Дали терапия терапия е винаги "сигурна" NSAID безопасни за лигавицата на стомашно-чревния тракт

РЕЗЮМЕ

РЕЗЮМЕ

Ефектът на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) ON THEGASTROINTESTINAL ЛИГАВИЦА

Муравиев УВ, Aleksina A.V., Tchapina Т. N.

Институт по ревматология, RAM памети. Москва

Ние показахме значение на солна киселина за NSAID`sgastropathies в тази статия. Важно смисъла на 24 hoursmonitoring на стомашното рН се демонстрира. Всички резултати wereconfirmed с клинични данни за стомашно-чревен щети partmucosa. Gastropathies се индуцира с ибупрофен и нимезулид, така наречените "безопасност" NSAID`s, при пациенти с такива riskfactors като разширения на кисело време повече от 360 мин / дневно и нейният увеличават по време на лечението.

Преди повече от сто години формира идеята, че nalichiesolyanoy киселина в стомаха е от съществено значение riskarazvitiya дванадесетопръстника и стомашни язви. [4]

Позицията че нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) допринасят за увреждане на лигавицата на стомашно-чревния kishechnogotrakta (GI) е оповестено по-късно, след poyavleniyasootvetstvuyuschih ендоскопи [8]. Терминът "НСПВС гастро-" predlozhenotnositelno наскоро [23], за да се посочи vidimyhpovrezhdeny ендоскопски стомашната лигавица (кръвоизливи, ерозии iyazv), защото те имат редица разлики от класическата pepticheskoyyazvy. Приема се, че солна киселина е основен фактор в развитието на пептични язви agressiidlya значение, когато НСПВС gastropathies резултат от инхибиране на ензима циклооксигеназа (СОХ) и простагландин синтеза (Pg). Сега е добре известно chtoSOH превръща арахидонова киселина в PGG₂, и zatemv PGH₂, което от своя страна се превръща в тромбоксан и fiziologicheskiaktivnye Pg. Първоначално се предполагаше, че СОХ е един ензим беше установено, че sostoitiz две изоформи: СОХ-1 и СОХ-2, който може да произвежда PGH₂.СОХ-1 се определя при bolshinstvekletok сравнително постоянно ниво, включително мукоза GI и тромбоцити. В obolochkeZhKT лигавица СОХ-1 играе важна физиологична роля: Pg, в chastnostiPGE₂, който е производно обратна връзка СОХ-1При PGH₂, Той предпазва епителната покривка на A izyazvleniya.Tromboksan₂ - съответното производно на тромбоцитите, участва в хемостатично процес. Нивото на СОХ-2 в mnogihkletkah незначителна, но може значително да се увеличи на фона на vospaleniyapod влиянието на цитокини, митогени и ендотоксин, участващи в produktsiiPg участва във възпалителните процеси и митогенеза kletochnoyproliferatsii. Тъй като традиционните НСПВС, включително аспирин, podavlyayutkak СОХ-2 и СОХ-1 [7], те намаляват синтез Pg slizistoyobolochkoy GIT на (стомашно-чревна язва насърчаване) и образуване tromboksanaA₂ тромбоцити (допринася за кървене). Poetomupatsienty получаване на дългосрочни традиционните НСПВС, трябва bolshekrovotecheny и други усложнения, произтичащи от язви, а не този, който не им [27] получи. Селективни инхибитори на СОХ-2, както и инхибитори на СОХ-1 - СОХ-2, предизвиква подобно намаляване obrazovaniyaPg получен СОХ-2, произведени в области на възпаление. Prietom те също се намали рискът от GI язва и krovotecheniy.Takim, заболеваемостта и смъртността, свързани с primeneniemtraditsionnyh НСПВС може да бъде намалена чрез определяне selektivnyhingibitorov СОХ-2, и за предотвратяване на образуването на язва става neobyazatelnoy.Ryad контролирани клинични проучвания предполагат, chtoselektivnoe потискане на СОХ-2 намалява възпалението на ставите, Boli на треска. Въпреки това, селективни инхибитори на СОХ-2 в terapevticheskihdozah също инхибират СОХ-1 [7,12, 19]. Например, когато naznachenii100 мг / ден на нимезулид (мощен инхибитор на СОХ-2) sozdaetsyakontsentratsiya достатъчно висока, за да инхибират СОХ-1 плазма лекарство, което намалява образуването на тромбоксан [19]. Освен това, експериментите показват, че СОХ-2 - L-745, 337 snizhaetobrazovanie Pg ин витро в възпалената тъкан само при концентрация, която инхибира СОХ-1 [14]. В друго проучване при плъхове karageninvvodilsya крак за индуциране на възпаление. Samayanizkaya доза нимезулид или NS-398 намалява възпалението, като същевременно инхибира и СОХ-1 активността, блокира синтеза Pgslizistoy стомаха [29] и причинява щети. Освен това, NS-398ne намалява карагенин възпаление в плъхове с недостиг на СОХ-2.Odnako, индометацин, СОХ-1 и СОХ-2, у nihvospalenie намалява, очевидно поради блокадата на СОХ-1. Когато otsutstviilecheniya карагенин индуцирано възпаление в плъхове по-бавно prohoditu дефицит на СОХ-2 в сравнение с нормалната krys- pozvolyaetdumat е, че СОХ-2 също генерира възпалителни и Pg.Podobno как производно СОХ-2: PGD₂ deoksi12-14PgJ2 и 15, произведен от моноцити, постепенно protivovospalitelnoedeystvie на плеврит, предизвикана от карагенин [11].

