Therapy-раздел 5. Feature основни групи лекарства, използвани за лечение на CHF

5.4. БАБ  

 5,4 0,1. Опасно е да naznachatbeta-блокери при пациенти със сърдечна недостатъчност е?
Доскоро преди 5-6 години, дори и експертите, кардиолози, е сериозно ангажирани с проблемите на сърдечна недостатъчност, не бяха единодушни по отношение povoduperspektiv блокери при лечението на пациенти със сърдечна декомпенсация deyatelnosti.U лекари и терапевти изобщо е имало твърди стереотипни блокерите намаляват свиването на миокарда и кръвното налягане, както и сърце показатели nasosnoyfunktsii по време на сърдечна недостатъчност и така намалява. Следователно, NE nuzhnopodstegivat (например, гликозиди) и в никакъв случай не се намали (например, БАБ). Следователно, блокери са противопоказани за lecheniyaHSN.
В действителност е възможно намалена помпена функция serdtsabylo (И в продължение на много лекари и дори кардиолози, за съжаление, все още е) само, въпреки че много страшен табу ispolzovaniyaBAB в CHF.
Но изследвания, проведени в края на 80-- началото на 90-godovv различни области на кардиологията, довели цяло tsepochkufaktov, което даде възможност да се погледне на проблема по нов начин.
1. Както бе споменато по-горе, идеята е дискредитирана polozhitelnoyinotropnoy стимулация на сърцето по време на сърдечна недостатъчност.
2. Клиничната ефикасност на сърдечни гликозиди, edinstvennyhinotropnyh стимуланти останали на практика, през 90-те svyazyvaetsyav повече с техните новромодулаторния или отрицателен hrononotropnymeffektom отколкото положителен инотропен.
3. Мета-анализ на 17 плацебо-контролирани малки issledovaniys различни бета-блокери при пациенти с CHF (1981-1992) доказа, че BAB дългосрочно лечение не намалява ST (!). dlitelnogolecheniya резултати от 1902 пациенти са показали, че блокери в CHF:
- средната сърдечна честота е намалял до 11 мин-
- Ние не променя толерантност към стрес (невалиден частичното 4%);
- Те не се различават по броя на странични ефекти в сравнение с плацебо (chastotaotmen в двете групи 15%);
- и най-важното, повишена фракция на изтласкване на 6% (24-30%). И ниви едно проучване наблюдавани никакви намаляване на фракцията на изтласкване (!).
5.4.1.1. Баб се отрази на стойността на NE в CHF?
   Нека разгледаме това на пръв поглед paradoksalnuyusituatsiyu повече подробности. За да направите това, се върнете в temfaktam че беше дискутирано преди - до хронични giperaktivatsiiSAS в CHF. Фиг. 47 показва ролята на хронични giperaktivatsiiSAS в механизма на кардиотоксичност и промени в миокарда, известен като <кардиомиопатияперегрузки>. Как видно, избыточный синтез локальных катехоламиновзаставляет с полной нагрузкой работать весь каскад: b-рецептор- конформационный G протеин - аденилатциклаза. В итоге резко усиливаетсяобразование цАМФ (см. также рис. 34 на стр. 108). В результатеактивации кальциевых каналов СР клетка переполняется кальциеми попадает в состояние гиперконтракции. Для энергетического обеспечениядеятельности такого КМЦ происходит переполнение кальцием митохондрий.В итоге резко повышенная концентрация ионов кальция стимулируеткаскад внутриклеточных ферментов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеази др.). Реакция КМЦ на эти изменения неоднозначна - часть из нихвпадают в состояние гибернации (спячки), другая погибает путемнекроза. Кроме того, в миокарде запускается и активируется программагибели части КМЦ (апоптоз). Именно мозаичность, неоднородностьсостояния разных КМЦ в сердце больного с сердечной недостаточностьюобусловливают неожиданные эффекты разных по механизму действийпрепаратов.
Схематично е показано на диаграмата (фиг. 48). В rezultateperenesennogo инфаркт или по време на развитието на кардиомиопатия умре (некротичен) и губи способността си да се свие и да допринесе за obespechenienasosnoy сърдечна функция на СМС на. В нашия пример, този район е определен chernymtsvetom е 30%. Както казахме, в отговор proiskhoditgiperaktivatsiya местни неврохормонални системи преди vsegoSAS (НА) и ОССЗ (А II и ALD). Тази компенсаторна в своята sutireaktsiya постепенно се превръща в хронично състояние (вж. Podrobneerazdel 2.2.3). За да се поддържа помпена функция на сърцето при dolzhnomurovne в оцелелите промени CMC се появяват главно kotoryi схема е показано на фиг. 47. В резултат на това те giperplaziruyutsya, подобряване на тяхната дейност пейсмейкър, отидете на държавата giperkontraktilnosti стане електрически нестабилен по-лошо отговор vneshniestimuly и консумират големи количества кислород и energii.Postepenno нарушена инфаркт на адекватност на доставките на кислород (роднина, поради високото потребление, или вярно, защото zaporazheniya коронарните артерии, коронарна недостатъчност). В usloviyahnarastayuschego хипоксичен стрес (особено забележимо в patsientovs коронарна болест на сърцето)CMC част (в този пример, излюпени сектор, 25%) vpadaetv зимен сън и престава да участват в процеса на свиване. Etosvoego вид защитна реакция, по смисъла на който е да се запази, освен кислород (който е в хибернацияклетки консумират минимум) да поддържа функцията escherabotayuschih CMC. В допълнение, повишена локална синтез neyrogormonovcherez активиране на протоонкогените стимулира хипертрофия като CMC и фибробласти, което е придружено от прекъсване kollagenai увеличаване разстояния между капиляри и CMC (Раздел 2.2.3, фиг. 6). В резултат на това се увеличава хипоксия, въпреки факта, че vsego45% клетки на миокарда подкрепят активно funktsiyuserdtsa помпа (вж. Фиг. 48). Тези процеси се характеризират remodelirovanieKMTs в CHF.
