Onkologiya-

ML Hershanowitsch

Институт по онкология. проф. NN Петров, Санкт Петербург

източник RosOncoWeb.Ru

Хронична миелогенна левкемия (CML) във фаза стабилност harakterizuetsyamassivnoy разширяване на миелоидна серия от клетки, запазване sposobnostk диференциация и контрол чрез цитостатици и mieloksana (милеран), хидроксиурея (Hydrea) и интерферон (Реаферон, realdiron, интрон velferon, Roferon и др.). Въпреки това, по един или друг начин, CML, въпреки понякога много дълго времетраене, все още yavlyaetsyaprintsipialno нелечимо заболяване поради настъпването на razlichnyesroki (средно от 3 години от началото на) на кризата взрив, protekayuschegopo вида на остра левкемия (миелоидна или лимфобластна) и trebuyuschegospetsialnogo лечение. В изпълнение миелоидна бластна криза (primernou 2/3 пациенти) реакция на въвеждащото химиотерапия е vsego20%. При пациенти с лимфоидна (лимфобластна) тип vstrechayuschimsyav средно 1/3 от отговора на химиотерапията достига 50%, noremissii е изключително краткотрайно.

В действителност, само алогенна трансплантация на костен мозък (stvolovyhkletok) се счита от много по най-ефективния начин lecheniyaHML предимно бластна криза, но се оказва, vozmozhnoytolko в 20-25% от пациентите (възраст фактор, подбор adekvatnogodonora, икономически проблеми, и др.). Въпреки това, дори метода на лечение prietom преживяемост бластна 5 години не е prevyshaet6% (Gratwohl A. et.al., 1996- Clift R.A. et.al., 1996- DrukerB. Et.al., 2001). ruker Б. et.al., 2001). _ Клифт R.A. et.al., 1996- D_, дори и с този метод на лечение на бластна letnyayavyzhivaemost 5 не надвишава 6% (_zhde общо бластна криза, nookazyvaetsya възможно само в 20-25% от пациентите (възраст faktorIzucheniepatogeneza CML с дългосрочен известен факт хромозомна narusheniypri споменатите болести, а именно специфични резултат откриване somaticheskoymutatsii хромозомна транслокация между 9 и 22 oyhromosomami (9- 22) с появата на т.нар Филаделфия (Ph) хромозомата, срещащи се в по-голямата част от пациентите, разкриват процес chtoetot конюгиран чрез образуване на протеин р 185 и р 210kak продукти Bcr-Abl ген с различен един от споменатите deystviem.Odin онкогенна Bcr-Abl протеин р 210 се среща в bolnyhHML 95% и 20% от възрастен остра лимфобластна левкемия (ALL), р 185 ± 10 % във всички. както химерен Bcr-Abl протеин obladayuttirozinkinaznoy активност, която, както е пояснено obuslavlivaetih трансформиращ ефект върху способността за leykopoez eksperimenteindutsirovat CML в мишки.

Първоначалните опити за корекция молекулно narusheniyv описани като метод за терапевтични ефекти при CML yavilospolozhenie че последният трябва да се разглежда като prichinuvozniknoveniya CML и тирозин киназна активност на Bcr-Abl като proteinov- "мишена" за интервенция farmakologicheskihagentov използване на инхибитори на тирозин киназа ензим. Един от първите shagovv тази посока е направена в Е. Yaish (1988) sintezirovavshimt.n. тирфостини (тирфостини) ingibitorovrazlichnyh като специфични тирозинови кинази. По-късно в класа на 2-fenilaminopirimidinovputem скрининг въз основа на изследването на структурата свързване АТР radikalaproteinkinaz ново лекарство е избран ПСР 57148, obladayuschiynaibolee изразен и селективна инхибиторна активност votnoshenii Bcr-Abl протеин тирозин кинази (Anafi М. et.al., 1993-B Druker . et.al., 2001). Това лекарство, впоследствие преименуван STI 571 (Signal-Трансдукция Inhibitor") (Glivec, Novartis, Basel), намерени в експеримента редица очакваните свойства kotoryemogli третира с ниска токсичност като predposylkidlya спешни клинични проучвания при ХМЛ.

Лекарството STI 571, по-специално, инхибира ин витро proliferatsiyukletochnyh линии положителни за, инхибира образуването на Bcr-Abl колония на 92-98% от периферни кръвни клетки и костния mozgaot CML пациенти растеж Bcr-Abl-позитивни тумори inokulyatsiizhivotnym без това да повлияе на нормалната структура и хемопоетична функция.

Към днешна дата (от септември 2001 г.) обяви резултатите от проучвания dvuhklinicheskih на STI 571 в CML: на Фаза I, която започна през юни 1998 г. и завърши в май 2000 г., и pilotnogoprotokola за фаза II (април 1999-март 2000 .), специално provodivshegosyas, включващи пациенти с бластна криза. Резултатите от тези issledovaniyvpervye публикувана през 2001 г. (Druker В., Talpaz М. et.al.- DrukerB., Sawgers Ch. Et.al. New Engl J., Мег., Vol.344, # 14, 2001, стр. 1031-1037, 1038-1042).

Клинични изследвания на фаза I провежда в група 83 е bolnyhHML бластна криза (<15% бластных клеток в периферическойкрови и костном мозге, 55 мужчин и 34 женщины в возрасте от 19до 76 лет), при медиане продолжительности заболевания 3,8 г. иКлиническиеисследования по I фазе проведены в группе из 83 больных ХМЛ внебластного криза (<15% бластных клеток в периферической кровии костно в периферической крови (лейкоцитах) и фармакокинетики.