Има известни доказателства сочат, че СОХ-2, както и COX-1, може да бъде в нормално стомашната лигавица [15,30], hotyane всички изследователи потвърждават това [17]. Ако СОХ-2 deystvitelnoopredelyaetsya в нормален стомашната лигавица, това ukazyvaetna своята физиологична роля. Например, когато стомаха непроменени плъхове slizistayaobolochka изложени на умерени zheludochnyhrazdrazhiteley (разреден алкохол), се адаптира (в rezultatepovyshennogo ендогенния синтез Pg) към вредни стимули действие boleesilnyh - като абсолютен етанол [22]. В zhivotnyhselektivnye СОХ-2 инхибитори, както и традиционните ingibitorySOH-1 и СОХ-2 по-специално, индометацин унищожи това zaschitnoedeystvie- резултати предполагат, че СОХ-2Pg производни играят решаваща роля в защитата на лигавицата реакции obolochkizheludka [13]. Други експериментални данни също ukazyvayutna че Pg, производни на СОХ-2, могат да бъдат важни за лечението на язви на стомаха [18, 26, 28], тъй като редица ingibitorovSOH-2 и някои традиционни НСПВС (индометацин), бавно ihzazhivlenie. Въпреки това, докато не е ясно как тези наблюдения mogutbyt прехвърлени към хората.

Клинични проучвания на нимезулид при остеоартрит е показал, че е сравним с традиционните НСПВС, не само за ефективност, но също така и честотата на стомашно-чревните странични ефекти [9, 20] .tak, в 4-седмично двойно-сляпо сравнителен тест изследване priendoskopicheskom разкрива язви в три пациенти (7%) се третира с натриев диклофенак и един пациент (2%), prinimavshemnimesulid (разлика не значително). В същото проучване endoskopicheskividimye ерозията са открити в четири пациенти, лекувани с нимезулид две - диклофенак натрий (разлика не значително). Provedennyyanaliz нимезулид клинични проучвания хиляди пациенти показват, че лекарството не е много намалява честотата на стомашно-чревни ефекти kishechnyhpobochnyh [9].

Специално Резултати най-често се използва конвенционален NPVPpokazala че безопасните срещу лигавицата obolochkiZhKT е ибупрофен при 1200 мг / ден или по-малко, Тази разлика обаче изчезва при определяне високи дози [10].