Фиг. 49 са представени промените, които се развиват в miokardebolnogo с CHF при прилагането на положителен инотропен sredstv.Kak виждал, въздействието се обърна само до 45% все още активни sokraschayuschihsyaKMTs. Непосредствените последици (камшик) ще бъдат реализирани до увеличаване на SV. Но на каква цена? Vybivayuschiesyaiz CMC принуждава всички мускулните съкращения в нарушение diastolicheskogorasslableniya ще изисква необходимостта не може да бъде по-голяма и по-kisloroda.Eta бъде гарантирана в достатъчна степен gipoksicheskiystress расте и ремоделиране CMC продължава. Както vidnoiz дясната страна на Fig.49, част от живия CMC могат да спят зимен сън, умират поради некроза или апоптоза (вж. Fig.47), CMC atakzhe тези, които са в състояние на хибернация, takzhemogut умре. Зоната на мъртвите клетки се увеличава (в нашите primeres 30 до 50%, за това, некроза и апоптоза). Както шагрен сгъстен нормални кардиомиоцити рязане зона (в nashemprimere до 25%) и ТБ започват да падат. Връщайки се към allegoriis вагон, конят става изтощен и не може да работи по-бързо, въпреки разбиване камшик.
В назначаване ВАВ се използват други механизми (фиг. 50) .В ранната фаза на акта на бета-блокери от otritsatelnogoinotropnogo действия може значително да намали емисиите. Odnakopri него като чрез намаляване на контрактилитета (1) и за schetumensheniya HR (2) и на токсичните ефекти на катехоламини (3) BABekonomyat кислород. Това дава възможност да се включат в активния sokratitelnyyprotsess CMC, която byliv зимен сън, както и подобряване на диастолната релаксация на тези kotoryeostavalis жив и запада. Както контрактилната зона резултат miokardauvelichivaetsya (в този пример до 60%) и поради това NE nachinaetrasti. Това обяснява така парадоксално на пръв поглед, на растежа на човешките ресурси при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност при използване на лекарства с otritsatelnymiinotropnymi свойства. В нашия пример, отпочинал кон uspeshnopovezet натоварване до целта. Ето защо прилагането на името на БАБ лечение HSNpoluchilo <миокардиальной разгрузки>.
Изследвания в нашата група са показали, че прилагането на лек блокери snizhenieSV в CHF се празнува само в първата 10-15 dneyterapii. За да се намали този риск служи започне lechenies ниски дози БАБ, както е направено в нашата намаляване issledovaniyah.Stepen при прилагането на PV 12.5 мг метопролол (terapevticheskoydozy 1/8) пациенти с първоначален етап CHF (I FC) е 3.7% cherez2 седмици на лечение, но се наблюдава след 4 седмици на лечение FVpo увеличение в сравнение с оригинала. При лечение с бизопролол при доза от 1,25mg (1/8 терапевтична доза) пациенти с тежка CHF (IIIFK) максимално намаляване на PV е само 1,1% след 2 седмици лечение до 3 месеца лечение намалението изравни. Когато dlitelnoyterapii (12 месеца), бизопролол EF увеличава с 5,2%. Много или малко?
За сравнение интересен призив към serdechnyhglikozidov на способността и АСЕ-инхибитори да повлияят на размера на NE при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, когато dlitelnomlechenii. Ако сърдечни гликозиди имат независима vliyaniemna контрактилитета на миокарда, АСЕ инхибитори, както и ВАВ засягат velichinuSV непряко, чрез блокиране на отрицателен ефект neyrogormonovna миокарда. Трите сравнителни протоколи (един provodilsyanashey група) печалба при лечението на PV дигоксин е 4,4,5,0 и 5,7%. АСЕ uvelichivalieti Фигури 1.8, 5.0 и 4.0%, съответно. По този начин,продължителна употреба на блокери за лечение на хронична сърдечна недостатъчност води до увеличаване FVI помпена функция на сърцето. И най-голямото увеличение в NE neustupaet сърдечни гликозиди и АСЕ-инхибитори е по-добра.
Може да се твърди с увереност, че днес има nikakihobektivnyh данни, ограничаване на употребата на блокери за lecheniyaHSN. За този метод за лечение на декомпенсирана първите soobschilishvedskie кардиолози още през 1975 г. (F.Waagstein и др.). В блокери kontse70 се използва за лечение на сърдечна недостатъчност, особено при кардиомиопатия, включително сърдечна недостатъчност в отдела Institutakardiologii тях. AL Myasnikov (N.M.Muharlyamov и др.). Odnakodolgie 20 години официално, този метод на лечение, не е била призната.
   5.4.2. Блокери при хронична сърдечна недостатъчност: механизъм на положителни действия
5.4.2.1. Признаване БАБ като лекарства, повлияващи neyrogumoralnuyuregulyatsiyu в CHF
Какво се случи през тези 20 години и kakBAB се бори пътя си в един от основните инструменти за lecheniyaHSN?
1. В средата на 80-те години е доказано, че CHF bolshinstvobolnyh характеризиращ хронична хиперактивиране CAC, който е много важен компонент от общата neyrogormonalnogogomeostaza организма. (Подробности виж Sec. 2.2.2, 2.2.3 и 5.4.1).
2. Освен това се оказа отрицателни концентрации връзка stepenipovysheniya на катехоламини (НА) и плазмата vyzhivaemostipatsientov с CHF. Значително по-лошо прогнозиране на живот трябваше bolnyes на ниво над 600 пг / мл (J.Cohn и др., 1984 г.).
3. Успоредно с проучванията относно прилагането БАБ при пациенти след остър инфаркт на миокарда, беше показано, че част от пациентите, които са имали признаци на декомпенсация, БАБ, обаче, и понякога boleeeffektivny отколкото в непокътнати хемодинамика. В повечето Bhat izvestnomissledovanii повече от 3800 пациенти с остър миокарден инфаркт, приготвени propranololv спрямо плацебо в продължение на средно 25 месеца. В резултат на подгрупата на пациенти със симптоми на намаляване на риска от сърдечна недостатъчност общо smertnostisostavilo 27%, сърдечно-съдови - 32% и изведнъж - 47%. При пациенти без CHF симптоми rezultatybyli лошо намаляване на риска от 25, 21 и 13%, съответно (Chaddai и сътр., 1986).
