderzhaniya АТР води до откриването на АТР-zavisimyhK + канали. Добив калиев йон от клетки miokardainitsiiruet реполяризация на клетъчната мембрана, за предотвратяване влизането на калциеви йони ukorachivayapotentsial действие и свиване амплитуда миокардиоцити че ефективно намалява инфаркт потребност от кислород последващо увреждане. Освен това, otkrytieK + канали намалява съдово съпротивление, povyshaetkoronarny кръвен поток и инфаркт на кислород [14]. Така роля АТР-зависими К + канали igrayutprotektivnuyu срещу увреждане на миокарда priishemii, и потенциалното отрицателно въздействие върху състоянието proizvodnyhsulfonilmocheviny dostatochnovelika миокарда.

В poyavilispublikatsii средата на 70-те години, показва повишен риск smertiot сърдечно-съдови заболявания при primeneniiproizvodnyh сулфонилуреи първо поколение, vchastnosti толбутамид [15]. Голяма част от специален issledovaniybylo и глибенкламид. Dannyedostatochno получи противоречиви, което най-вероятно се обяснява с разликата между методологията експерименти. В vsehissledovaniyah, показаха ефекти otritsatelnyekardialnye глибенкламид, vvysokih лекарство се прилага интравенозно или интракоронарно дози, които със сигурност не може да се сравни с един пациенти орални priemompreparata NIDDM когато глибенкламид bystrookislyaetsya и циркулира в кръвта, свързана с belkamiplazmy форма (свързващи 99%) [16,17] , Klinicheskieissledovaniya, напротив, показа kardioprotektivnyyeffekt глибенкламид [18,19]. Установено е, chtochuvstvitelnost АТР-зависим К + канали в миокардиоцити kglibenklamidu значително по-ниски от vbeta панкреасни клетки [20,21]. Etimobyasnyaetsya намаляване на смъртността при пациенти с NIDDM инфаркт otinfarkta 24% при приемане I preparatovsulfonilmocheviny поколение до 8% при lecheniiglibenklamidom [22].

Една от основните причини gibelibolnyh в остър инфаркт на миокарда yavlyayutsyazheludochkovye аритмии причинени snizheniemkontsentratsii вътреклетъчен калиев при ishemii.Glibenklamid осигурява антиаритмичен ефект в сравнение с други сулфонилуреи [23,24]. Антиаритмични ефект glibenklamidaobuslovlen способността му да затвори АТР-zavisimyeK + канали и предотвратяване на прекомерна загуба kaliyakletkami миокардна исхемия.

Обобщавайки възможно vliyaniyuglibenklamida върху сърдечно-съдовата система, mozhnozaklyuchit че препаратът има skoreekardioprotektivnym ефект като мек deystvieego върху АТР-зависим К + канали миокардиоцити neusugublyaet миокардна исхемия при пациенти с исхемична болест на сърцето и predotvraschaetchrezmernuyu загуба на калий, и следователно priishemii инфаркт на аритмия. Всичко това позволява rekomendovatglibenklamid за лечение на пациенти с NIDDM с исхемична болест на сърцето.

Практическо приложение: Новият стар или неизвестното за известното

Целта на лечението на NIDDM Подобрено качество на живот чрез намаляване korrektsiimetabolicheskih нарушения klinicheskoysimptomatiki и предотвратяване на покойния sosudistyhoslozhneny. За съжаление, само 20% от NIDDM vnovvyyavlennogo тази цел е възможно да се постигне над schetizmeneniya начин на живот, диета и да се увеличи fizicheskoyaktivnosti. В други случаи, ние имаме primenyatsaharosnizhayuschie средства.