За да се изясни влиянието на стомашното рН на тежестта povrezhdeniyslizistoy стомаха, причинени от НСПВС, spetsialnayaeksperimentalnaya работа е извършена. [24] В рамките на 3 часа в стомаха krysraznyh групи поддържа рН от 1.7 / 1.8 или 3.7, в период от време, те бяха инжектирани интравенозно с аспирин или физиологичен разтвор (контрола) .Okazalos, че групата от плъхове с стомашното рН 1.7 аспирин vyzyvalpoyavlenie кръвоизливи в стомашната лигавица 100%, докато kakpri рН 3.7 е липса на увреждане се наблюдава. Интравенозно vvedeniesolevogo разтвор на стомашното рН 1.8 улеснено poyavleniyugemorragy стомашната лигавица от 1 до 8%. Тези данни показват, че стомашното рН е решаващо в povrezhdeniislizistoy мембрана на стомаха.

Някои автори са открили, че Pg притежават антисекреторен ефект, упражняван чрез инхибиране на производството на солна киселина [2, 3b] .Въпреки, при определяне НСПВС получава rezultaty.Tak нееднородни, някои автори [25] са установили, че при пациенти с ревматоиден артрит (RA) е повишаване на киселина (в сравнение с здрави), нараства под влияние на индометацин и кетопрофен. Други са установили, че индометацин няма ефект върху киселина производство, както при пациенти с RA [1b] и здрави. [21] Провежда при revmatologiisutochnoe вътрестомашно мониторинг рН Института показа, че НСПВС анулиране vperiod в 70% от пациенти с РА без гастропатия registriruetsyaudlinenie време подкисляване над 360 минути [I]. Такова pokazatelmozhno счита рисков фактор за по-късно povrezhdeniyslizistoy стомаха като мета-анализ на 300 доклади показват, че белега язва в 100% от случаите в стомашното рН >3.0 поддържа в продължение на поне 18 часа [5]. Тези разпоредби podtverzhdenyi нашите данни, като при пациенти с ревматоиден артрит НСПВС gastropatiyamiproiskhodit значими (р<0,09) удлинение времени закисления (посравнению с больными РА без гастропатий) с одновременным снижениемощелачивающей функции желудка (р<0,03). Назначение больнымРА без гастропатий индометацина и диклофенака натрия приводитк усилению кислотообразующей функции соответственно в 70% и в20% случаев [1].

Ние не разполагаме с данни в литературата за въздействието на schitayuschegosyasamym безопасно от традиционните НСПВС за стомашно - ибупрофен - nafunktsionalnoe състояние на стомаха. Въпреки това, има случаи на razvitiyayazvy дванадесетопръстника крушка на фона на "безопасни" (1200 mgsut) доза на ибупрофен при пациенти с giperatsidnym състояние.

Пациент В., 46-годишен, хоспитализирани в клиниката на Института за revmatologiiRAMN през февруари 2000 г. с диагноза ревматоиден артрит (серонегативни): артрит, активност 2, етап 1, функционален nedostatochnostsustavov 1 градус. Когато получите bolii се оплакват от подуване на малките стави на ръцете, китките, нали plechevogosustavov, скованост в ставите през нощта в продължение на 3 часа, слабост, за ограничаване на обхвата на движение в китката, plechevyhsustavah. Анамнеза известно, че болен за Sx месеца, когато след пневмония артрит появи sustavovkistey при лабораторно изследване разкри, СУЕ ускорение do53 ОМП. Residence назначен индометацин mgsut 75, 1200 zatemibuprofen mgsut, чийто домакин в рамките на 2 месеца преди приемането, той е назначен за допълнително delagil250 mgsut за 1,5 месеца. През 1994 г. беше EGD vyyavlenayazva дванадесетопръстника крушка, за които prinimalaranitidin. По-късно стана периодично сезонна болка vepigastrii в само тези периоди поредния си tabletokranitidina, се извършва ендоскопия. В болница лабораторно изследване разкри, СУЕ ускорение до 25 ОМП, CRP 1,5 мг% lateks120. На фона на липсата на оплаквания от стомашно-чревния тракт на prebyvaniyav болница диагностичен ендоскопската третия ден извършва и разкрива giperemiyai кухина, лигавица оток, множествена планарна ерозия do0,2 mm, покрита с фибрин, дуоденална крушка деформира лигавицата неговите хиперемичната, едематозни, множество ploskieerozii вижда от 0, 2 mm, покрити с фибрин. В деня на ендоскопия prisutochnoy рН metry в лицето на препаратите са намерени в производството на тялото zheludkagiperatsidnost непрекъснато киселина, средно zasutki рН 0.6, времето за удължаване на подкиселяване до 1040 минути. В dalneyshembyl назначен нимезулид 200 mgsut омепразол 40 mgsut. Cherez10 дни след многократни ендоскопия наблюдава епителизацията на ерозии на стомаха, като се поддържа 3-4 ерозии в дванадесетопръстника.