4. И накрая, в началото на 90-те години на мета-анализ на различни issledovaniys БАБ е показал, че тези лекарства не намаляват СИ, тъй като ние podrobnogovorili в предишния раздел.
Само тогава може един БАБ стомана не се счита за otritsatelnyeinotropnye означава, което също намалява натиска, който opasnodlya пациенти със ЗСН и двете лекарства, повлияващи neyrogormonalnuyuregulyatsiyu, увредено в CHF. Докато на практика вече utverdilisIAPF, и че е лесно да се правят сравнения между preparatamii ВАВ.
Фиг. 51 е диаграма на взаимодействието и RAAS CAC hronicheskayagiperaktivatsiya който играе главна роля във формирането и progressirovaniidekompensatsii.
Както се вижда от фигурата, основната ефекторна RAAS А II, deystvuyana първи тип пресинаптичните рецептори стимулира povyshennoeobrazovanie HA, който е основният изпълнително САС. В ocheredNA си чрез стимулиране на бета-рецептори повишава синтеза на ренин, ензим yavlyayuschegosyaklyuchevym в активиране RAAS. По този начин един порочен активиране krugvzaimnoy ОССЗ и SAS. Въпросът естествено възниква: esliblokada ACE, се счупи този порочен кръг е очевидно добро dlyalecheniya HSN, защо да не бъде толкова разумен опит razryvaetogo порочен кръг на нивото на бета-рецептори? Takoylogiki протест срещу трудно.
   5.4.2.2. Отрицателните ефекти на хронични giperaktivatsiiSAS в CHF
Сега трябва да анализираме това, което се причинява хроничен negativnymposledstviyam свръх SAS? Shematichnoosnovnye връзки в този етап са показани на Фиг. 52. Rassmotrimosnovnye точки, движещи се от ляво на дясно на графиката.
1. Както е дискутирано по-горе, главният физиологичен svoystvomkateholaminov е способността да тече каскада от бета-рецептор-AC - сАМР. При физиологични условия, е един от основните mehanizmovregulyatsii намаление. В CHF и хронична хиперактивиране SASetot механизъм води до огромно натрупване на сАМР в KMTs.Eto придружено преливане калциеви миокардни клетки, тяхното контрактура, електрическа стабилност нарушение, и завършва tselostnostimembran некроза CMC. Това действие получил naimenovanietoksicheskogo влияние на катехоламини на миокарда.
2. Вторият физиологични ефекти на катехоламини - kontrolChSS. Всички знаем как да започнете <колотиться> сердце у любогоиз нас в волнительной ситуации, перед стартом спортивных соревнований,на экзамене и т.д. При ХСН и хронической гиперактивации САС тахикардияпринимает устойчивый характер, сопровождается развитием гипоксическогостресса и провоцирует развитие аритмий из-за повышения автоматизмаКМЦ. Хотя причинами развития аритмий являются и структурные изменениямиокарда, и оксидативный стресс, и нарушение транспорта электролитов,в основном калия, через мембрану. В таких случаях применение гликозидовпрактически не снижает ЧСС и лишь провоцирует усугубление желудочковыхнарушений сердечного ритма.
3. Повишена синтез на провъзпалителни цитокини (interleykina1, интерлевкин-6, TNF а). Тези вещества стимулират razvitiegipoksicheskogo (оксидативен) стрес, който активира programmugibeli CMC (апоптоза). В допълнение, чрез стимулиране на цитокини protoonkogenovigrayut роля и stimulyatsiigiperplazii миокардни клетки.
4. Най-важната роля в развитието на миокардна хипертрофия играе pryamoestimulirovanie катехоламини клетъчен растежен фактор.
5. вазоконстрикторен ефект на катехоламини е показано vdvuh форми. Миокарда е нарушение на коронарната циркулация, която заедно с миокардна хипертрофия е основен prichinrazvitiya миокардна исхемия. Артериоли свиване същата система soprovozhdaetsyarostom следнатоварването (устойчивост на камерни изпразване).
6. Последното от най-важните последици от хронични giperaktivatsiiSAS е стимулирането на ОССЗ. Активирането на синтеза на ALD soprovozhdaetsyazaderzhkoy телесни течности. Клинично това се превръща peregruzkoymalogo циркулация и прекомерно кръв обратно към сърцето (натоварването). В допълнение, развитието на оток също нарушава мишена funktsionirovanieorganov. От друга страна, увеличаването на местно sintezaALD в миокарда води до фиброза (по раздел 2.2.3i фиг. 6, стр. 22).
Резултатът е патологично сърдечно ремоделиране (gipertrofiyamiokarda, маркиран дилатация и промяна polosteyzheludochkov геометрия). Както се вижда на фиг. 52, хронични giperaktivatsiyaSAS в CHF - е унищожаването на инфаркта на свиване (некроза + апоптоза), нарушаване на структурата и структурата на матрицата на колаген (фиброза), вентрикуларна сърдечна аритмия, миокардна исхемия, и takzhepovyshenie диастолични (предварително натоварване) и систоличното (следнатоварването) натоварване на сърцето. Всичко това допринася за прогресивното и uhudsheniyugemodinamiki постоянна прогресия на CHF.
5.4.2.3. Механизми на действие на блокери в CHF
Въз основа на изложеното по-горе материал, ясно е, че ефектите blokadanegativnyh SAS в CHF може да донесе много ползи prilechenii CHF. Следователно BAB ефекти при определяне пациенти с HSNdostatochno разнообразен. Обобщавайки, можем да спрем в osnovnyhmehanizmah блокери за действие в CHF, поставяйки ги в реда на позиция znachimostis практическа медицина. Това е много важно, за да се оцени независимо vrachbyl способни хора или inyerezultaty лечение.
1. Намаляване на сърдечната честота (тахикардия).
2. антиаритмични и antifibrillyatornoe действие umenshenieelektricheskoy инфаркт на нестабилност.
