Onkologiya-

DA Носов

Руската Cancer Research Center. NN RAM памети, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

В момента голяма част от фундаменталните изследвания sfokusirovanona намирането на нови устойчиви подходи за противотуморни terapii.Ponimanie молекулярни механизми, отговорни за митогенните aktivnosttransformirovannyh клетки отваря нови пътища opuholevogorosta контрол. Един от най-изследваните обекти активно през последните години kachestvenovoy мишена антитуморна е epidermalnogofaktora растежен рецептор (EGFR).

EGFR - трансмембранен гликопротеин с молекулно тегло 170 кД, с тирозин киназна активност. EGFR (HER1 или) otnositsyak семейството на рецептори на фактор на епидермален растеж, който takzhepredstavleno другите видове: егЬВ2 / HER2-neu- ErbB3 / HER3 ierbB4 / HER4.

EGFR е експресиран на повърхността както на нормални и transformirovannyhepitelialnyh клетки и участва в регулацията на клетъчната диференциация Rostand. Както всички рецепторни тирозин кинази, на EGFR sostoitiz три секции: извънклетъчен лиганд-свързващ домен, transmembrannyygidrofobny сайт и вътреклетъчен тирозин киназен домен (Фигура 1).

Фиг. 1. Схематично структурата на EGFR.

В ролята на лиганди действат отделя нормално и / или растеж opuholevymikletkami фактори EGF и TGF-а, са автокринен и / iliparakrinnym чрез регулиране растежа рецепторна активност epidermalnogofaktora. Активирането на EGFR odnogoiz настъпва при свързване на специфични лиганди на екстрацелуларния домен, posledovatelnyhkonformatsionnyh промени като рецепторна димеризация и тирозинови остатъци на вътреклетъчния reaktsiifosforilirovaniya domena.Na етап на взаимодействие с растежни фактори, съществува само vozmozhnostne EGFR хомодимеризация, т.е. формиране на две identichnyhretseptorov EGFR лиганд, свързан с общ, но може да възникне хетеродимеризация с други членове на семейството на EGFR егЬВ на, по-специално рецептор Her2 / Ной и erB3. Образование geterodimeraprivodit до значително повишаване на вътреклетъчната сигнализация impulsov.V резултат на всички тези взаимодействия активирани tirozinkinazacherez специални протеини задейства каскада vnutrikletochnyhprotsessov предаване на импулс към ядрото на клетката и по този начин initsiiruetkletochnuyu пролиферация и много други биологични ефекти otvetstvennyhza туморната прогресия: на адхезия и инвазия transformirovannyhkletok, включването на антиапоптотичните механизми (1). Освен това, TGF-а и EGF може да индуцира туморни процеси angiogenezaza предвид свръхекспресия на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) (1,2).

По този начин можем да се разграничат следните основни механизми aktivatsiiEGFR-зависими пътища сигнализация в ракови клетки: 1) giperekspressiyaEGFR, 2) на излишък производство на растежни фактори (TGF-а, EGF), 3) EGFR мутация и, следователно, неговата подобрена aktivnostpri отсъствие на фактори растеж, 4) рецептор хетеродимеризация.

Когато множество епителни тумори (рак на белите дробове, на яйчниците, на дебелото черво, рак на простатата, плоскоклетъчен карцином на golovyi на врата) открива свръхекспресия на EGFR и / или неговите лиганди odnogoiz (членове на EGF- TGF-а), което може да причини povyshennoyproliferativnoy активност на трансформирани клетки (3 4). GiperekspressiyaEGFR туморни клетки, обикновено свързани с pozdnimistadiyami и метастатичен фенотип на заболяването и, съответно, корелира с лоша прогноза (5).

Таблица 1.
Експресия на EGFR различни видове тумори.

тип тумор	EGFR израз Честота
Недребноклетъчен белодробен карцином	40% -80%
Рак на дебелото черво	25% -77%
рак на стомаха	33%
рак на яйчниците	35% -70%
рак на млечната жлеза	15% -30%
Ракът на простатата	40%