Nemikronizirovannaya formaglibenklamida (Manin-5) horoscho известен endokrinologamkak ефективни хипогликемични средства [25] .Farmakokinetika и фармакодинамиката на лекарството зависи otmnogih фактори като ниво на гликемия и vozrastpatsienta доза [25-27]. За да се постигне необходимата optimalnogoeffekta титриране на дозата, t.e.postepenny избор на най-ефективния minimalnoydozirovki. За съжаление biodostupnostnemikronizirovannoy форма глибенкламид sostavlyaet24-69% и концентрацията в кръвта достига maksimumacherez 4-6 часа след дозиране vnutr.Ckorost абсорбция на лекарството зависи от наличието skorostioporozhneniya стомаха и автономна невропатия [28]. Полуживотът е от 10 до 12 часа, asaharosnizhayuschy ефект продължава 24 ch.Glibenklamid 99% свързан с плазмените протеини. Egookislennye метаболити се екскретират през бъбреците и kishechnikomprimerno в равни пропорции. Като се има предвид информацията ofarmakokinetike nemikronizirovannoy форма на подготовка, ние можем да приемем възможността за nekotoryhpobochnyh ефекти и да ги предупреди. Най-често се развива изрично priispolzovanii глибенкламид iliskrytye хипогликемично състояние kotoryesposobstvuyut увеличи телесното тегло на пациента, както и narastaniyuinsulinorezistentnosti обостри сърдечносъдови sosudistyhnarusheny (инсулти ускорение, хипертонични кризи и т.н.). Всичко това се дължи на предозиране на глибенкламид simptomatikabyvaet, kogdanarusheniya въглехидратния метаболизъм, свързан srikoshetnoy хипергликемия и преяждане, oshibochnorastsenivayutsya лекар в знак на неефективност lecheniyai основа за повишаване на дозата. Както е посочено по-горе, максимален ефект с минимално oslozhneniymozhno риск постигне само чрез постепенно и medlennogouvelicheniya доза. Необходимо условие pravilnostipodbora доза е стриктно придържане patsientomnizkokaloriynoy (затлъстяването при NIDDM) и isocaloric (при нормално тегло на тялото) диета. Прекалено инсулин stimulyatsiyasekretsii наблюдава при primeneniiglibenklamida само с преяждане, тъй preparatpovyshaet чувствителност на бета клетките на GIP [16,17] istimuliruet инсулинова секреция в съответствие с urovnemglikemii. При правилно избрана доза глибенкламид nafone правилното диета терапия, в контраст, осигурява най dlitelnomprimenenii намаляване tsirkuliruyuschegoinsulina ако поради vosstanovleniyuchuvstvitelnosti периферните тъкани към инсулин, намалява нивото на кръвната глюкоза [28]. Лечение Maninilomrekomenduetsya започне с 2.5 мг в prineobhodimosti доза сутрин Часове повишени при седмично intervalamine повече от 2.5 мг / ден, за да се постигне необходимата доза kompensatsii.Kogda превишава 10 мг / ден, luchshegoeffekta може да се постигне с двойно primeneniipreparata.

Естествено желанието spetsialistovimet ефективно лекарство, по-малко vyzyvayuschiynezhelatelnye реакция на първо място, хипогликемия, наддаване на тегло и narastanieinsulinorezistentnosti. За тази цел razrabotanymikronizirovannye форма глибенкламид (1.75 мг MANNINO i3,5 мг) като пълната бионаличността, фармакокинетиката и фармакодинамиката мека, bolsheyeffektiv- NOSTA на по-ниска доза. Blagodaryabystromu разтваряне и абсорбция (пълен vysvobozhdeniedeystvuyuschego вещество в рамките на 5 минути след rastvoreniyaza предвид микронизиране на активната съставка), микронизирана форма може да neposredstvennopered храна, и за постигане на плавен maksimalnoykontsentratsii над 1.7 часа (1.75 мг) и 2.5 часа (3 , 5 мг), т.е.. на върха на следобедната хипергликемия, pozvolyaetizbezhat риск от хипогликемични състояния mezhdupriemami храна. mikronizirovannyhform глибенкламидът на полуживот е 10 часа и dlitelnostsaharosnizhayuschego действие - 24 часа като unemikronizirovannoy форма. Пълен biodostupnostpreparata намалява дневната потребност vglibenklamide с 30-40%. подбор Root dozymikronizirovannogo глибенкламид препоръчва sodnokratnogo получаване 1,75 мг на закуска-dozuuvelichivayut не по-рано от след 7-10 дни dodostizheniya най-добър ефект. Лекарството не sleduetnaznachat в доза от 20 мг / ден.

Накрая bolnyhINSD състояние може да се влоши поради намаляване sposobnostibeta-клетки да секретират инсулин и / или progressirovaniyainsulinorezistentnosti че проявява uhudsheniemmetabolicheskogo контрол и развитие vtorichnoyrezistentnosti за орални хипогликемични preparatam.Glibenklamid удължава периода от първоначалното narusheniyobmena докато е необходимо дестинация zamestitelnoyinsulinoterapii вторична резистентност поради kperoralnym хипогликемични средства [29 30] .Kombinatsiya глибенкламид на инсулин OAPC yaet snizitdozu последния и да се избегне значително uvelicheniyamassy тяло [31]. Инсулин в нощ dlyapodavleniya прекомерно производство на глюкоза от черния дроб и priemglibenklamida деня - Днес schitaetsyanaibolee ефективен режим на лечение на пациенти с вторична резистентност srazvivayuscheysya peroralnymprotivodiabeticheskim лекарства [32]. Glibenklamideffektiven в малки дози (които не надвишават 2.5-5 мг) vsochetanii метформин [33] и акарбоза. [34] Podobnyekombinatsii може да се постигне по-добро използване на metabolicheskogokontrolya много по-малък dozglibenklamida. За борба с vtorichnoyrezistentnostyu за орални хипогликемични preparatamglibenklamid да се използва в комбинация с drugimisredstvami които увеличават чувствителността към инсулин (например, троглитазон) [35]. Така, глибенкламид ефективно компенсира netolko въглехидратния метаболизъм като монотерапия, но също и в комбинация с други антидиабетни средства.