3. Увеличаване на CB (дългосрочна терапия).
4. Блокиране на процеса на сърдечно ремоделиране (umensheniegipertrofii инфаркт и намаляване на размера на кухините на сърцето).
5. Нормализиране на левокамерна диастолна функция.
6. Намаляване на миокардна исхемия и хипоксия.
7. медиирана намаляване на тежестта на застой (чрез блокада на ОССЗ).
   8. Възстановяване zhiznesposobnostiKMTs чувствителност и бета-рецептори към външни дразнители.
9. Намаляване на смъртта CMC (некроза и апоптоза път).
10. Намаляване на миокардна фиброза и kollagenovogomatriksa разграждане.
Ако се постави на една скала (което показва, четения kprimeneniyu блокери в CHF) всички положителни свойства на БАБ, opisannyevyshe, а другият (определяне на възможните противопоказания) sposobnostneznachitelno и за кратко се намали HR моли ochevidnyyvyvod от къде лък стрелка. Разбира се, благоприятни ефекти превишават perechislennyevyshe и слаб негативен inotropnyyeffekt и други нежелани реакции, които са типични за БАБ. По този начин, има пълно основание за ползване на този клас лекарствапри лечението на пациенти с CHF и има nikakihsereznyh аргументи срещу този метод на терапия. Още в korotkomkurse терапия за намаляване на сърдечната честота, особено забележимо при първоначалното тахикардия, тя позволява на пациентите да се увеличи обхвата на физическите си способности.При продължително лечение на CHF BAB има уникален gemodinamicheskogodeystviya профил, подобен на сърдечни гликозиди: комбинацията от сърцето nasosnoyfunktsii растеж, като намаляване на сърдечната честота. И отрицателни hronotropnyyeffekt блокери при пациенти със сърдечна недостатъчност в синусов ритъм е много по-силни от гликозиди и действието със сигурност neuromodulating boleevyrazheno.
5.4.3. Блокери в CHF - резултатите от клинични изпитвания
Както и за всички други лекарства, от гледна точка на доказателства zreniyameditsiny само на резултатите от оценката на дълга klinicheskihissledovany БАБ въздействие върху прогнозата на пациентите може да pozvolitrassmatrivat тези лекарства като основен означава lecheniyaHSN.
Всъщност, строго погледнато, способността на първия metoprololaprodlevat живота Баб при пациенти с дилатативна кардиомиопатия и симптоми сърдечна недостатъчност е otmechenav учат шведски кардиолози още през 1979 г. (K.Swedbergi и др.). Това обаче бяха резултатите от ретроспективни наблюдения, извършени без специален контрол и достатъчно malomchisle пациенти. Поради това, че не са станали основа за kardiologicheskogosoobschestva преразгледа отрицателен (по това време), свързана с tselesoobraznostiprimeneniya блокери при лечението на застойна сърдечна недостатъчност.
80-белязани от поредица от класически проучвания (Norvezhskoes тимолол, GMT с метопролол, Bhat с пропранолол Angliyskoes г, - л, - соталол), пациенти с доказана ефикасност ВАВ подложени на AMI. Особено ясно изразен ефект БАБ okazyvalina намаляване на честотата на внезапна смърт. В допълнителни analizahv подгрупи от пациенти с миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност imevshihsimptomy, БАБ намалява риска от смърт още по-силно, отколкото ubolnyh без декомпенсация. Въпреки това, той остана близо до идеята за това, което може да бъде погрешно и опасно да се възложи БАБ dekompensirovannymbolnym.
Само в 90-те години е имало няколко специални, dlitelnyhplatsebo-контролирани, добре планирани проучвания, изследващи ефекта на ВАВ на прогнозата на пациенти с CHF. Nepremennymusloviem тези протоколи е, че всички те в kachestvebazovoy терапия използва АСЕ инхибитори, диуретици и neobhodimostiserdechnye гликозиди. По този начин, когато CHF БАБ naznachayutsyavsegda "отгоре" на АСЕ инхибитори.
Общо до момента завършен 9 двойно-сляпо, плацебо-kontroliruemyhissledovany, която изучава ефекта на ВАВ на vyzhivaemostbolnyh с CHF. Ние изследвахме лекарство 4-2 selektivnyhbeta1 блокер метопролол и бизопролол и двата неселективни вазодилататори sdopolnitelnymi свойства butsindolol.Naibolee карведилол и сложен механизъм на действие на тези лекарства obladaetkarvedilol която съчетава ефектите на неселективен бета blokatoraso способността за вазодилатация (частични поради блокиране на алфа-рецептори) и допълнително антипролиферативно и antioksidantnymisvoystvami. Само 9 протоколи са били изследвани над 16 000patsientov с CHF. За сравнение, когато са открити АСЕ инхибиторите лечение osnovnymisredstvami CHF е завършен само четири проучвания, които да бъдат погълнати от най-малко 3000 пациенти.
изследователските резултати Основни с различни БАБ може uslovnorazdelit както в хронологичен ред и идеологически три етапа.
   5.4.3.1. Първите изследвания на кардиоселективните блокери priHSN
До 1994 г., приключи две относително nebolshihprotokola с кардиоселективно блокери метопролол (MDC, 383 пациенти) и бизопролол (CIBIS, 641 пациенти).
   В първата от тях е показано на способността metoprololana 34% по-нисък риск от смърт или необходимост трансплантирани пациенти с декомпенсирана serdtsau DCM. Въпреки това, пациентите с внезапни umensheniichisla, които са претърпели сърдечна трансплантация поради neuklonnymprogressirovaniem декомпенсация, степента на смъртност като цяло ми dostovernone и дори са склонни да се увеличи. Скептиците о към блокери за лечение на сърдечна недостатъчност само увеличава.