В резултат на това при избора на EGFR като антираков обект vyglyaditvpolne разумно и логично. В допълнение, резултатите показват амплификация на възможност eksperimentalnyhissledovany tsitotoksicheskogodeystviya други антинеопластични средства: производни на платина, доксорубицин, гемцитабин, и таксани в комбинация скорошно singibitorami EGFR (6,7,8). Интересното е, че при тези sluchayahprotivoopuholevy синергия изисква високо ниво ekspressiyaEGFR. В действителност, механизмите на действие на инхибитори на цитотоксични preparatovi EGFR са коренно различни, а идеята на техните sovmestnogoispolzovaniya изключително привлекателен. От една страна, да се постигне максимална tsitotoksicheskiyeffekt циторедукция, т.е. umensheniyaobema туморна маса, а от друга - допълнителен ефект tsitostaticheskoeantiproliferativnoe sohraneniedostignutogo осигурява продължителен или стабилизиращ ефект. Също така изглежда chtoeffektivnost EGFR инхибитор трябва да се оценява по отношение на bolsheystepeni отдалечен от незабавно rezultatovlecheniya.

Има няколко възможности за блокиране реализира cherezEGFR биологичен ефект:

1) използването на моноклонални антитела или рецепторно свързване ekstratsellyulyarnyyuchastok, които са неактивни комплекс с EGF и TGF-а-2) Прилагане на рекомбинантен пептидни лиганди EGF и / или TGF-а, конюгиран с проникване в клетката tsitotoksinami- 3) с използване на малки молекулни инхибитори способен vozdeystvovatna вътреклетъчния домен на EGFR и прекъсва tirozinkinaznogofosforilirovaniya на процес (ZD 1839- OSI-774).
През последните 15 години, всички от тези подходи широко razrabatyvayutsyav експеримент, за да открие нов потенциал protivoopuholevyhagentov и въвеждането им в клиничната практика. etogopoiska резултат беше синтеза на лекарства като цетуксимаб (С225), Iressa (ZD1839) и OSI-774, което е активно учи при фаза II и III клинични проучвания.

Cetuximab (С225) е химерно рекомбинанти monoklonalnoeantitelo с висока специфичност към екстрацелуларния domenuEGFR и, съответно, способен да се конкурира с estestvennymiligandami (членове на EGF- TGF-а) за свързване към рецептора. Лекарството се синтезира основава на мишка т225 моноклонално антитяло, което се свързва dlyasnizheniya имуногенност фрагмент на човешки lgG1.

Резултатите от клиничните проучвания, проведени в рамките на фаза I, представен през 2000 г. в ASCO, обещаващи (таблица 2). Дизайнът на това изследване е насочено към изучаващи perenosimostipreparata, фармакокинетичните параметри и търсене optimalnoydozy цетуксимаб. Един от критериите е nalichiegiperekspressii EGFR туморната тъкан определя immunogistohimicheskimmetodom на парафинови блокчета.

Хосе Baselga проучи възможността за използване на С225 като монотерапия, или в комбинация с цисплатин при 52 пациенти с болест на zaregistrirovannymprogressirovaniem след първа линия химиотерапия (9) .В резултат, 30 пациенти са получавали монотерапия с С225 eskalatsieydozy от 50 мг / м2 до 400 мг / м2 1 пъти седмично в продължение на 22 пациенти и 12nedel - С225 комбинация с цисплатин при доза от 60 mg / m2. Въпреки че не е достигнал максималната поносима доза, динамиката на клирънс на лекарството в серума показват, че оптималното С225 натоварваща доза варира от 200 мг / м2 do400 мг / м2. Цисплатин не повлиява фармакокинетиката на лекарството. пациенти Y2 с неопластични заболявания на главата и шията, получаващи S225v доза от 200 мг / м2 и 400 мг / м2 в комбинация с цисплатин zaregistrirovanychastichnye ремисия. Токсичност на лечението е била незначителна Айв проявява главно като температура, умора, повишаване urovnyatransaminaz и кожни реакции (змиорка обрив). За isklyucheniemkozhnoy, други видове токсичност не зависят само от един и / или summarnoydozy C225. Всички в един пациент по време на лечението разкрива povyshenietitra анти-С225 антитела.

Таблица 2.
Резултатите от фаза I на клинични проучвания с цетуксимаб.

автор	Броят на В-правителствен	Вид на тумор	режим на лечение	резултати
Baselga и сътр. (9)	52	рак белия дроб, главата и шията, рак на яйчниците, бъбреците и др.	С225 5-400 мг / м2, 1 път на седмица. + Цисплатин	Минимална токсичност, два частични ремисии
Rubin et др. (10)	8	рак белия дроб, дебел дебелото черво, главата и шията	С225 100-500 мг / м2, 1 път на седмица. + Цисплатин + SRT11	7 обективни ефекти
Mendelsohn и сътр. (11)	11	рецидив рак на главата и шията след х / т tsispla; калай	С225 + Цисплатин	1 и 3 завърши частична ремисия

Rubin et др. (10) на една малка група от пациенти (8 човека). По-рано uzhepoluchavshih антитуморно средство и / или лъчева терапия, също демонстрира добра поносимост и потенциални effektivnostkombinatsii С225 + С225 + цисплатин и иринотекан.