В литературата досега няма данни за ефекта на селективни нестероидни противовъзпалителни средства, такива като нимезулид, на функционалното състояние zheludka.My наблюдава появата на язви при пациенти с normatsidnym състояние, но удължаване на срока на стомаха подкисляване по време на лечението с нимезулид.

Пациентът Г., 52 години, е в revmatologiiRAMN институт клиниката с диагноза остеоартрит, bezuzelkovaya форма. Остеоартрит 2 стъпка по Kelgrenu. Допуска с оплаквания от болка в коляното, бедрото, малки ставите на ръцете, лошо през нощта и при fizicheskoynagruzke, за ограничаване на обхвата на движение в лявото рамо sustave.Boli притеснява около 2 години в ставите, се спира след odnokratnyhpriemov 25 мг ortofena, мехлем приложения НСПВС. От историята: през 1985 г., когато ендоскопия разкри крушки dvenadtsatiperstnoykishki язва, за което допълнително влошаване държани neodnokratnyegospitalizatsii и антиулкусен терапия (ранитидин, omez). В последните 3 години бяха белязани сезонни okolopupochnoyoblasti болка, ендоскопия не бе осъществена в тези периоди сам prinimalaomez. През ноември 1999 г., взимам нимезулид с добра obezbolivayuschimeffektom докато приемате Енап 50 мг, 250 мг аспирин дава възможност на съмнение за заболяване на коронарната артерия и povysheniearterialnogo натиск, който не се колебайте podtverdilis.Odnako, по време на лечението с тези лекарства са болка и epigastrii.Enap аспирин, са анулирани и проведе omez терапия techenie7 дни, заради процесите на рецепция 100 mgsut нимезулид. Gastralgiiproshli, той се спря на медикаментозно лечение. От декември 1999 г. nikakihlekarstv не приемам. Лабораторни изследвания имат uskoreniyaSOE, ревматоиден фактор е отрицателен. Предвид необходимостта yazvennyyanamnez и терапия с НСПВС на третия ден gospitalizatsiibyla проведе ендоскопската. Разкрити хиперемия и оток на кухина, на дванадесетопръстника крушка деформация на горния ред stenke- "белег" 0,8 см, нека говорим за chtorubtsevanie язва настъпили няколко месеца nazad.Pri притежаващи хранопровода мониторинг рН на фона на абстиненция vtele стомаха разкрива normatsidnost производство непрекъснато киселина, средната рН на 2.0 часа и време за удължаване zakisleniyado 780 minutes- в кухина, - алкализиране декомпенсация, sredniyrN за 2.6 часа. Предвид наличието на ставен синдром, EGD yazvennyyanamnez данни и прогностични показатели на рН метър bylnaznachen селективни нестероидни противовъзпалителни средства - нимезулид 100 mgsut. На четвъртия denpriema лекарството на пациента е отбелязано леко болка в епигастриума, гадене, диария единствен. Когато повторно дневно рН metriina ома нимезулид терапия разкрива следното: в хиперкиселинност стомаха, киселина производството непрекъснато, средната рН на 1.5 часа, udlinenievremeni подкисляване до 840 minutes- в кухина, - декомпенсация алкализиране, средната рН 2,0 на ден. Когато отново ендоскопия разкрива giperemiyaslizistoy кухина, и оток, хиперемия и оток на лигавицата s.c. крушки 12, горната стена - повърхностно язва 0.7 cm нимезулид анулиране, определен омепразол 20 mgsut .. На третия ден изчезна "гладен" болка в епигастриума, обаче, започна да се отбележи появата на болки, tupyhboley в десния горен квадрант, от време на време киселини в стомаха, което sohranyalisv за една седмица и падна на фона на мускулно-inektsiyno спа. При извършване на ултразвук вътрешности отбележи tolkonalichie интонация във врата на жлъчния мехур, малки povyshenieehoplotnosti панкреаса. Лабораторни изследвания: в нивото на урина амилаза в нормални граници, в биохимични analizekrovi нормални тестовете за чернодробна функция, билирубин. Повторни ендоскопия cherez8 дни разкри появата на "червен белег",