CIBIS В проучване с бизопролол е записан snizhenieriska смърт с 20%, въпреки че промените не са достигнали statisticheskiznachimoy разлика с плацебо групата. Въпреки това, тя изглежда очевидно, че увеличаването на броя на пациентите (случаи) ще preodoletstatisticheski определена сума на доверие. В края на краищата, честотата на смъртните случаи absolyutnymtsifram бизопролол е в размер на 16,6% в сравнение с 20,9% в групата на плацебо, което съответства на 33 спасява животи на 1000lechenyh пациенти в продължение на 1 година. Въпреки това, значителни uluchshenievyzhivaemosti се съобщава само при пациенти със ЗСН neishemicheskoyetiologiey, т.е. само тези, които не са имали effektadrugoy кардиоселективен б-блокер метопролол. Много важно dostizheniemissledovaniya CIBIS е фактът, че за първи път prodemonstrirovanasposobnost блокери значително да намали честотата и броят на пациентите gospitalizatsiydekompensirovannyh.
Резултатите от тези две проучвания, въпреки че са били обещаващи, но не и окончателни, и до известна степен konfliktnymi.Odnako трябва да признаем, че тези резултати и резултатите от проучвания naibolsheystepeni CIBIS отварят нова страница в izucheniiBAB в CHF.
   5.4.3.2. Проучванията с карведилол
В средата на 90-те години на арената, на ново лекарство с kompleksnymmehanizmom действие, който се основава на neselektivnayablokada бета-блокери, карведилол. Той е бил разследван vshiroko рекламирана програма на карведилол.
   Американската програма за изследване на карведилол в CHF, състоящ се от четири отделни проучвания и са включени в summebolee 1000 пациенти, от които близо 700 получаване на карведилол показаха невероятни резултати. Включване на карведилол в сърдечна недостатъчност kompleksnuyuterapiyu с АСЕ инхибитори, диуретици и дигиталис privodilok намаляване на риска от смърт от 65% (!) И риска от хоспитализация поради влошаване HSNna 27%. По-задълбочен анализ разкри редица недостатъци - maloekolichestvo крайна точка (смърт на 53). Твърде korotkoenablyudenie (средно 6,5 месеца). Различни критерии за подбор patsientovv четири Протокол sostavivshieAmerikanskuyu програма, различни дози на карведилол. Въпреки това, nesmotryana това, резултатите са впечатляващи.
През 1997 г. е завършил Австралия - Нова Зеландия issledovanies карведилол при 415 пациенти с умерена сърдечна недостатъчност с коронарна болест на сърцето почва. Rezultatyvnov са положителни - значително намаляване на риска от 23% gospitalizatsiyna и обостряне на сърдечната недостатъчност плюс смъртност с 26% (значително) .След интеграцията както на резултатите от научните изследвания вгр. карведилол край 1997 на първата ВАВ се rekomendovanv като основно средство за лечение на умерена CHF (FC преди III) в комбинация с АСЕ инхибитори и диуретици.
Въпроси без отговор продължава да преследва meditsinskuyuobschestvennost бе предприето ново мащабно изследване skarvedilolom при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност (III-IV ФК) и ФИ menee25%. Този протокол се нарича КОПЕРНИКУС.
По това време, че се предполага, че neselektivnyeBAB трябва да бъде по-ефективен при лечението на застойна сърдечна недостатъчност.
5.4.3.3. Концепцията за кардиоселективен. Ами това iliploho при лечението на хронична сърдечна недостатъчност?
   Кардиоселективните концепцията е доста произволно, тъй като всички бета-блокерите, до известна степен се отрази рецептори тип ДАНО. Най-селективното от тях е бизопролол блокиращи бета1 рецептори е 75 пъти по-силно от бета2 (atenololv 35, само 20 метопролол). Въпреки това, броят BAB имат dopolnitelnoevliyanie на алфа-рецептори). Таблица. 8 показва основните ефекти реализирани чрез стимулиране на различни видове катехоламин рецептори и блокада съответно да се прекъсне (блок) etieffekty.
Регламент на бета- и алфа-рецептор в нормални и CHF беше issledovanagruppoy M.Bristow (ris.53). Обикновено, в здрави индивиди miokardesuschestvenno контролирани (80-85%) бета1-рецептори, така лекарствата основно засягат този тип рецептор, и са получили uslovnoenazvanie "кардиоселективен", Ефект върху тип бета retseptorypervogo определя главните (включително отрицателни други, и хронотропен ефект). Поради сравнително слаб бета deystviyana₂-рецептори в белия дроб и други периферни съдове organahtakie лекарства имат по-малко странични реакции. Въпреки priHSN ситуация се променя значително, тъй като броят на бета₁-рецептори в миокарда на пациенти с декомпенсирана намалени, и бета₂- Това е на практика без промяна. В резултат на това съотношение бета₁: бета ₂ stanovitsya60: 40, и по-тежка CHF или по-малко. следователно в CHF слаб vliyanieBAB бета ₂-рецептори се определя не само и не толкова малки kolichestvopobochnyh реакции много по-слабо изразен клиничен ефект.
Както се вижда от фиг. 53, плътност на алфа₁-retseptorovpri CHF значително се увеличава. Следователно, в тежка CHF или прилагане добутамин засяга всички видове рецептор може bytnepredskazuemym. Както за ВАВ, допълнително блокиране на алфа-рецептори (например, карведилол), те имат допълнителен vazodilatiruyuschimisvoystvami, където в CHF вазодилаторни свойства ще zametnobolee изразен, тъй като плътността на алфа рецептори в dekompensirovannyhbolnyh подобрена. Удължаване на периферните артериоли soprovozhdaetsyasnizheniem след натоварване, което може да улесни изпразване на лявата камера, но, от друга страна, тези лекарства са опасни поради sposobnostisilno намаляване на кръвното налягане (до колапс), особено през първото dnilecheniya.
   5.4.3.4.Okonchatelnye доказателство за ефективност и полезност при лечението на CHF bezopasnostiBAB
е проведено на третия и последен етап от четири големи, плацебо - контролирано проучване, извършено с soblyudeniemvseh изисквания <медицины доказательств>.