Възможни недостатъци на терапия INSDglibenklamidom, като риска от хипогликемия, uvelicheniyamassy тялото и влошаване на миокардна исхемия при пациенти с NIDDM, комбинирани с исхемична болест на сърцето, подробно rassmotreniiokazyvayutsya резултат на неправилно taktikilecheniya (предозиране и липса на dietyobuslovlivayut хипогликемия и наддаване на тегло), или твърде преувеличени (predpolagaemayakardiotoksichnost лекарство) , Напротив, vyyavlenkardioprotektivny антиаритмично effektglibenklamida, което ни позволява да се препоръча etotpreparat, особено нейната mikronizirovannnye формата dlyalecheniya пациенти с NIDDM и исхемична болест на сърцето (както при нормална massoytela и затлъстяване) на средно и старата селекция vozrasta.Pravilny позволява доза izbezhatriska хипогликемия и сърдечно-съдови заболявания idostignut максимална доведе за minimalnyhdozirovkah. Глибенкламид може да се използва vkombinatsii

saharosnizhayuschimisredstvami друга, което води до увеличаване effektivnostilecheniya.

1. Boyd A. Sulphonylureareceptors, йонни канали и овощни мухи. Diabetes, 1988,37, 847-856.

2. О&rsquo-Meara N. и al.Effects на глибурид на бета клетките при toglucose в не-инсулин зависим захарен диабет. Am.J. Med., 1990, 89, 11-16.

3. лечение Groop L. Drug ofnon-инсулин зависим захарен диабет. В: G.Williams, J.Pickup (EDS). Учебник на диабет BlackwellScientific публикации, Оксфорд, 1997, 1-38.

4. пациенти Beck-Nielsen H. Лечение ofNIDDM с перорални антидиабетни лекарства. В: C.Mogensen, E.Standl (EDS). Фармакология на диабет: в момента правило и бъдещите перспективи. Берлин-NewYork, де Gruyter, 1991, 75-92.

5. Siconolfi-Baez L., BanerjiM., Lebovitz H. Характеризиране и значение ofsulphonylurea рецептори. Care Diabetes, 1990, 13 (suppl.3), 2-8.

6. Meneilly G., Брайър-Ash М. Etal. Ефектът на глибурид от чувствителността на бета клетките toglucose-зависим инсулинотропен полипептид. DiabetesCare, 1992, 16, 110-114.

>7. Sandberg Е., Nylen A. et al.Synergistic ефекти на GIP и глибенкламид на insulinand секреция соматостатин. Diabetologia 1992, 35 (доп. 1), A85.

8. Kolterman О. Грей R., ShpiroG. и др. На остри и хронични реакции на sulphonylureatherapy в диабетици тип II. Diabetes, 1984,33, 346-354.

9. Танкова Т., Коев D., Карапеева М. инсулинови рецептори в диабетици withsecondary недостатъчност на сулфонилуреи, лекувани withinsulin и с комбинация от инсулин + glibenclamide.IV Intern. Симпозиум на инсулинови рецептори и InsulinAction. Molecular и клиничните аспекти. Верона, 1990.204.

10. Nyomba В., Freymond D. Etal. Скелетни мускули гликоген синтазна активност insubjects с не-инсулин зависим диабет mellitusafter глибурид терапия. Metab. Clin. Exp., 1990, 39,1204-1210.

11. Саймънсън D. Ефекти ofglyburide на ин виво инсулин-медиирана glucosa disposal.Am. J. Med., 1990, 89 (доп. 2А), 47-50.

12. Abbot R. и др. Epidemiologyof някои периферни артериални находки при диабет мъже andwomen: преживявания от проучването Framingham. Am. J.Med., 1990, 88, 376-381.

13. Heine R. Роля ofsulphonylureas в не-инсулин зависим diabetesmellitus. Част II. Преживявания. Horm. Metab. Res., 1996,28, 522-526.

14. Nichols et C. al.ATP-чувствителен калиев канал модулация на морско свинче потенциал вентрикуларна действие и свиване. Circ.Res., 1991, 68, 281-287.