Насърчаване на представено тази година резултатите от две drugihissledovany рамките Фаза II. В първия комбинацията проучен S225i гемцитабин при нелекувани пациенти с рак на панкреаса (12). Cetuximab се прилага първоначално при насищаща доза от 400 мг / m2, последвано от поддържаща доза от 250 мг / м2 всеки един nedelyuv комбинация със седмично инфузия на гемцитабин 1000 мг / м2 vtechenie 7 седмици. От 41 пациенти в 5 (12%) се наблюдава дори chastichnyyeffekt и 16 (39%) - минимален отговор или стабилизиране bolezni.Vremya до прогресия е 16 седмици.

В друго по-голямо проучване показва, че проста схема dobavlenieS225 лечение на пациенти с колоректален рак тумор snyatrefrakternost помага да иринотекан, т.е. egotsitotoksicheskoe модифициране на действието (13). Освен това, приложението режим irinotekanav случай на резистентност и същите автори оставя ogranichivalislish добавки С225 в насищане доза от 400 мг / м 2 S, последвана от седмична поддържаща доза от 200 мг / m2.V резултат от 121 пациенти, включени в това проучване, в 21 (17%) регистрирани частична ремисия продължителност ot1,5 до 7 месеца и 37 (31%) - или минимална stabilizatsiyaprotsessa ефект.

Трябва да се отбележи, че в онкологичната практика вече nakoplennekotory клиничен опит с моноклонално antitel.Tak, в относително кратък период от трастузумаб (Herceptin), ingibitorErb2 рецептор, установен в лечението на рак на гърдата disseminirovannyhform с повишени нива на Her2 изразяване и ритуксимаб / Neu (анти CD20 антитела) - за лечение zlokachestvennyhV-клетъчни лимфоми на. Но не по-малко интересен от гледна точка на prakticheskogoispolzovaniya на производство лекарства от групата на ниско молекулно ingibitorovtirozinkinaznoy активност на EGFR - ZD1839 (Iressa) и OSI-774. Preimuschestvopreparatov е, че тяхната дейност не засяга urovensekretsii EGF и / или TGF-а, защото те не се конкурират с poslednimiza свързване с извънклетъчната област на рецептора, и оръдия вече svoedeystvie вътре в клетката, като блокира фосфорилиране retseptornoytirozinkinazy. Освен това, поради ниската си molekulyarnoymasse лекарства имат добра проникваща способност и Chthon малко, лесно за използване, тъй като назначените Peros.

ZD1839 (Iressa). Лекарството се синтезира в лабораторията kompaniiAstra Zeneca. По време на една от първата клинична фаза issledovaniyI доза режим на монотерапия ескалация ZD1839 50 до 700 mg / ден с минимална токсичност ubeditelnuyuprotivoopuholevuyu демонстрирана ефикасност при пациенти предимно nemelkokletochnymrakom белодробни, лекувани преди това с стандарт himioterapevticheskihpodhodov (14). Частична ремисия (2-9 + месеца). Отбелязано в 4 (25%) от 16 пациенти и дори в 2 (12%) случаите се наблюдава стабилизиране (+ 5-5 месеца.). Дозоограничаващите токсичност е изглед diareya3 чл. Фиксирана в 3% използване maksimalnoydozy 700 мг / ден.

Тези резултати се потвърждават от Baselga и сътр. (15) kotoryesoobschili на ефикасност и добра поносимост Iressa lechenii127 пациенти с различни видове тумори. Максимална perenosimayadoza не беше постигната. От токсични прояви 1-2 супени лъжици. veduscheemesto заета кожни реакции (58%), диария (44%), гадене (25%) и повръщане (22%). Само 4 пациенти са преждевременно изключени от изследването на връзката, която разработен токсичност 3-4 супени лъжици. 1 пациент otmechalaskozhnaya обрив и 3 - диария, които носеха обратим harakter.Nesmotrya че обективен отговор се постига при 2 пациенти строги (недребноклетъчен рак на белия дроб и рак predstatelnoyzhelezy), минималната честота ефекти (3 пациенти) и stabilizatsiyzabolevaniya продължителност повече от 3 месеца. (29 пациенти) priblizhalask 41%. Минималната доза, при която registrirovalisremissii е 150 мг / ден. На този етап 6 orientiruyasna резултати от Фаза клинични проучвания I, в която obscheyslozhnosti включена в повече от 300 пациенти, можем да заключим, че биологично ефективна доза е значително по-ниска maksimalnoyperenosimoy и доза варира от 250 мг до 500 мг.