Резултатите от двата най-големи проучвания kardioselektivnymiBAB бизопролол (CIBIS II, 2647 пациенти), и разширена форма на метопролол (Заслугите HF, 3991 пациенти), както и с некардиоселективни BAB vnutrenneysimpatomimeticheskoy активност и съдоразширяващи свойства на буциндолол (BEST, 2708 пациенти) и споменатите по-горе изследване КОПЕРНИКУС(2289 пациенти) с карведилол, са доказали валидността на прилагането на различни BAB в комплекс lecheniiHSN. Традиционно, това е третата фаза на изследвания лечение CHF БАБ.
огромни chislopatsientov бяха разгледани в тези протоколи (общо повече от 11 500 пациенти). Анкетираните gruppypredstavlyali са:
- пациенти са предимно мъже, въпреки че obsledovaniebolee 2000 жени ни дава възможност да се разшири резултатите до двата пола;
- пациенти с преобладаване на хронична сърдечна недостатъчност на исхемична етиология, въпреки че dostatochnoechislo наблюдения на пациенти с не-исхемична етиология HSNpozvolyaet разпространение на резултатите до декомпенсация на всеки етиология;
- пациенти са имали симптоми симптоматична сърдечна недостатъчност vbolshinstve III FC с ниска (23-28%) в изследването FV- COPERNICUSs много ниска EF (средно 19%);
- пациенти, по-голямата част са били на terapiineyrogormonalnymi модулатори. Общо АСЕ инхибитор (или ARA) bylinaznacheny 96-99% от пациентите;
- за едновременно диуретично лечение (над 90%) и neobhodimostiserdechnymi гликозиди.
Както се вижда от таблица. 9, резултатите от две проучвания kardioselektivnymiBAB бизопролол и метопролол са много близки. И двете лекарства dostovernosnizhayut цяло, сърдечно-съдови, смъртност и внезапна letalnostiz от прогресия на сърдечна недостатъчност. Разликите между двете лекарства okazalisminimalnymi. Бизопролол малко по-значително намаляване на vnezapnyhsmertey на риска и метопролол - смъртта на пациенти, се дължи на постоянното progressirovaniyaHSN. Броят на странични ефекти при бавно титриране preparatovne надвишава 14-15% и не се различава значително от плацебо. проучване Bisoprololv CIBIS II се титрува от 1.25 до 10 мг в период do6 MeS- метопролол протокол MERIT HF - от 12,5 до 200 мг perioddo 4 месеца. Получените резултати позволяват недвусмислено rekomendovatkardioselektivnye блокери метопролол и бизопролол (zamedlennymvysvobozhdeniem форма с лекарство) за използване при лечението на пациенти с HSNdopolnitelno на АСЕ инхибитори.
Както се вижда от таблица. 9, резултатите от буциндолол в issledovaniiBEST значително по-ниско ефект кардиоселективните preparatov.Suschestvuyut няколко обяснения за това явление.

• Отрицателна роля може igratnalichie вътрешна симпатикомиметична активност, макар и с по etisvoystva буциндолол изрази умерено.
• На последно място, разликите могат да бъдат vgruppe изпита.

   Най-добрият проучване, само 70% от пациентите е принадлежала на бялата раса, а 23% - в черно. Podschetypokazali че сред прогнозата последния приложение буциндолол soprovozhdalosuhudsheniem и увеличаване на риска от смърт от 17%, докато бяло Каку буциндолол намалява риска от смърт от 18%.
Представени в таблица. 9 резултати показват, че за цялата група буциндолол значително намалява риска от смърт от сърдечна недостатъчност от 12,5%, на риска от смърт плюс сърдечна трансплантация - от 10,3% и честотата на обострянията gospitalizatsiyiz CHF - 16,7%. Рискът от общата смъртност е намален, но не значително (от 33.0% в групата с плацебо на 30,2% в gruppebutsindolola) като общ брой на хоспитализации. По този начин, резултатите потвърждават само най-доброто ново правило otselesoobraznosti съвместно кандидатстване ВАВ и АСЕ инхибитори при лечението на ЗСН bolnyhs.
Фиг. 54 показва зависимостта на намаляване на риска от смърт при лечение на CHF patsientovs различен BAB от тежестта (годишни нива letalnostipatsientov в групите, получаващи плацебо). Както се вижда, в otnositelnonetyazhelogo на пациенти с едногодишен смъртност от около 8% от максималния ефект на карведилола в американската програма (USCP). Пациенти с умерено ниво CHF godichnoyletalnosti на 11- 12%, кардиоселективно бета - блокер бизопролол (CIBIS II) и метопролол (удължено форма, MERIT-HF) zanimayutpromezhutochnoe позиция. В групата на пациентите с риск от смърт от почти 17% на година nekardioselektivnyyBAB буциндолол има минимално въздействие върху намаляването на riskasmerti. Струваше ми се, че, за разлика от АСЕ-инхибитори, които sposobnostsnizhat риск от смърт значително увеличава с влошаване на сърдечната недостатъчност (вж. Таблица. 5, стр. 67), БАБ губят способността си prodlevatzhizn пациенти с хронична сърдечна недостатъчност с увеличаване на тежестта на декомпенсация (pokazanostrelkoy на фиг. 54).
Въпреки това е важно да се отбележи, че способността да се намали smertiBAB на риска се използва в допълнение към АСЕ инхибитори, несъмнено prevoskhodyatsami АСЕ-инхибитори. Процентното намаление на риска от смърт при използване IAPFkolebletsya 8-31, и прилагането БАБ - от 12,5 до 65 (dannyekontroliruemyh Research).
Корекции са завършили резултати през 2000 г. ПроучванетоКОПЕРНИКУС (2289 пациенти) с карведилол. Изследваното лекарство се прилага в kontingentabolnyh CHF III - IV FC (едногодишен смъртност в platsebookolo 19%). Проучването е преустановено по-рано, защото на dostizheniyapozitivnyh резултати. Намаляване на риска от смърт при пациенти, изключително tyazhelogokontingenta CHF е 35%.