Дневните дози от лекарство, дадени орално, B14 подгрупи варират в широки граници от 25 до 1000 мг / sut.vnutr с продължителност на лечението от 17 до 607 дни (310 дни srednem-). При тези проучвания, поради относително малкия toksichnostipreparata максималната поносима доза не е ustanovlena.Pri дози до 500 мг / ден. регистрирани странични ефекти обикновено не надвишава 1-2 градуса и са гадене (43%), миалгия (41%), оток (39%), диария (25%), виене на свят (20%), кожни обриви (19 %), повръщане (18%), тромбоцитопения (16%), неутропения (14%), артралгия (13%). Едновременно е zaregistrirovanapolnaya хематологично ремисия в 53 от 54 (98%) пациенти, poluchavshihSTI 571 при доза от 300 мг / ден. или повече, с началото на отговор от първия до 4nedeli поглъщане. В 29 от 54 пациенти (54%) imelmesto положителен цитогенетичен отговор, включително 17 (31%) - vyrazhennyyi в 7 (13%) - пълно. По време на проследяването (17 до 468 дни, средно - 265 дни), пълен хематологичен ремисия sohranilisu 51 (96%) от 53 пациенти. Препоръчва се за fazyterapevticheskaya II доза се определя, че е 400 мг / ден. peroralnobez разделяне.

Не по-малко интересни са резултатите от пилотния проект issledovaniyapo Фаза II, проведено в група от 58 пациенти (35 мъже и 23zhenschin на възраст от 24 до 76 години, средна възраст - 48 години) в бластна криза на държавния (в 66% от случаите - миелоидни, в 17% - лимфоидна или също така 17% като остра Ph-хромозома pozitivnogolimfoblastnogo левкемия). Условие за подбора на пациенти sluzhiloobnaruzhenie Ph хромозома. Предишна неуспешно лечение на левкемия povoduostrogo провежда в 42% от пациенти с миелоидна tipomkriza и 70% - с лимфобластна. Повечето пациенти (50 от 58) се получава в STI 571 орално в доза 400-500 мг / ден. (N = 17) или 600-1000mg / ден. (П = 33). В последния случай, дози 800-1000 мг / ден. 2 razdelyalisna рецепция. Освен това се използва алопуринол. Пробив lecheniiosuschestvlyalsya само в костния мозък клетъчните най-малко 10% от нормата за увеличаване на абсолютния брой на неутрофилите >1000 1mm3 (без промяна в дози тромбоцитопения).

Общата реакция на лечение е в миелоидна Stroke - 55% (21 от 38 пациенти), включително: 19% (4/21) като пълна ремисия на лимфобластна - 70% (14 от 20), включваща: 4 от 14 (28.5%) -С пълна ремисия. Намаляване на броя на бласти 50% или повече otmechenou 46 от 58 (79%) пациенти, започвайки вече cherez1 седмица наблюдава отговор.

Продължителността на лечението варира от 1-349 дни (vsrednem 74 дни). Рецидивите настъпили в 9 от 21 (43%) пациенти с mieloblastnymkrizom чрез 42-194 (средно - 84) 7 пациенти с Дей проследяване обхват до 101+ 349+ дни останали в ремисия (5 bolnyhbyli изключени от наблюдения). Когато лимфобластна retsidivyvoznikli Stroke 12 от 14 (86%) от пациентите в периода от 42 до 193 ден (58 дни mediana-). Странични ефекти са по-силно изразен, отколкото при предишното изследване, но не животозастрашаващи: neytropeniya3-4 степен - при 26-40%, тромбоцитопения, 3-4 степен - при 36-33% от пациентите, без значително в зависимост от дневната доза. Обща токсичност (степен 3-4), в допълнение към хематологично се проведе под формата на гадене (55%), повръщане (41%), оток (41%), миалгия (21%), диария (17%), кожни обриви (17 %), виене на свят (10%) и анорексия (10%).

Целият комплекс на изследването показва, че STI571 несъмнено е ефективно лекарство за лечение на hronicheskogomieloleykoza в криза фаза стабилност и взрив, obladayuschimsposobnostyu за бързо връщане на молекулно "счупени предмети"с регресия на клинични и хематологични прояви bolezni.Preparat STI 571 (Glivec), (Glivec), esomnenno, preparatomdlya ефективно лечение на хронична миелоидна левкемия стабилност фаза и blastnogokriza имащ способността за бързо връщане молекулно"счупени предмети" с регресия на клинично заболяване и gematologicheskihproyavleny. Px (Glivec), esomnenno, preparatomdlya ефективно лечение на хронична миелоидна левкемия стабилност фаза и blastnogokriza имащ способността за бързо връщане молекулно"счупени предмети" с регресия на клинични и gematologiSTI 571prodlyaet живот на пациентите с ХМЛ не отхвърли използването на стволови клетки autologichnoytransplantatsii. Въпреки това, последните са perspektivypovysheniya ефикасност, когато се комбинира с STI 571 t.k.preparat ясно намалява броя на бласти в който повече от 50% 79% от пациентите, дори в отсъствието на откриваем obscheprinyatymkriteriyam ремисия. Въз основа на данните от STI571 механизъм на действие, то е не повече от въпроса за ефекта на възможно literapevtichesky го с други злокачествени opuholyah.Tolko че публикува информация за определен ефект STI 571u пациент с абсолютно нелечими стромални тумори метастази zheludkas, че може да се дължи на влиянието на лекарството върху с-kittirozinkinazu (Йоенсуу H. et.al., 2001). Въпреки факта, че selektivnostvliyaniya STI 571 на молекулярно ниво позволява rasschityvatna широк спектър антитуморна активност инициира klinicheskieispytaniya лекарство, когато туморите на други места (raklegkogo, на простатата, мозъчни тумори), vpolneopravdany.