Успешното завършване на I / фаза II на клинични изпитвания pozvoliloinitsiirovat рандомизирано плацебо-контролирано mnogotsentrovyeissledovaniya под фаза III изследване на ролята на ZD1839 в комбинация naiboleeaktivnyh химиотерапевтично (гемцитабин / цисплатин, паклитаксел / карбоплатин) за пациенти с недребноклетъчен рак клетка legkogo.V предстоящото сравнителен анализ на оцеляване на пациенти budetyavlyatsya основен фактор, определящ ефективността на лекарствен подход.

Ние също така разглежда възможността за комбинирано primeneniyagertseptina Iressa и при пациенти с рак на гърдата в odnovremennoyekspressii тумор EGFR и Her2 / Neu, които могат vstrechatsyav 10-36% от случаите (5). За този подход има predposylki.Vo Първо, предклинични изследвания показват, че EGF-индуциран trastuzumabne премахва epidermalnogofaktora растеж рецепторна активност (16), и от друга страна, комбинацията от двете лекарства soprovozhdaetsyabolee изразен инхибиране opuholevyhkletok пролиферативна активност ин витро (17).

OSI-774 - друга малка молекула инхибитор на EGFR с potentsialnoshirokimi възможно използване в клиничната практика. Preparatdokazal неговата активност при пациенти с карцином на сквамозните клетки на главата / sheii дребноклетъчен белодробен карцином във фаза II на клинични тестове issledovaniy.Predklinicheskie показа, че използването на OSI-774 в ezhednevnoydoze 150 мг / ден за изпълнение осигурява достатъчна концентрация protivoopuholevogoeffekta в серума на лекарството.

Н. Senser и сътр. Резултати данни 114 пациенти poluchavshihlechenie OSI-774 във връзка с повтарящи глава / sheiposle плоскоклетъчен рак индукция химиотерапия първа линия (18). Както ispolzovaniiZD1839 срещат най-често токсични усложнения, носещи обратим, са обрив, диария, гадене, повръщане и слабост. Намаляване на дозата, необходима в 21% от случаите. На този етап на ефикасността на лечението се оценява 78 patsientov.Chastichnaya регистриран ремисия 13%, стабилизиране в 29% от пациентите. За кратко време авторите ще narezultaty данни за ефекта от лечението при начални нива на изразяване на EGFR opuholevoytkanyu.

В друг хартия, добри резултати са постигнати bolnyhs IIIB-IV NSCLC етапи с progressirovaniemi / или рецидивиращо заболяване след химиотерапия с vklyucheniemplatinovyh производни (19). В групата от 56 пациенти poluchavshihmonoterapiyu OSI-774, 6 (11%) пациенти фиксирана chastichnayaremissiya и 19 (34%) - стабилно заболяване. Освен effektynablyudalis независимо от степента на EGFR експресия opuholyui записани при ниски стойности на този параметър.

Обобщавайки всички по-горе, можем да кажем, че новото лечение на злокачествени новообразувания perspektivylekarstvennogo отворен postepennos развитие на фундаменталната наука. Regulirovanieaktivnosti EGFR - това е само един от многото принципно novyhmehanizmov контролите антитуморни, които успешно probivayutsebe начин в клиничната практика.

Литература:

1. Woodburn JR. рецептор на епидермалния растежен фактор и itsinhibition при лечение на рак. Pharmacol Ther, 1999- 82: 241-250

2. де Jong JS, ван Diest PJ и сътр. Експресия на растежни фактори, растежни инхибиращи фактори и техните рецептори в инвазивен рак на гърдата: корелация с пролиферация и ангиогенеза. JourPatholog, 1998- 184: 53-57.

3. Мостове AJ. Обосновката и стратегията използвана за разработване на seriesof много мощен, необратими инхибитори на семейството на рецептора на епидермалния растежен на тирозин кинази. Curr Med Chem, 1999-6: 825-843.