По този начин, въз основа на вече завършени проучванията B2000 на BAB право може да се препоръча да ispolzovaniyuv като основно средство за лечение на CHF, в допълнение към ACE инхибитор, диуретик и на сърдечни гликозиди, ако е необходимо, при тегло bolnyhs декомпенсация.    5.4.4. Практически въпроси на приложение БАБ в CHF
5.4.4.1. Трудности Bab терапия. Съвсем естествено, въпреки абсолютното индикация за прилагането БАБ при лечението на сърдечна недостатъчност, тъй като тези лекарства подобряват прогнозата на пациенти с декомпенсация, в начина на практическото прилагане на тази тактика на редица проблеми.
Първо, броят на пациентите с CHF има абсолютна protivopokazaniyak лечение BAB:
- bronhospasticheskimi пациенти с заболявания (edinstvennymvyborom в този случай могат да бъдат най-кардиоселективно бета blokatorbisoprolol почти не тревожно бронхиална пропускливост);
- Пациенти с присъствието на атриовентрикуларен блок не по-ниски IIstepeni;
- Пациенти с клинично значима брадикардия (сърдечна честота< 48 в1 мин);
- Пациенти, които не могат да понасят лекарства в тази група.
На второ място, в зависимост от контролирани проучвания, до 15% CHF bolnyhs не понася лечението БАБ по други причини. Този така нареченотносителни противопоказания за BAB прилагане на HSN.K Това са предимно пациенти с:
- HR < 60 в 1 мин;
- ниско кръвно налягане, систолично кръвно налягане < 85 мм рт.ст. (некоторыеавторы приводят цифру не ниже 90 мм рт.ст., а наиболее аккуратные- даже 100 мм рт.ст.). Не вдаваясь в дискуссию, следует порекомендоватьтем, кто только начинает пробовать этот метод терапии, как контрольнуюцифру, 100 мм рт.ст. Помните, что после применения маленькой стартовойдозы оптимально, если пациент сможет 2-3ch лежи в латентно състояние, с възможност да се gorizontalnoepolozhenie. С придобиването на опит граница на допустимото кръвно налягане за nachalalecheniya БАБ може да бъде намалена. В нашия отдел, ние ostorozhnoprobuem назначаване БАБ дори в началото BP 85 мм Hg.
- тежка декомпенсация и необрани оптимални dozoymochegonnyh лекарства. Много е важно да се помни. БАБ - не sredstvaskoroy помощ в CHF. Напротив, са лекарства, предназначени да спрат dlitelnoyperspektive ремоделиране на целеви органи, prezhdevsego сърце и да се възстанови нормалното им функциониране. Poetomusnachala необходимо <компенсировать> гипергидратированногопациента, затем подобрать ему поддерживающие дозы мочегонных иИАПФ и только потом добавлять БАБ.
На трето място, БАБ не винаги да доведе до симптоматична CHF uluchsheniyubolnyh, и ако FC и подобряване случи, obychnone по-рано от след няколко месеца лечение. Примери sluzhitissledovanie RESOLVD, където един от komponentovkompleksnoy терапия при 426 пациенти със сърдечна недостатъчност, заедно с АСЕ инхибитора enalaprilomi ARA II кандесартан използва метопролол (бавно vysvobozhdayuschayasyaforma) при дози до 200 мг / ден. В резултат се постига snizhenieriska смърт от 54%, но броят значително се увеличавахоспитализациите, дължащи се на обостряне HSN.V Australian - Нова Зеландия проучване с карведилол, nesmotryana 26% редуциране на риска от смърт плюс хоспитализация, авторите soobschily голям брой случаи на остра сърдечна недостатъчност (повишен риск с 12%, а не значително) при заявление БАБ. пропранолол проучване Bhat след OIMna 27% намален риск от смърт при пациенти, които са имали симптоми сърдечна недостатъчност, нови първите 30 дни на лечение, броят на обостряния на etihbolnyh декомпенсация е 2,6 пъти по-често, отколкото при плацебо. Тези примери mozhnoprodolzhit.
Затова лекарят е необходимо доверие в sdelannogovybora и постоянство в запазване терапия блокери при пациенти с CHF. Neobhodimopomnit, че дори и при липса на клинично подобрение (особено през първата седмица), продължително лечение БАБ obostreniyadekompensatsii намалява риска и удължава живота при пациенти с CHF.
Четвърто, започване на лечението може да се придружава от ВАВ razvitiemtipichnyh нежелани реакции, което усложнява допълнително лечение. Naiboleetipichny и опасен три усложнения при лечение на пациенти с CHF BAB: - симптоматична хипотония;
- CHF обостряне, които изискват засилена диуретична терапия,
- брадикардия и атриовентрикуларен блок развитие.
Ако първите две усложнения обикновено са в pervyedni лечение, когато се използва първоначална доза BAB след razvitieatrioventrikulyarnoy блокада може да възникне и в отдалечени periodeterapii, след нарастващи дози на БАБ, която изисква periodicheskogokontrolya за ЕКГ.5.4.4.2. Изборът на наркотици
Първият практически въпрос, който възниква веднага kakoyBAB предпочитат за лечение на хронична сърдечна недостатъчност? Недвусмислено Отговорът на този voprosnet. Поне ефекта на три лекарства карведилол (Dilatrend), бизопролол (Concor) и метопролол (форма с бавно vysvobozhdeniempreparata - betalok KRC) потвърдено в клиничната issledovaniyah.V представяме като добавка в специална таблица. 10 svoystvaneselektivnogo BAB със свойствата на антиаритмици от клас III соталол (sotaleks). Това лекарство се използва успешно при пациенти perenesshihOIM, някои от които имали сърдечна декомпенсация deyatelnosti.V редица клинични ситуации, соталол може да е лекарство на избор.
Има две основни характеристики на БАБ, че mnogomopredelyayut в техните свойства. Първият от тях - кардиоселективен, както казахме, и това е известно повече. Второ - това rastvorimostv мазнини или липофилни, която идентифицира важно farmakokineticheskiesvoystva БАБ и от които, за съжаление, лекарите знаят малко. Treteyvazhnoy характеристика може да бъде присъствието на вътрешния simpatomimeticheskoyaktivnosti но срещу BAB прилага при лечението на CHF, etaharakteristika значение. Нито един от четиримата не rassmatrivaemyhpreparatov имат този имот. Има, разбира се, и drugieharakteristiki определяне характеристики на различни блокери, но те imeyutmenshee стойност.