По този начин, пациенти с история на улцерозен сред nedelnoyterapii нимезулид (общо 600 мг - 6 таблетки) yazvadvenadtsatiperstnoy язва възникнал, че очевидно, свързани с стомашен функция usileniemkislotoobrazuyuschey сред декомпенсация алкализиране.

Следователно, важна прогностична стойност за оценка riskavozniknoveniya ерозивен и улцерозен промени в лигавицата при определяне ZhKTdazhe "сигурен" НСПВС (включително селективни) имат изходно ежедневно наблюдение vnutrizheludochnogorN, което се потвърждава от клинични примери по-горе.

литература

1. Алексеева AV Ефект на показатели натриев диклофенак и indometatsinana ежедневно наблюдение на стомашната секреция ubolnyh ревматоиден артрит. Diss.kand.med., Москва, 1999.139 стр.

2. Comb AL, АА Sheptulin Ефикасността на saytotekapri лечение на пептична язва. Медицински пазар, 1996, брой 22, стр.53.

3. Downey W. Роля на Misoprostol лекарство за лечение на гастропатия, предизвикана от нестероидни противовъзпалителни лекарства. Klin.revmatologiya 1992, №4, s.40-43.

4. Ivashkin VT Солна киселина и киселина zabolevaniya.Russky med.zhurnal, 1995, Vol.2, №1, стр. 24-32.

5. Burget D.W., Chiverton К. D., Хънт относителна влажност Има ли optimaldegree на киселина потискане за лечение на язви на дванадесетопръстника? А modelof връзката между язва лечение и киселина suppression.Gastroenterology, 1990, с. 99, стр. 345-351.

6. Коен М.М. Роля на ендогенни простагландини в стомаха secretionand мукозна защита. Clin.Invest.Med., 1987, V.10., P.226-231.

7. Б. Крайър, Feldman М. циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2selectively на широко използван нестероидно противовъзпалително drugs.Am.J.Med., 1998, v.l04, p.413-421.

8. Douthwaite А.Н., Линтът S.A.M. Gastroscopic observationof ефекта на аспирин и някои други вещества на stomach.Lancet, 1938, v.2, стр. 1222-1225.

9. Feldman М., Александър Т. ли циклооксигеназа-2 инхибитори providebenefits сходни с тези на традиционните нестероидни противовъзпалителни inflammatorydrugs, с по-малко стомашно-чревна токсичност? An.Intem.Med., 2000, v.132, p.134-143.

10. Гарсия Родригес L.A. Колебанията в риск от gastrointestinalcomplications с различни нестероидни противовъзпалителни drugs.Am.J.Med., 1998, v.104, p.30-34.

11. Girloy D.W., Colville-Nash P.R., Willis D. и др. Induciblecyclooxygenase може да има противовъзпалителни свойства. Nat.Med., 1999, v.5, p.698-701.

12. Glaser К., Sung M.L., O`Neill К. и др. Етодолак selectivelyinhibits човешки простагландин G / H синтаза 2 (PGHS-2) спрямо humanPGHS-1. Eur.J.Pharmacol, 1995, v.281, стр. 107-111.

13. Gretzer В., Ерлих К., Maričić Н. и др. Селективни циклооксигеназа-2inhibitors и тяхното влияние върху защитния ефект на mildirritant в стомаха на плъх. Br.J.Pharmacol., 1998, v.123, p.927-935.