4. Todderud G, Carpenter G. епидермален растежен фактор: на receptorand неговата функция. Bio Factors 1989 2: 11-15.

5. Salomon DS, Brandt R и сътр. Епидермален растежен фактор relatedpeptides и техните рецептори в човешки злокачествени заболявания. Crit Rev OncolHematol, 1995- 19: 183-232.

6. Sirotnak FM и сътр. Потенциране на цитотоксични агенти againsthuman тумори в мишки от ZD1839, инхибитор на EGFR tyrosinekinase, не изисква високи нива на експресия на EGFR. ProcAm Ass Cancer Res 41: 2000.

7. Ciardiello F, и др. Противотуморния ефект и потенциране активност ofcytotoxic лекарства в човешки ракови клетки от ZD1839, рецептор-селективен инхибитор на тирозин киназа на epidermalgrowth фактор. ClinCancer Res 6: 2053-2063, 2000.

8. Baselga, J. Антитуморни ефекти на доксорубицин в combinationwith анти-епидермален растежен фактор рецептор моноклонално antibodies.J Nation рак Институт 85: 1327-1333, 1993.

9. J.Baselga и сътр. Фаза 1 изследвания на самостоятелно и в комбинация с цисплатин анти-EGFR химерен antibodyC225. Jour Clin Oncol18, 4: 904-914, 2000.

10. Rubin MS. Et Al, моноклонално антитяло IMC-225, рецептор antiepidermalgrowth фактор (EGFR), при пациенти с EGFR positivetumors огнеупорни или в рецидив от предишния терапевтичен regimens.Proc Am Soc Clin Oncol, 2000, 19:. 1860 (резюме).

11. Mendelsohn J., и др. Фаза 1 проучване на химерно фактор рецептор анти-epidermalgrowth (EGFR) моноклонално антитяло, С225, в combinationwith цисплатин при пациенти с рецидивираща главата и рак на шията squamouscell. Proc Am Soc Clin Oncol, 1999- 18: 389a (abstract1502).

12. Abbruzzese J.L., и др. Фаза 2 проучване на анти-епидермален растежен рецептор (EGFR) антитяло (IMC-C225), в комбинация withgemcitabine при пациенти с напреднал рак на панкреаса. ProcAm Soc Clin Oncol, 2001 20: 518 (резюме).

13. Saltz L, Rubin М. и др. Cetuximab (IMC-C225) плюс иринотекан (СРТ-11) е активен в СРТ-11 огнеупорен колоректален рак thatexpresses EGFR. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001 20: 7 (резюме).

14. D Ferry, L Hammond, М и др. Периодично орално ZD1839 (IRESSA), роман епидермален растежен фактор рецептор тирозин киназа инхибитор (EGFR-TKI), показва данни за добра поносимост и активност: крайните резултати от проучване фаза 1. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 5Е (резюме).

15. J.Baselga, R Herbst и сътр. Продължително приложение на ZD1839 (IRESSA), ново орално епидермален растежен фактор рецептор tyrosinekinase инхибитор (EGFR-TKI), при пациенти с пет избрани tumourtypes: доказателство за активност и добра поносимост. Proc Am SocClin Oncol, 2001- 20: 686 (резюме).

16. J.Anido, J.Albanell и сътр. Инхибиране с ZD1839 (Iressa) на епидермалния растежен фактор и херегулин индуцирана сигнализиране pathwaysin човешки ракови клетки на гърдата. , Proc Am Soc Clin Oncol, 2001-20: 1712 (резюме).

17. N.Normanno, M.Campiglio и сътр. Cooperative инхибиторна effectof ZD1839 (Iressa) в комбинация с трастузумаб върху растежа на човешки рак на гърдата клетка. Proc Am спомагателни системи може Res 2001: 4156.

18. N.N.Senzer, D.Soulieres и сътр. оценка на OSI-774, мощен перорален антагонист на EGFR-TK при пациенти с advancedsquamous карцином на главата и шията Фаза 2. Proc Am Soc ClinOncol, 2001 20: 6 (резюме).

19. R.Perez-Soler, A.Chachoua и сътр. Фаза 2 процес на EGFR-TKinhibitor OSI-774, след платина химиотерапия, базирана в patientswith напреднали, EGFR-експресиращ, недребноклетъчен рак на белия дроб. ProcAm Soc Clin Oncol, 2001 20: 1235 (резюме).