15. Климт С, Knotterud G., Meinert С, Праут Т. Изследване на ефектите ofhypoglycemic представители на съдови усложнения хоспитализирани с диабет възрастни начало. Diabetes, 1970, 19 (доп. 2), 747-815.

16. Groop L. Сулфанилурейните inNIDDM. Diabetes Care, 1992, 15, 737-754.

17. Olsen К., Kearns G., свързващ Kemp S.Glyburide протеин и ефект на albuminglication при деца, малки деца, млади хора, andolder възрастни с диабет. J. Clin. Pharmacol., 1995,35, 739-745.

18. Фраликс Т. et al.Glibenclamide не премахне preconditioningeffect на зашеметяване в изолирани перфузирани heart.Cardiovasc плъх. Res., 1993, 27, 630-637.

19. Grover G., Dzwonczyk S., Sleph P., Sargent С АТР-чувствителен калиев channelblocker глибенкламид (глибурид) не abolishpreconditioning в изолирани сърца исхемични плъхове. J.Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 269, 559-564.

21. Leibowitz G., Cerasi E.Sulphonylurea лечение на NIDDM пациенти withcardiovascular заболяване: нож с две остриета? Diabetologia, 1996, 39, 503-514.

22. Venkatech N. Ефекти ofsulphonylureas на калиев загуба по време myocardialischemia и метаболитно инхибиране. Circulation, 1989,80, 607.

23. Koltai М. et. Ал. На roleof хипогликемични Сулфонилуреите в arrhythmiascontributing за смъртността при остра myocardialischemia. Acta Physiol. Hung., 1990, 75, 175-176.

24. Pogatsa G., Koltai М., Ballagi-Pordany G. Влияние на hypoglycaemicsulphonylurea съединения на честотата на ventricularectopic удара при пациенти, лекувани с NIDDM digitalis.Curr. Ther. Res., 1993, 53, 329-339.

25. Bijlstra P. и сътр. Selectiveinteraction на сулфонилурейни производни с vascularand панкреатит K-ATP канали в човека. Diabetologia 1995, 38 (доп. 1), А43.

26. Melander A., Bitzen Р-О. Etal. Сулфанилурейни антидиабетни лекарства. Актуализация на theirclinical фармакология и рационални терапевтични use.Drugs, 1998, 37, 58-72.

27. Hoffmann A., Fisher Y. Etal. Ефектът на хипергликемия на абсорбция ofgllibenclamide в пациент с не-инсулин dependentdiabetes диабет. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994, 47,53-55.

28. Schwinghammer Т ЕТ al.Pharmacokinetics и фармакодинамиката на глибурид inyoung и възрастни без диабет възрастни. Clin. Pharm., 1991, 10, 532-538.

29. Lunetta М., Leonardi R. Etal. Ефекти на краткосрочните и дългосрочните glibenclamidetreatment на отговор на панкреатична алфа и бета cellsto орално натоварване глюкоза при възрастни начало diabetes.Curr.Ther. Res., 1981, 30, 50.

30. Greco A., Caputo S. et al.The функцията на бета клетките при пациенти с NIDDM с secondaryfailure: три годишно проследяване на комбиниран oralhypoglycaemic и инсулинова терапия. Horm. Metab. Res., 1992, 24, 280-283.

31. Chun Chung Chow, Tzang L., Sorensen J., Cockram В. Сравнение на инсулин с orwithout продължение на орални хипогликемични средства в thetreatment на вторичен неуспех в NIDDM patients.Diabetes Care, 1995, 18, 307-314.

32. опашка М., Del Прато S. Etal. Лягане инсулин / дневни глипизид. Ефективни therapyfor неуспехи сулфонилурея при NIDDM. Diabetes, 1995, 44,165-172.

33. Clauson P., Karlander S., Steen L., Efendic S. Глибенкламид и лягане NPHinsulin срещу интензивно лечение с инсулин в sulphonylureafailure: една година проследяване. Diabetologia 1994, 37 (доп. 1), A163.

34. Райт A., Бракувани C. et al.Efficacy на ранното прибавяне на метформин към sulphonylureain 614 пациенти. Диабетна Med., 1996, 13 (доп. 7), A15.

35. Lefebvre, P. A. Scheen Theuse на акарбоза в превенцията и лечението ofhypoglycemia. Eur. J. Clin. Invest., 1994, 24 (suppl.3), 40-44.

36. Iwamoto Y., Kosaka К., Kuzuta Т. и сътр. Ефект на комбинирана терапия oftroglitazone и сулфонилурея при пациенти с тип IIdiabetes които са лошо контролиран само от sulphonylureatherapy. Diabetes Med., 1996, 13,365-370.