14. Gretzer V., Knorth Н., Chantrain М. и др. Ефекти на diclofenacand L-745337, селективен циклооксигеназа-2 инхибитор на образуване prostaglandinE2 в тъкан от човешка дебелото лигавица и хронична бурсит [Резюме]. Гастроентерология, 1998, v.ll4, A139.

15. Iseki S. Имуноцитохимично локализация на циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2 в стомаха на плъх. Histochem.J., 1995, v.27, p.323-328.

16. Janssen М., Baak L.C., Jansen J.B., и др. Ефект на indometacinon стомашното рН и брашно стимулирани серум гастрин secretionin ревматоиден артрит patients.-Pharmacol.Ther., 1993, v.4, p.393-400.

17. Kargman S., Чарлсън S., Cartwright М. и др. Characterizationof простагландин G / H синтаза 1 и 2 в плъх, куче, маймуна и humangastrointestinal пътища. Гастроентерология, 1996, v.111, p.445-454.

18. Mizuno Н., Sakamoto С, Matsuda К. и др. Индуциране на циклооксигеназа-2 в стомаха мукозни лезии и неговото инхибиране от specificantagonist закъсненията лечебни в мишки. Gastoeaterology, 1997, v.112, p.387-97.

19. Panara M.R., Padovano R., Sciulli M.G. и др. Ефекти върху ofnimesulide конститутивни и индуцируеми простаноидно- biosynthesisin човешки същества. Clin.Pharmacol.Ther., 1998, v.63, p.672-681.

20. Порто А., Н. Алмейда, Куня М. J., Macciocchi А. двукратно blindstudy оценка от ендоскопия поносимостта на нимезулид anddiclofenac на стомашната лигавица в остеоартритни пациенти. Eur.J.Rheumatol.Inflamm., 1994 г., V.14, p.33-38.

21. Rademaker J.W., Rainsford К. D., Stetsko P.I. и др. Theeffect на индометацин индуцирана стомашна лигавицата нараняване на 24 часа intragastricacidity и плазмената концентрация гастрин при здрави volunteers.Aliment.Pharmacol.Ther., 1995, v.9, №6, p.625-631.

22. Robert A., Nezamis J.E., Lancaster С. и др. Леко irritantsprevent стомаха некроза "адаптивна цитозащита"медиирано от простагландини. Am.J.PhysioL, 1983 г., v.245, p.113-121.

23. Roth S.H. Нестероидни противовъзпалителни лекарство gastropathy.Arch.Intern.Med., 1986, v.146, №10, p.1075-1076

24. Rowe Р.Н., Starlinger m.u., Kasdon Е. и сътр. Родителски aspirinand натриев салицилат площ aqually вредна за gastricmucosa на плъх. Gastroenterology, 1987, v.93, p.863-867

25. Savarino V., Мела G.S., Zentilin P., Cimmino М.А. et al.Effect от един месец лечение с нестероидни противовъзпалителни inflammatorydrugs (НСПВС) на стомашното рН на ревматоиден артрит patients.Dig.Dis.Sci., 1998, v.43, p.459-463.

26. Schmassmann А. Механизми за лечението на язва и ефекти ofnonsteroidal противовъзпалителни лекарства. Am.J.Med., 1998, v.104 (ЗА), r.43-51.

27. Сингх G, Triadafilopoulos Г. Епидемиология на НСПВС inducedgastrointestinal complicatoins. J.Rheumatol., 1999, v.26 (Suppl.56), p.18-24.

28. Takahashi S., J. Shigeta, Inoue Н. и др. Локализация ofcyclooxygenase-2 и регулиране на неговата иРНК експресия в gastriculcers при плъхове. Am.J.PhysioL, 1998, v.275 (5, част 1), p.1137-1145.

29. Wallace J.L., Bak A., McKnidht W. и др. Cyclooxygenase1 допринася за възпалителни реакции при плъхове и мишки: implicationsfor стомашно-чревна токсичност. Гастроентерология, 1998, v.115, p.101-109.

30. Zimmerman К.С., Sarbia М., Schor К., Weber А.А. Constitutivecyclooxygenase-2 израз в здрав човек и заек gastricmucosa. Mol.Pharmacol., 1998, v.54, p.536-540.