Предимствата на селективни блокери (разглеждани от preparatoveto бизопролол и метопролол Concor = = betalok KRC) са ihbezopasnost и по-малък риск от екстракардиална (например, на белите дробове) усложнения. Например, пациент на пушача или пациент с soputstvuyuschimnarusheniem обмяната на въглехидрати прояви облитериращ aterosklerozanizhnih крайници най оправдано възлага бизопролол, kotoryymaksimalno селективно блокира бета1 - рецептори. Въпреки Kakmo споменато по-горе, по-висока степен на безопасност не корелира с ефективността на лечение БАБ, особено в CHF. Например, в spetsialnyhissledovaniyah беше показан M.Bristow група, която след naznacheniyakardioselektivnogo блокери метопролол бета-рецептор vozrastalana плътност 46% от това в хронична хиперактивиране CAC realizovalosesche голяма стимулация на AC система. При използване на една и съща karvedilolaetogo не са извършени и не е предоставена БАБ <рикошетного> негативногодействия.
Разликите между предимно липо и хидрофилен preparatamitakzhe са основни и много важни. Схематично това predstavlenona Фиг. 55. Както може да се види, мастноразтворими лекарства (klassicheskiypredstavitel - метопролол и карведилол близо до него) на резултатите от тялото метаболизира в черния дроб (ефект на първо преминаване), при което техният ефект се различава значително от пациент до пациент (поради различното метаболитната активност и функция черен дроб) момента.Състоят свързват добре към протеини, преминават в органи и тъкани, органи-chtoopredelyaet тяхната важна ефект. Това obyasnyaetsyaih способност за надеждно блокират ремоделиране serdtsa.S От друга страна, те могат лесно да се преодолее gematoentsefalicheskiybarer, която открива наличието на типичните странични ефекти на storonyTsNS (летаргия, депресия, за отвличане на вниманието). LipofilnyeBAB отстранява от тялото през стомашно-чревния тракт, главно като метаболити.
Хидрофилни бета-блокери (един от най-забележителните predstaviteleysotalol и популярни в Русия, но неефективни в lecheniiHSN атенолол) не се метаболизира в черния дроб, не се свързва с Byelkamit отделя непроменена чрез бъбреците. Това preparatyhuzhe проникнат в тъканта и по-малко органи-effektv сравнение с мастно-разтворими лекарства, но от друга страна, причинява минимален брой централни странични ефекти. Тези preparatyimeyut относително дълъг период на полуразпад на организма.
Bisoprolol заема междинно положение, което е мастно-разтворими sochetayavse плюсове (висока ефективност на ниво itkanevom на органи) и разтворим (дълъг полуживот, ниска честота на нежелани събития) BAB. Освен това, две от putivyvedeniya организъм също може да се счита за предимство, тъй като preparatmozhno безопасно присвоява функции в нарушение както на черния дроб и бъбреците.
По този начин, метопролол, бизопролол и карведилол добре pronikayutv органи и тъкани на тялото, което определя тяхното дълго зрелищен процес ремоделиране. За съжаление, тези preimuschestvlishen атенолол, които ефективност в лечението на CHF не podtverzhdena.S друга страна, положителни свойства метопролол lecheniiHSN оказа само за бавно освобождаване, rezultatyprimeneniya метопролол с малък обхват смесват.
Карведилол в очите на много кардиолози има предимства pereddrugimi ВАВ благодарение на цяла гама от допълнителни svoystv.Osnovnoe от тях - това е един-рецепторна блокада, придружен sistemnoyvazodilatatsiey. Първо, това е от полза в CHF с gemodinamicheskoytochki изглед (намаляване следнатоварването и облекчение oporozhneniyaLZh). На второ място, тя позволява да се препоръча карведилол klinicheskihsituatsiyah трудно, например, долен крайник артериосклероза, високо кръвно налягане.
Важна роля може да играе на антипролиферативен и antioksidantnyeeffekty, необходимостта от които в декомпенсирана bolnyhuvelichena. Антипролиферативната активност на карведилол може dopolnitelnoblokirovat хипертрофия и ремоделиране на CMC и antioksidantnyesvoystva може да забави развитието на оксидативен стрес (виж фиг. 52, стр. 145). Затова карведилол присъща и допълнително (в сравнение с <обычными> вазодилататорами) антиишемическаяи антиаритмическая активность. Не исключено, что уникальные свойстваэтого препарата могут определить его особое место в лечении больныхименно с ХСН.
От друга страна, за сметка на един и същ вазодилатация karvedilolmaksimalno опасен от гледна точка на намаляване на кръвното налягане, така че е трудно да се rekomendovatpatsientam с CHF и хипотония. Освен това, както следва от itogovissledovaniya КОПЕРНИКУС, карведилол ефективен при пациенти с CHF samoytyazheloy IV FC.
Интерес представлява сравнително проучване на карведилол neselektivnogoBAB и селективен метопролол (COMET) протокол.Резултатите от нашите изследвания, по-специално, са показали, че neselektivnyyBAB соталол значително по-добър клиничен и gemodinamicheskoyeffektivnosti кардиоселективен наркотици атенолол. Така nesmotryana голям брой изследвани пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, днес odnoznachnootvetit въпрос за ползите от един-единствен БАБ невъзможно.
Традиционно, в Съединените щати, по-голямо предпочитание към карведилол в Европа - бизопролол и метопролол.
В случаите на тежка сърдечна недостатъчност в присъствието на опасни вентрикуларна сърдечна narusheniyritma може да се използва не-селективни блокери соталол(D, - л, - соталол) притежава едновременно свойствата antiaritmikaIII клас. Лекарството е добре установено при лечението на пациенти с миокарден инфаркт. Въпреки това, трябва да се помни, че активното kaklyuboy клас III антиаритмични соталол има proaritmicheskimisvoystvami и може да предизвика развитието на камерни tahikardiis промяна проводимост (до 4% от пациентите).